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缺氧环境下VHL和HIF-1α的变化
目的 观察缺氧环境下VHL综合征(Von Hippel-Lindau syndrome)、缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的变化情况.方法 采用体外肝癌细胞培养液中添加氯化钴来模拟缺氧环境,按氯化钴浓度分为0μmol/L(对照组)、150μmol/L(A组)和300μmol/L(B组)3组,处理时间分别为4h和8h.观察氯化钴不同浓度和不同作用时间对肝癌细胞VHL和HIF-1α的表达影响.结果 对照组VHL在肝癌细胞中的表达并未随时间增加而变化(P＞0.05);A组和B组的肝癌细胞中VHL的表达在4h和8h均显著低于对照组(P＜0.05);且A组和B组肝癌细胞中VHL的表达在8h显著低于4 h(P＜0.05).对照组肝癌细胞中HIF-1α的表达在4h和8h没有明显变化(P＞0.05);A组和B组的肝癌细胞中HIF-1α的表达在4h和8h均显著低于对照组(P＜0.05);且A组和B组肝癌细胞中HIF-1α的表达在8h显著低于4h(P＜0.05).结论 肝癌细胞中VHL和HIF-1α的表达在缺氧环境下显著降低,可作为肿瘤疾病治疗中的参考依据.
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VHL综合征的腹部超声影像学表现
目的 旨在探讨VHL综合征及其腹部超声影像学表现,客观评价超声在该病中的诊断价值.方法 参照国际标准,回顾性分析的4例VHL病例的临床及腹部超声影像学资料.结果 病例1:VHL-2B型.双肾多发透明细胞癌、囊肿,双肾上腺嗜络细胞瘤,胰腺多发无功能胰岛细胞瘤.病例2:VHLL2C型.双肾上腺嗜铬细胞瘤,小脑血管母细胞瘤.病例3:VHL-1型.双肾多发错构瘤、囊肿,胰腺多发囊肿,下丘脑血管母细胞瘤.病例4:VHL-1型.双肾多发肾透明细胞癌及囊肿、胰腺多发囊肿及囊腺瘤,右侧小脑及脊髓血管母细胞瘤.结论 VHL综合征是一组多发的、多器官的良、恶性肿瘤征候群,超声是发现VHL腹部肿瘤和VHL患者随访的首选检查.
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家族性脑血管母细胞瘤临床特点分析
家族性脑血管母细胞瘤属Von Hippel-Lin-dau (VHL)病范畴,是脑血管母细胞瘤的一种特殊类型,易产生多病灶、新病灶和复发,并可合并内脏病变,发病率高达40%[1].脑血管母细胞瘤也是VHL患者常见的肿瘤[2],但临床对其认识不足,发现率不高.本组收集潍坊市益都中心医院经手术和病理证实的家族性脑血管母细胞瘤5例,分析讨论如下.
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伴胰腺肿瘤VHL综合征一例
1.临床资料:病人,男,33岁,因"皮肤、巩膜黄染伴大便颜色变白1个月"于2007年12月6日收住北京友谊医院.查体:生命体征平稳,浅表淋巴结未及肿大,双侧视力粗测正常,腹部未触及肿物,神经系统检查未见异常.
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中国应用舒尼替尼治疗晚期肾癌的Ⅳ期临床结果
肾癌病理类型以透明细胞癌为主,占肾癌的80％ ～85％.对肾透明细胞癌VHL综合征的研究,带动了肾癌靶向治疗药物的研发.近7年美国食品药品监督管理局批准了6种治疗晚期肾癌的靶向药物,分别为舒尼替尼、贝伐单抗+α干扰素、帕唑帕尼、替西罗莫司、依维莫司和索拉非尼.
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Von hipple-lindan′s综合征在各系统的影像表现
目的 通过VHL在各系统的影像表现提高对该病的认识.材料与方法回顾性8例经CT、MRI和临床证实的VHL的影响表现.结果 8例患者中均发现血管母细胞瘤,双肾囊肿,一侧或双侧肾癌,胰腺多发囊肿,3例另有嗜铬细胞瘤,2例另有内淋巴囊肿瘤.结论 影像检查发现多系统多脏器病变时应想到VHL的可能性.
