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药物遗传学与抗癫痫药物的选择
患者对抗癫痫药物的反应在疗效和安全性方面都有很高的变数.药物遗传学可以说明病人基因成分对药物反应的影响,帮助临床医生了解这些规律,使其成为有效治疗癫痫的新工具.
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后基因组时代的药物流行病学
药物流行病学于20世纪80年代提出至今,主要是采用传统的观察性流行病学方法,如病例对照研究、队列研究、记录连接数据库(record-linkage database)、药物不良反应监测等来测量药物暴露和估计一般人群中药物治疗的安全性、有效性[1];试验法如随机化临床对照试验(RCT)亦属于药物流行病学的研究范畴之一,但RCT通常要求研究对象在病情、预后和危险因素等方面具有同一性,因此RCT所得药物疗效和安全性评价结果不能完全外推到实际用药人群.此外,由于遗传背景的差异以及环境因素的影响,每个个体对治疗药物的反应是不同的,这样一来,研究人群中不同的个体对药物疗效和不良反应的差异就成为当前药物流行病学极富挑战性的领域之一.随着人类基因组计划即将完成,后基因组时代的到来,药物遗传学(pharmacogenetics)、药物基因组学(pharmacogenomics)受到了前所未有的重视[2-4],如果能将它们与药物流行病学有机结合,优势互补,不仅能加速新药开发和真正实现个体化给药,而且对这些学科的发展亦有很好的促进作用.本文通过分析遗传因素对药物作用的影响探讨后基因组时代药物流行病学的发展.
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儿童急性淋巴细胞白血病的预后因素
目前在西方规模大的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗中心,其ALL的治愈率已达到80%.此成就归因于依据危险度所确定的多药联合化疗和中枢神经系统预防.患者的分层是根据预后因素预测复发危险.研究预后因素间的相互关系是必要的.已被广泛熟知的宿主相关因素包括年龄、性别、种族和药物遗传学.疾病相关预后因素包括白细胞计数、免疫分型、细胞或分子遗传学特征.早期治疗反应常是有力的预后因素.大的、对照的和随机的临床方案的采用大大地改善了儿童急性淋巴细胞白血病的预后.
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抗精神病药物的药物遗传学研究进展
抗精神病药物是精神分裂症的主要治疗手段,其在使用过程中经常出现个体的药效差异及不良反应.药物遗传学提供了实现个体化用药的可能.本文查阅近期文献,特别对神经递质受体及肝药酶的基因多态性进行总结,讨论药物遗传学与抗精神病药物的关系,结果显示,部分的基因多态性与药物的疗效有关,但是还需要更多的研究来支持.精神分裂症是一种长期慢性疾病,其病因复杂,普遍认为遗传和环境因素占重要地位.第一代抗精神病药物主要拮抗纹状体中的D2受体,但常引起锥体外系反应,甚至迟发性运动障碍.第二代抗精神病药较少出现锥体外系反应,但与第一代相比,体重增加,代谢紊乱及其相关的心血管事件增多.虽然抗精神病药物不断发展,但许多患者还是因为疗效不佳或药物不良反应而不得不更换抗精神病药物,还有很大一部分患者即使服药也不能彻底消除症状.药物作用个体差异大的原因不明,也使实现个体化用药的道路显得更漫长.
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“种瓜得豆，事与愿违”--吗啡通过激活NLRP3炎症小体延长大鼠的神经病理性疼痛
阿片类药物使用日益广泛，但对于阿片类药物导致原发性疼痛的病理生理进程的研究还很少有报道。本研究通过大鼠慢性压迫性损伤神经(chronic constriction injury, CCI)损伤后10天，连续给予吗啡处理5天，出乎意料地发现吗啡显著延长了CCI诱发的痛觉超敏持续时间，甚至在停用吗啡后仍然持续了几个月。通过药理学和基因学手段的研究发现，吗啡通过一个全新、未知的机制——即激活脊髓的NLRP3炎症小体及白细胞介素-1β（IL-1β）释放来诱发神经病理性疼痛的产生及维持。NLRP3炎症小体相关通路主要由脊髓背角小胶质细胞表达。通过药物遗传学的技术（Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs, DREADD）对小胶质细胞进行选择性抑制，研究发现：抑制小胶质细胞可以预防或逆转吗啡诱导的痛觉敏化作用。本研究阐明了小胶质细胞在吗啡诱发痛觉敏化中的重要作用；揭示了吗啡给药是继神经损伤之后的对中枢小胶质细胞的“二次打击”；证明了在慢性疼痛治疗中阿片类药物滥用反而会延长疼痛时间。
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非小细胞肺癌的化疗疗效预测与预后评价的分子标志物
肺癌是当今世界范围内发病率和死亡率高的恶性肿瘤,据2011年WHO公布的2008年全球肺癌发病160万例,死亡140万例[1].目前非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗仍然以化疗药物为主,但肿瘤及患者个体之间存在异质性,导致同一部位肿瘤对化疗的敏感性及患者对化疗产生的毒副反应差异均很大,有效率仅30％～50％左右[2].因此,探索预测化疗药物有效性和毒性的分子标志物,使NSCLC患者从化疗中获益,减少化疗毒副反应是目前寻求有效治疗方式的瓶颈问题.近年来,以药物敏感相关基因为检测目标的药物基因组学、药物遗传学快速发展,预测疗效与评价预后的分子标志物越来越多,使肿瘤个体化治疗成为可能.
