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γ分泌酶调节剂的研究现状
目的 介绍近年来不同结构类型的γ-分泌酶调节剂(γ -secretasemodulators,GSMs)的研究现状.方法 查阅近年来国外的代表性文献,对其进行分析、归纳和总结.结果与结论 近年来研发的γ-分泌酶调节剂结构类型多为非羧酸类,共同结构特点是多具有苯基咪唑结构.γ-分泌酶调节剂已成为研究焦点,它可以调节γ-分泌酶的活性,改变或阻止β淀粉样蛋白( amyloid-β,Aβ)的产生并且不影响γ-分泌酶对其他底物的作用,不引起β淀粉样蛋白反跳,具有广阔的研发前景.
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新靶点谷氨酰胺酰基环化酶治疗阿尔茨海默病的新进展
目的 介绍谷氨酰胺酰基环化酶的发现、结构、分布、功能以及与阿尔茨海默病的关系,为防治阿尔茨海默病提供新的药物作用靶点.方法 根据近年的相关文献进行综述.结果 与结论谷氨酰胺酰基环化酶与阿尔茨海默病的发生发展密切相关,有望成为治疗阿尔茨海默病的新靶点.
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阿尔茨海默病治疗新途径--抑制β淀粉样蛋白聚集及纤维化
目的综述目前国内外在体外、体内实验中已发现的有效抑制β淀粉样蛋白聚集及减少其毒性的多种物质.方法查阅国内外近年来相关的资料文献分析评述.结果与结论在体外和/或体内实验中,四环素、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、β片层阻断肽、植物提取成分TA9001等物质能有效抑制Aβ聚集并减少神经毒性的药物,为阿尔茨海默病治疗药物的开发应用提供依据.
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电针对 APP／PS1转基因小鼠皮层和血清β淀粉样蛋白的影响
目的：通过观察电针对 APP／PS1转基因阿尔茨海默病（AD）模型小鼠皮层和血清β淀粉样蛋白 Aβ1－40和 Aβ1－42的表达影响，根据 Aβ的血脑屏障清除途径，探讨电针治疗 AD 的机制。方法6月龄 APP／PS1双转基因小鼠20只，随机分为模型组、电针治疗组，每组10只，以 C57BL／6野生鼠10只作为正常对照组，治疗组电针“涌泉”“百会”治疗6周后，用免疫组化法观察皮层Aβ1－42表达情况，ELISA 法检测皮层和血清 Aβ1－40和 Aβ1－42表达水平。结果免疫组化显示，模型组有明显的致密性老年斑沉积，电针治疗组相对减少；ELISA 检测皮层和血清 Aβ1－40、Aβ1－42电针治疗组较模型组都明显降低（P ＜0．01）。结论电针可降低皮层和血清中 Aβ水平，且电针组对具有神经毒性的 Aβ1－42的水平降低较明显，这可能是电针治疗 AD 的作用途径之一。
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间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,目前尚缺乏有效的治疗手段.间充质干细胞在促进神经再生、调控免疫反应等方面具有独特的功能,使其在阿尔茨海默病的治疗研究中成为热点.不同类型的间充质干细胞在阿尔茨海默病的治疗中作用不同.本文主要就间充质干细胞对阿尔茨海默病治疗研究的现状做一综述.