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MALAT1通过VHL/β-catenin通路影响口腔鳞状细胞癌生长侵袭的实验研究
目的:探讨肺腺癌转移相关转录因子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)对口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)生长侵袭的影响及其作用机制.方法:使用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)敲低MALAT1在人OSCC细胞系SCC25、UM1中的表达;CCK-8法、流式细胞术检测敲低MALAT1表达后OSCC增殖能力、细胞周期及细胞凋亡的变化;细胞迁移实验及Transwell实验检测细胞运动及侵袭能力的变化;蛋白质印迹法检测细胞周期及凋亡相关蛋白、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)及侵袭相关蛋白、VHL及β-catenin等蛋白表达变化.结果:敲低OSCC中MALAT1表达后,细胞增殖能力显著下降,细胞周期出现G1/S期阻滞,周期相关蛋白cyclin D1表达减少,P21表达增多;细胞凋亡增多,凋亡相关蛋白cleaved caspase-3、Bax表达增多;且EMT相关蛋白N-cadherin、vimentin表达减少,E-cadherin表达增多,侵袭相关蛋白MMP-2、MMP-9蛋白表达减少,细胞迁移、侵袭能力下降;同时发现敲低MALAT1表达后VHL蛋白表达增多,β-catenin蛋白表达减少.结论:MALAT1是OSCC生长侵袭的重要调节因素,可能通过VHL/β-catenin通路发挥调控作用.
关键词： 口腔鳞状细胞癌 肺腺癌转移相关转录因子1 VHL β-catenin -
VHL基因对U251胶质瘤细胞侵袭和迁移的影响
目的：研究VHL基因对U251胶质瘤细胞侵袭和迁移能力的影响。方法：使用VHL表达质粒转染胶质瘤细胞，采用RT-PCR检测VHL mRNA表达，Western blot检测VHL、MMP-2、MMP-9蛋白表达，应用Transwell体外侵袭实验、划痕实验检测上调VHL基因后对U251胶质瘤细胞侵袭迁移能力的影响。使用VHL表达质粒处理后的U251细胞建立裸鼠颅内模型，利用免疫组织化学染色法对颅内模型组织切片中VHL、MMP-2、MMP-9蛋白表达进行检测。结果：VHL表达质粒转染胶质瘤细胞后VHL mRNA、VHL蛋白表达增高，MMP-2、MMP-9蛋白表达下降；并抑制U251胶质瘤细胞侵袭迁移能力。对染色后的组织切片进行分析，VHL表达质粒处理组中VHL的表达较对照组明显升高，MMP-2、MMP-9蛋白较对照组表达减少。结论：VHL基因能够有效抑制U251胶质瘤细胞侵袭迁移能力，VHL基因可成为治疗胶质瘤的一个有效靶点。
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健康教育,整体护理的重要内容一例VHL综合征患者的护理
Von Hippel-Lindau syndrome(VHL综合征),又称血管母细胞瘤,是一组涉及脑、脊髓、视网膜、胰腺、肾脏、肾上腺和附睾等多器官,多发良、恶性肿瘤不同组合的肿瘤征候群.由于所有病灶起源于中胚层,提示具有家族遗传性.VHL病变基因位于肿瘤抑制基因(p VHL)上,故多发良、恶性肿瘤.人群发病率为1/360001/53000t[1].我科08年收治1例表现为肝及双肾多发囊肿、右肾透明细胞癌的VHL综合征患者,经以健康教育为重点的整体护理,效果满意,报告如下:
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VHL和RAB5A在胃癌中的表达及其临床意义
目的:讨论胃癌患者中VHL、RAB5A的表达情况及相关性的研究.方法:搜集本院2013-2015年被确诊为胃癌并进行手术治疗的标本组织152例,用免疫组织EliVisionTMplus染色的方法对其中临床资料完整的100例胃癌标本进行VHL和RAB5A的表达情况探究.结果:VHL、RAB5A在癌旁组织标本中阳性表达率分别为66%和46%,在胃癌标本中表达率分别为28%和84%,二者在胃癌和癌旁组织中的表达情况差异有统计学意义(P<0.05).胃癌患者的淋巴结转移情况和临床分期与VHL和RAB5A的表达情况有着密切的关联(P<0.05),但与胃癌患者的性别、年龄、组织学类型和瘤径大小无明显的相关性(P>0.05).VHL和RAB5A相互之间具有负相关性(Rs值=-0.419,P<0.05).结论:VHL的失活和RAB5A过度表达共同参与胃癌发生和发展的整个过程,随着胃癌患者临床分期的不同或者某些患者伴有淋巴结转移致胃癌进一步发展.VHL和RAB5A二者之间具有负相关性,二者的联合检测有助于诠释胃癌在发生发展、浸润和转移等方面的机制.