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药物遗传学在高血压药物治疗的研究进展
近年来,随着人类基因组计划的顺利完成及药物等级分类的制定颁布和实施,药物遗传学以惊人的速度发展起来.本文就遗传变异在高血压药物治疗反应的影响作用以及目前药物遗传学在该领域的研究状况作一综述.
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5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子研究进展
5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种抗代谢药物,已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗.但是,由于肿瘤及个体异质性的影响,仍有部分患者对该药不敏感或出现严重致死性毒性反应.药物基因组学和药物遗传学分别以mRNA的表达和DNA基因型的分析为参数,从DNA/RNA水平上对药物的有效性、毒副作用以及患者的预后进行预测,针对不同个体选择药物,使真正意义上的化疗成为可能.本文着重论述了几个5-FU的疗效及毒性预测分子的药物基因组学和药物遗传学研究进展,初步探讨了他们在指导化疗药物选择方面的重要作用.
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药物遗传学与支气管哮喘治疗的未来
呼吸科医师在临床工作中常常感到困惑的是,同样病情的支气管哮喘(简称哮喘)患者可能对药物治疗的反应差别很大.关于这一点有很多种解释,如环境因素、患者的顺应性、合并症以及社会心理因素等等.
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药物遗传学在心血管领域的研究进展
在美国,每年多于200万患者因药物不良反应住院,其中因此死亡的高达10万人次[1].德国一项研究调查也表明,大约6%药物不良反应发生在新入院患者[2].进行对药物反应的个体化研究已成为临床药物治疗的当务之急.为提高药物疗效及安全性,进一步认识药物的浓度分布和临床预后,两门新兴学科--药物遗传学(以单基因为靶目标)和药物基因组学(以多基因为靶目标)已快速发展起来.本文就遗传变异在心血管药物治疗反应的影响作用以及目前药物遗传学在该领域的应用状况作一综述.
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汉族晚期大肠癌ERCC1和XRCC1基因多态性与奥沙利铂化疗敏感相关性的研究
目的:探讨ERCC1 Asn118Asn和XRCC1 Arg399Gln多态性与中国汉族晚期大肠癌患者对奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)一线化疗临床效果的关系.方法:62例晚期大肠癌患者化疗前抽取静脉血并提取DNA,以RT-PCR法对ERCC1、XRCC1基因进行SNP分型.患者接受奥沙利铂为主的化疗方案化疗,比较不同基因型与化疗效果的关系.结果:ERCC1 Asn118Asn基因突变频率为:C/C 53.23%(33/62),C/T37.10%(23/62),T/T 9.67%(6/62);XRCC1 Arg399Gln基因突变频率为:G/G50.00%(31/62),G/A 37.10%(23/62),A/A 12.90%(8/62).62例患者化疗2～3个周期后评价临床获益率为54.84%.ER-CC1基因Asn118Asn基因型C/C与C/T+T/T在化疗获益组和化疗不敏感组中分布差异有统计学意义,χ2=6.289,P=0.021.XRCC1基因Arg399Gln基因型G/G与G/A+A/A在化疗获益组和化疗不敏感组中分布差异也有统计学意义,χ2=6.513,P=0.021.两者联合多态性分析发现,同时携带ERCC1 C/C和XRCC1 G/G基因型患者化疗敏感性是同时携带ERCC1 C/T+T/T和XRCC1 G/A+A/A基因型患者的11.333倍,P=0.002.结论:ERCC1Asn118Asn、XRCC1 Arg399Gln基因多态性与中国汉族晚期大肠癌患者接受奥沙利铂一线化疗后的临床效果有关.
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乳腺癌新辅助化疗疗效相关基因预测方法
乳腺癌新辅助化疗在临床运用已有30多年,具有控制疾病进展、降低肿瘤分期和提高保乳率等优点[1].美国国立外科辅助乳腺和大肠项目组(National Surgical Adjuvant Breast Project,NSABP)B-18[2]大型临床试验证实,新辅助化疗中获得临床部分反应(pCR)的患者,其无病生存期(DFS)和总生存期(OS)较非pCR患者明显延长,这也成为临床上选择新辅助治疗的重要依据.但在目前治疗水平下[3],达到pCR的患者仍不足20％,且pCR率在各分型之间存在巨大差异.一项纳入1212名患者的新辅助化疗研究显示[4],占总数约30％的Her-2过表达型和基底样型,其总pCR率达到33.5％,而占全部患者72％的luminal型总pCR率却只达到12.6％,其中的luminalA型更是仅有7.5％.因此,对于肿瘤个体化治疗,迫切需要寻找一种有效的预测方法,用于指导新辅助化疗对适宜人群和敏感药物的选取.