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大鼠脊髓损伤后β淀粉样蛋白的表达及γ分泌酶抑制剂对其作用机制的影响
目的 探讨β淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)在大鼠脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后的表达变化及γ分泌酶抑制剂DAPT对其作用机制的影响.方法 选用雌性SD大鼠117只,随机分成3组:假手术组(Sham组,31只)、脊髓损伤组(SCI组,43只)、干预组(DAPT组,43只),采用Allen's打击法制作大鼠脊髓损伤模型,DAPT组于造模前及术后给予DAPT药物溶液胃管灌注,并于术后6h、ld、3d、7d、14 d、21 d、28 d取血液、脑脊液及损伤段脊髓组织,分别行酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清和脑脊液Aβ水平,免疫印迹法(Western blot)检测脊髓组织淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)、β淀粉样蛋白、轴突生长抑制因子受体(neurite growth inhibitor receptor 1,NgRl)、Rho相关激酶2(Rho related kinase 2,Rock2)蛋白水平,免疫组化分析观察Aβ表达并计数阳性细胞,采用BBB评分评估大鼠后肢运动功能恢复情况.结果 SCI组大鼠Aβ水平明显高于Sham组(P＜0.05),血清和脑脊液中Aβ水平在SCI后6h开始升高,3d时达到高峰,7d时降至正常水平,应用DAPT能够明显降低SCI后Aβ水平(P＜0.05);脊髓损伤后3 d SCI组Aβ、NgR1、Rock2蛋白水平较Sham组明显升高(P＜0.05),DAPT组Aβ、NgR1、Rock2蛋白水平较SCI组明显降低(P＜0.05);免疫组化分析可见损伤区脊髓Aβ阳性细胞明显增多,DAPT组Aβ阳性细胞数明显少于SCI组(P＜0.05);DAPT组大鼠BBB评分明显高于SCI组(P＜0.05);SCI大鼠血清和脑脊液Aβ水平与运动功能BBB评分呈负相关(P＜0.05).结论 大鼠SCI后Aβ表达上调,通过应用γ分泌酶抑制剂DAPT减少Aβ表达能够促进运动功能恢复,其机制可能是通过下调NgR1蛋白表达、抑制Rho/Rock通路激活,从而减少白质区髓鞘结构损伤.
关键词： 脊髓损伤 β淀粉样蛋白 轴突生长抑制因子受体 Rho相关激酶 大鼠 -
核医学在阿尔茨海默病中的应用及进展
目前,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者占65岁以上人口的10%.占80岁以上人口的50%[1].在65～85岁之间,发生AD的风险每5年翻一番.AD以进行性记忆及其他认知功能的减退为特征,可能伴有包括激动、焦虑、抑郁或精神异常等行为症状.目前药物发展的一个目标是减少或消除β淀粉样蛋白斑块,β淀粉样蛋白斑块是本病的一个标志.
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心脑宁胶囊对血管性痴呆大鼠认知功能及海马区Aβ和Tau蛋白表达的影响
目的：观察心脑宁胶囊对血管性痴呆（VD）大鼠认知功能及海马区β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide, Aβ）和Tau蛋白表达情况的影响，探讨心脑宁胶囊的脑保护作用。方法采用双侧颈总动脉永久结扎法制备VD动物模型，设立假手术组、模型组、心脑宁胶囊治疗组（心脑宁组）。以Morris水迷宫试验检测大鼠的逃避潜伏期以评价认知功能，采用免疫组化法测定大鼠海马区Aβ和Tau蛋白的表达。结果术后各时间点模型组与假手术组相比，大鼠的逃避潜伏期延长（P<0.01），Aβ和Tau蛋白表达明显增加（P<0.01）；心脑宁组与模型组相比大鼠的逃避潜伏期明显缩短（P<0.05），Aβ和Tau蛋白表达减少（P<0.01）。结论 VD大鼠海马区Aβ和Tau蛋白表达增加，给予心脑宁胶囊治疗后，海马区Aβ和Tau蛋白的表达减少，在一定程度上改善了VD大鼠的认知功能障碍。
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异香豆素对老年痴呆小鼠β淀粉样蛋白的影响
目的 建立老年痴呆(AD)小鼠模型,探讨异香豆素对AD小鼠的治疗作用及其机制.方法 将50只昆明小鼠分为:对照组、模型对照组、低剂量异香豆素治疗组、中剂量异香豆素治疗组和高剂量异香豆素治疗组,每组各10只;水迷宫实验检测各组小鼠的逃避潜伏时间和平台跨越次数;放射免疫法测定细胞培养上清Aβ含量.结果 老年痴呆小鼠模型组与对照组对照比较,逃避潜伏时间出现显著性的延长(P<0.01),平台跨越次数显著性的减少(P<0.01).异香豆素治疗后老年痴呆小鼠的逃避潜伏时间和平台跨越次数得到显著性的改善(P<0.05).对照组、模型对照组、低剂量异香豆素治疗组、中剂量异香豆素治疗组、高剂量异香豆素治疗组脑组织Aβ的表达水平分别为(1.01±0.44)pg/ml、(12.89±3.21)pg/ml、(10.45±2.06)pg/ml、(7.18±1.92)pg/ml、(4.07±1.24)pg/ml,各组之间具有统计学差异(P<0.01).结论 异香豆素具有抗AD小鼠痴呆的活性,减少AD小鼠脑组织Aβ的生成是其主要的作用机制.