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HIF-1α、VHL在肝细胞肝癌中的表达及临床意义
目的 探讨缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)和VHL在肝细胞肝癌中的表达及临床意义.方法 用免疫组织化学方法研究HIF-1α和VHL在40例肝细胞肝癌手术切除标本及10例正常肝组织标本中的表达.结果 1)40例肝细胞肝癌中,HIF-1α和VHL蛋白的阳性表达率分别为75%和50%;2)HIF-1α和 VHL的表达与组织学分级、临床分期、有无转移有关.3)HIF-1α和 VHL的表达具有一定的负相关性.结论 HIF-1α和VHL在肝细胞肝癌中的表达与肿瘤的生物学行为及预后密切相关.
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VHL和Survivin在胃癌中的表达及临床意义的探讨
目的:观察Von Hippel-Lindau (VHL)及Survivin在胃癌中的表达及相互关系,探讨联合检测VHL及Survivin基因在胃癌中的意义.方法:采用免疫组织化学SP法检测40例胃癌组织,30例正常胃黏膜组织中VHL及Survivin基因的表达.结果:40例胃癌组织中,VHL基因的阳性表达率为35％,显著低于正常胃组织的表达(P＜0.01),Survivin的阳性表达率为80％,显著高于正常胃组织的表达(P＜0.01),VHL基因的表达与胃癌的临床分期(P＜0.05)、淋巴结转移(P＜0.01)有关,Survivin基因的表达与胃癌的临床分期(P＜0.01)、淋巴结转移(P＜0.01)有关.结论:VHL及Survivin基因的表达可能与胃癌的发生发展有关,VHL基因蛋白的表达缺失可能在胃癌的发生、发展中存在重要意义,VHL可能作为诊断胃癌新的参考指标.
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抑癌基因VHL在H2O2诱导的肿瘤细胞氧化应激中的作用
目的 观察抑癌基因VHL对H2O2诱导的肿瘤细胞氧化应激的影响,并初步探究其分子机制.方法 采用RNAi沉默秀丽线虫vhl-1和肿瘤细胞的同源基因VHL的表达,以不同浓度H2O2处理,经形态学分析秀丽线虫的死亡情况;用AnnexinV和PI标记细胞,经流式细胞仪分析细胞死亡情况;采用Western blotting检测氧化应激的通路蛋白c-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化水平,分析VHL影响细胞氧化应激的分子机制.结果 与对照组比较,vhl-1表达沉默的秀丽线虫对H2O2的敏感性显著增加,死亡率显著增高,该效应依赖于H2O2的浓度梯度和处理时间.沉默VHL表达肿瘤细胞的死亡率与野生型肿瘤细胞比较无明显差别,但经250 μmol/L和500 μmol/L的H2O2处理后,沉默VHL表达肿瘤细胞的死亡率显著增高,且伴随JNK磷酸化水平的升高.结论 沉默VHL表达可增加细胞对H2O2诱导的氧化应激的敏感性,且VHL对细胞在H2O2诱导的氧化应激中的保护效应存在种属的保守性.