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阿维A治疗寻常性银屑病疗效与药物遗传学相关性研究
目的 探讨阿维A治疗寻常性银屑病疗效与药物遗传学的相关性.方法 运用PCR、电泳、测序等方法检测寻常性银屑病患者的基因单核苷酸多态性,同时观察阿维A治疗寻常性银屑病的临床疗效.结果 100例寻常性银屑病患者中rs833061C/C型10例(10％),rs833061T/T型46例(46％),rs833061C/T型44例(44％),rs2010963G/G型51例(51％),rs2010963C/G型33例(33％),rs2010963C/C型16例(16％).rs833061C/T型患者采用阿维A治疗的有效率为90.9％,高于其他各型,差异有统计学意义(P＜0.05).其他各型之间的治愈率和有效率相比差异无统计学意义(P＞0.05).结论 阿维A治疗寻常性银屑病,其基因型为rs833061C/T的患者治疗效果好.
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人类免疫缺陷病毒感染和癌症治疗中的药物遗传学
医师的处方药物通常都面临疗效和毒性两个方面的平衡,药物遗传学主要研究遗传因素如何影响机体对药物的反应,从而能够有效选择接受治疗的个体,消除难以预测的不良反应.药物遗传学也用来确定有小益处或较好疗效的目标人群.由于慢性疾病对药物的反应错综复杂且有多种因素共同参与,正如人们所致力的靶向治疗一样,未来的药物研究将包括检测多种遗传因素的相互作用.本文主要讨论涉及药物遗传学的常用细胞毒药物和抗逆转录病毒药物.
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药物遗传学在评价药物安全性和降低药物副作用中的作用
在美国,药物副作用位居死亡原因前列.一个重要原因,即现存的药物开发体系难以提供保证安全和疗效的适当信息.药物遗传学旨在研究药物反应中个体差异的遗传基础.本文概述药物遗传学的新进展及其与药物安全性评价和个体化用药的关系.
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药物遗传学:药效学方面
个体间差异在药代动力学方面的认识已逾百年,但在药效学方面相应的认识却比较短暂.药物遗传学在药效学方面表现出两种不同的基本机制,一个是作为疾病异质性反应的Ⅰ型药物遗传学,另一个是作为疾病-病因学非相关的个体间差异反应的Ⅱ型药物遗传学.药物遗传学的药效学方面,对于认识临床药物反应、指导药物研发及临床实践将会发挥越来越重要的作用.
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药物基因组学研究进展
同一种药物对患有相同疾病的不同患者疗效不同是临床上常见的一种现象,以往的观点认为这是由于药代动力学的差异造成的.近的研究表明,药效学原因所产生的差异更为广泛和显著,而药效学差异大多源于基因的差异.为此,提出了"药物基因组学"这个全新的概念.
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华法林治疗中的药物遗传学因素回顾性分析及其研究进展
华法林是临床常用的抗凝药物,但是由于使用剂量个体差异以及种族差异较大使得其存在着大量的不合理使用,本文对于华法林在药物遗传学的部分检索国内外文献对其进行综述.
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SSRI类抗抑郁药物遗传学文献计量分析
目的:确定SSRI类药物遗传学文献的分布特点和主要研究方向,为今后SSRI类药物的药物遗传学相关研究提供依据.方法:运用文献计量学的方法对SSRI类抗抑郁药的相关文献进行分析.结果:共统计到有效文献83篇,近年来文献数量增长迅速,研究成果发表的核心阵研地还未形成,核心作者群初步形成,基因位点研究逐渐集中.结论:SSRI类药物的药物遗传学研究越来越受到重视,相应的科研产出量将继续增加,我国研究者应该给予重视.
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ABCB1和CYP3A5基因多态性对环孢素血药浓度的影响
目的 研究ABCB1基因和CYP3A5基因多态性与重症肌无力患者环孢素药物浓度的关系.方法 在129名重症肌无力(MG)患者中,采用荧光PCR法测定ABCB1 C3435T基因型;RFLP法分析ABCB1 C1236T,ABCB1 G2677A/T;Mismatch RFLP(错配PCR+RFLP)法分析CYP3A5*3基因型,并对这4个位点进行连锁分析.收集患者临床资料,对患者环孢素血药浓度进行检测,并对患者遗传学数据和血药浓度等进行分析.结果 连锁分析显示4个SNP中,ABCB1 C1236T,G2677A/T和C3435T之间紧密连锁,ABCB1中常见的两个单倍体型分别是1236C-2677G-3435C和1236T-2677T-3435T.另外发现CYP3A5*1/*3位点、ABCB1 C1236T位点和ABCB1 G2677T位点的多态性变化对环孢素血药浓度有明显影响,突变型组的血药浓度明显比野生型组高.同时根据ABCB1单倍体型分组,各组之间药物浓度比较都是TT-TT-IT>CT-GT-CT>CC-GG-CC.结论 药物基因学研究对环孢素治疗重症肌无力患者的临床合理用药有指导意义.