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氯化铝和D-半乳糖对β淀粉样蛋白表达的影响及其机制
目的:探讨β淀粉样蛋白在小鼠D-半乳糖和氯化铝中毒模型中的变化及其机制.方法:使用D-半乳糖联合氯化铝制作阿尔茨海默病小鼠模型.于用药后0、45、60、75、90 d取海马.取海马前用水迷宫实验分析小鼠的记忆和学习能力,对所取海马用改良的Bielschowsky氏银染来观察其病理改变.用Western杂交确定β淀粉样蛋白和BACE1蛋白的改变.结果:氯化铝和D-半乳糖处理的小鼠在水迷宫测试中逃避潜伏期明显延长;Bielschowsky氏银染发现海马细胞层次出现紊乱,但未发现典型的"老年斑"及"神经元纤维缠结";β淀粉样蛋白及BACE1的蛋白水平显著升高.结论:D-半乳糖及氯化铝可导致游离态的β淀粉样蛋白的生成增加,但并不能形成特征性的阿尔茨海默病样病理改变.
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阿尔茨海默病动物模型和治疗的相关进展
1906年11月3日,在德国Tübingen的一次会议上,巴伐利亚精神病学家Alois Alzheimer首次描述了随后以其名字命名的一种神经退行性综合症的病理特征,即阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD),亦称老年痴呆[1].
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术后认知功能障碍脑损伤标志物的研究新进展
术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是手术后常见并发症之一,好发于老年患者,表现为以记忆力和精神集中力损害为主要特征的认知功能障碍,常持续数周或数个月,POCD可能与阿尔茨海默病有类似的发病机制[1].POCD若不及时治疗,对患者危害极大,可导致患者康复延迟,且影响患者术后生活质量,早期诊断是预防及治疗的前提与基础.研究结果显示,脑损伤标志物在POCD时也发生改变,其在POCD的发生和发展中可能起重要作用.脑损伤标志物应具备以下特点[2]:(1)对脑损伤有高度敏感性.(2)在脑脊液和外周血中迅速出现.(3)与性别、年龄关系不大.(4)属脑组织不可逆损害的释放物.临床常用的脑损伤标志物有S100B蛋白、β淀粉样蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、tau蛋白、兴奋性氨基酸(EAA)等.现对POCD时脑损伤标志物的研究进展综述如下.
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姜黄素对阿尔茨海默病(AD)模型大鼠的抗痴呆作用研究
目的 建立阿尔茨海默病(AD)大鼠模型,观察姜黄素对AD模型大鼠淀粉样前体蛋白(APP)和早老素-1(PS-1)表达的影响,探讨其相关的抗痴呆机制.方法 60只Wistar大鼠分为:对照组(A,n=15)、模型对照组(B,n=15)和低(C,n=15)、高剂量(D,n=15)姜黄素治疗组；Morris水迷宫实验检测各组大鼠的逃避潜伏时间和平台跨越次数；real-time PCR检测各组APP和PS-1 mRNA表达的变化；Western blot检测各组β淀粉样蛋白(Aβ)、APP和PS-1蛋白表达的变化.结果 与A组比较,B组逃避潜伏时间出现显著性的延长(P＜0.01),平台跨越次数显著性的减少(P＜0.01).与B组比较,姜黄素治疗的C和D组AD大鼠的逃避潜伏时间显著的减低(P＜0.05),和平台跨越次数显著增加(P＜0.05).Real-time PCR和Western blot分析显示B组APP和PS-1 mRNA和蛋白的表达均显著高于A组(P＜0.01),而姜黄素治疗的C和D组则可以显著减低APP和PS-l的表达(P＜0.05).Western blot检测显示B组中Aβ的表达水平显著高于A组,C和D组Aβ的表达水平出现了显著的减低.结论 姜黄素具有抗AD大鼠痴呆活性,下调APP和PS-1表达,减少AD大鼠脑组织中Aβ的异常聚集可能是其作用的主要机制.