关键词： 氧化应激 VHL c-Jun氨基末端激酶 -
低氧/低氧诱导因子-1α通路对成骨细胞与破骨细胞耦联的调控作用
目的 探讨低氧/低氧诱导因子(HIF) -1α通路对成骨细胞与破骨细胞耦联的调控作用.方法 取出生2～3d条件性基因敲除小鼠颅盖骨的成骨细胞与4～8周龄C57BL/6小鼠股骨破骨细胞的前体细胞,建立基因敲除小鼠成骨细胞与破骨细胞前体细胞共培养体系(野生型、HIF-1α-/-、Vhl-/-、HIF - 1α-/-/Vhl -/-共培养).采用RT-PCR技术检测成骨细胞中核因子κB受体活化因子配体(RANKL) mRNA和骨保护素(OPG) mRNA的表达以及破骨细胞中标志酶基因TRAP mRNA的表达,甲苯胺蓝染色观察破骨细胞溶骨形成的骨陷窝.结果 RT-PCR检测结果显示:与野生型共培养比较,HIF-1α-/-共培养的成骨细胞中RANKL mRNA表达上调、OPG mRNA表达下调(均P＜0.05),破骨细胞TRAP mRNA表达上调;Vhl-/-共培养和HIF-1α-/-/Vhl-/-共培养的成骨细胞中RANKL mRNA表达下调、OPG mRNA表达显著上调(均P＜0.05),破骨细胞TRAP mRNA表达下调;随着共培养时间的延长,成骨细胞中RANKL mRNA和OPG mRNA表达均逐渐减少,而破骨细胞TRAP mRNA表达均逐渐增加.甲苯胺蓝染色倒置显微镜观察显示:共培养第9天,破骨细胞骨吸收陷窝出现;随着共培养时间的延长,骨吸收陷窝面积和深度逐渐增加;与野生型共培养比较,HIF-1α-/-共培养的破骨细胞骨吸收陷窝较大且较深,Vhl-/-和HIF-1α-/-/Vhl-/-共培养的破骨细胞骨吸收陷窝较小且较浅.结论 低氧/HIF-1α通路激活后,成骨细胞抑制破骨细胞的分化功能;低氧/HIF-1α通路阻断后,成骨细胞促进破骨细胞的分化功能.
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VHL、NFKB和CXCR4状态与结肠癌肝转移的关系
[目的]探讨VHL基因突变、CXCR4表达和NFKB激活与结肠癌肝转移的关系.[方法]收集2005年3月～2007年12月Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者67例.分别通过聚合酶链反应-单链构象多态性分析VHL基因突变,RT-PCR检测CXCR4表达,凝胶电泳迁移实验检测NFKB活性,随访24个月.[结果]67例结肠癌患者中CXCR4 mRNA高表达为32.84%(22/67);VHL基因突变率为28.36%(19/67);NFKB激活比例为29.85%(20/67).随访24个月,16例出现肝转移患者,13例出现其它部位的转移和38例无病情进展.16例出现肝转移患者中CXCR4 mRNA高表达、VHL基因突变和NFKB激活分别为15、11和13例,明高于未出现转移的其他部位转移的患者和无病情进展患者(P<0.01).[结论]VHL基因突变和CXCR4上调和NFKB激活可能参与结肠癌肝转移的发生.
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乳腺癌组织中PTEN、VHL的表达及其对HIF-1α的影响
目的 研究乳腺癌组织中肿瘤抑制基因PTEN、VHL的表达及其对缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达的影响,并探讨其意义.方法 将乳腺癌患者80例(观察组,包括浸润性乳腺癌67例、乳腺原位痛13例)和正常乳腺组织20份(名)(正常对照组)制成组织芯片,采用免疫组织化学方法对组织芯片进行肿瘤抑制基国PTEN、VHL及HIF-1α检测.结果 观察组中浸润性乳腺癌患者肿瘤抑制基因PTEN、VHL的表达为31.3%和31.3%,均低于乳腺原位癌84.6%和61.5%及正常对照组80.0%和75.0%(χ2=12.87、11.92、12.10、14.37,均P＜0.01),观察组中浸润性乳腺癌患者HIF-1α的表达为74.6%,高于乳腺原位癌23.1%和正常对照组5.0%(χ2=12.94、30.78,均P＜0.05).肿瘤抑制基因PTEN、VHL阳性者中HIF-1α的表达为40.6%和24.1%,低于阴性者中HIF-1α的表达83.3%和90.1%(χ2=15.66、36.08,均P＜0.01).结论 肿瘤抑制基因PTEN、VHL的低表达及HIF-1α的高表达与乳腺癌的浸润有关,肿瘤抑制基因PTEN、VHL的表达与HIF-1α的表达呈负相关.
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乳腺癌中干细胞标志物ALDH1及VHL/HIF-1α的表达及意义
目的 探讨乙醛脱氢酶1(acetaldehyde dehydrogenase 1,ALDH1)、缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)及希佩尔林道(Von Hippel-Lindau,VHL)在乳腺癌中表达的关系及意义.方法 采用免疫组化SP法分别检测15例乳腺正常组织、30例乳腺增生组织及40例乳腺浸润性导管癌组织中干细胞标志物ALDH1、HIF-1α及VHL的表达.结果 (1)ALDH1、HIF-1α及VHL在乳腺正常组织、乳腺增生组织、乳腺浸润性导管癌组织中阳性率差异有统计学意义(P<0.05).(2)Spearman等级相关分析显示VHL与HIF-1α、肿瘤病理分级、临床分期、肿块大小、淋巴结转移呈负相关;HIF-1α与肿瘤病理分级、临床分期、肿块大小、淋巴结转移呈正相关(P<0.05).(3)HIF-1α与ALDH1在乳腺癌中的表达有相关性(r=0.976,P=0.001),VHL与ALDH1在乳腺癌中的表达有相关性(r=0.971,P=0.001).结论 乳腺癌中存在ALDH1、HIF-1α、VHL的异常表达,三者在乳腺癌发生、发展、侵袭和转移中可能具有重要作用.VHL/HIF-1α信号通路可能与肿瘤干细胞生长和分化密切相关.
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Von Hippel-Lindau病家系调查及文献复习
Von Hippel-Lindau (VHL)病是一种常染色体显性遗传病,涉及人的多个系统.常见肿瘤为视网膜血管瘤、中枢神经系统血管瘤、肾囊肿、肾细胞癌、胰腺囊肿、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、上皮样囊腺瘤及附睾肿瘤等[1-3].VHL综合征发病率为1/36 000 ～ 1/45500[4-5],不同家族及同一家族不同患病个体可有不同的临床表现,以发生视网膜和中枢神经系统成血管瘤为特征,而中枢神经系统成血管瘤和肾细胞癌是常见死亡原因.
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乳腺癌中VHL对HIF-1α表达的影响
目的 研究乳腺癌组织中VHL、HIF-1αHIF-1αmRNA的表达及VHL对后两者的影响,并探讨其意义.方法 制作80例乳腺癌组织芯片,另设20例正常乳腺组织对照组,采用免疫组织化学方法检测HIF-1α、VHL在乳腺癌中的表达.采用原位分子杂交方法检测HIF-1αmRNA在乳腺癌中的表达.结果 浸润性乳腺癌中HIF-1α、HIF-1αmRNA的表达高于非浸润性乳腺癌及正常乳腺组织对照组(P＜0.01);浸润性乳腺癌中VHL的表达低于非浸润性乳腺癌及正常乳腺组织对照组(P＜0.01).淋巴结有转移组HIF-1α、HIF-1αmRNA的阳性率高于无转移组(p＜0.01);淋巴结有转移组VHL的阳性率低于无转移组(P＜0.01).VHL在HIF-1α阳性与阴性组表达中具有明显差异.结论 HIF-1α和HIF-1αmRNA高表达及VHL低表达均与乳腺癌浸润及淋巴结转移有关.乳腺癌中VHL与HIF-1α的表达呈负相关,VHL与HIF-1αmRNA的表达无明显相关.
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首诊于眼科的家族性von Hippel-Lindau综合征1例
Von Hippel‐Lindau syndrome （V HL 综合征）表现为累及多器官的良、恶性肿瘤征候群，病变位于脑、脊髓、视网膜、胰腺、肾脏、肾上腺和附睾等器官，临床表现多样，较为罕见［1］（发病率约为1／36000）。很多医生尤其是专科医生因对本病的整体性认识不足，往往只针对某一病灶进行治疗，不能发现其他系统的病变，常造成漏诊。