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急性应激加速阿尔茨海默症发生与发展
目的 评估急性应激对阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)发生与发展的影响.方法 利用急性束缚的方法建立急性应激模型,处理C57小鼠2h后,用荧光底物实验、ELISA和westernblot方法等检测比较急性应激组与对照组之间的β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)水平、γ-分泌酶(γ-secretase)活性及Tau蛋白磷酸化的变化,并用Sigmaplot软件对结果进行统计分析.结果 研究发现急性应激能使C57小鼠海马中γ-分泌酶的活性增强、Aβ产生增加及Tau蛋白的磷酸化水平升高.结论 急性应激可能对AD的发生与进展有重要作用.
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胆碱能神经元及其受体与阿尔茨海默病的关系
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),是与年龄相关的进行性记忆丧失和高级认知功能减退的神经系统退行性疾病.其病理变化主要表现为:细胞外聚集的β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积形成的老年斑块、细胞内高度磷酸化Tau蛋白所致的神经元纤维缠结(NFT),以及前脑基底胆碱能神经元的显著丢失.
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阿尔茨海默病的相关基因及其功能诠释
阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的遗传性疾病,以家族性或散发性两种形式存在.目前已明确4个基因的多态性与家族性AD关联,即1号染色体的早老素-2基因(PS-2)、14 号染色体的早老素-1基因(PS-1)、19号染色体的载脂蛋白E基因(ApoE)、21号染色体的β淀粉样蛋白前体基因(APP).
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阿尔茨海默病发病机制与炎症研究进展
阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的一种神经系统退行性疾病,其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结以及细胞外存在神经斑.β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积所引起的慢性炎症被认为是AD发病的重要因素之一,因此,与AB相关的慢性炎症的研究成为目前AD治疗的研究热点.本文就近年来在AD的发病机制与AB介导的炎性反应方面的研究予以综述.
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中枢神经系统β淀粉样蛋白的相关研究进展
β淀粉样蛋白(Aβ)是跨膜糖蛋白β淀粉样前体蛋白的水解产物,在大脑中的过量生成和聚集,沉积可引起神经元钙稳态失衡、自由基大量产生、激活炎性因子,引起脑组织局部炎症等一系列反应.随着海马和大脑皮质神经元变性、死亡,脑中胆碱能和多巴胺能递质出现渐进性减少,终导致机体学习记忆及认知功能障碍.近年来在弥散性轴索损伤患者及阿尔茨海默病患者的大脑中均发现Aβ蛋白斑块的大量形成,这些疾病给社会和家庭带来了沉重的负担,因此对于Aβ蛋白的研究具有重要意义.
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Aβ蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默病的相关性研究进展
β淀粉样蛋白(Aβ)沉积可引起突触结构及功能的一系列改变,在阿尔茨海默病(AD)的发生及发展过程中起着关键性作用,而过磷酸化的tau蛋白在AD神经退行性变中也扮演着重要的角色.学界对Aβ和tau的相互关系以及两者与其他相关因素(如PI3K、GSK等酶类)的研究也日趋增多.研究两者在AD发病中的作用及相关性,对AD的治疗及病情评估有重要意义.
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胰岛素降解酶和胰岛素降解酶基因与阿尔茨海默病的相关性
胰岛素降解酶(IDE)和胰岛素降解酶基因具有降解β淀粉样蛋白的能力,它们已经被认为是阿尔茨海默病(AD)发病的一个候选危险因素.目前关于AD的发病机制有多种假说,除了与IDE和IDE基因有关外,还与Tau蛋白、载脂蛋白Eε4等位基因、胰岛素信号转导等有关.为了更好地了解它们在AD发病中的可能作用,该文就IDE和IDE基因在AD发病机制中的研究进展予以综述.
