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阿尔茨海默病患者Aβ1-42抗体测定的临床意义
目的 探讨ELISA法检测β淀粉样蛋白(Aβ)1-42自身抗体在诊断阿尔茨海默病(AD)中的临床应用价值.方法 用Aβ1-42蛋白片段包被PVC板,使AD患者血清与小鼠抗Aβ1-42IgG形成竞争,以辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠IgG作为二抗体,通过竞争ELISA法测定和比较健康人、高血压性脑栓塞患者及不同年龄的AD患者血清Aβ1-42抗体水平.结果 ELISA检测Aβ1-42自身抗体法的灵敏度约为1 ng/ml,回收率介于96.5%～104.7%之间;对Aβ1-42自身抗体被吸附去除后的人血清以及马血清的Aβ1-42抗体水平＜1 ng/ml.37例AD患者血清Aβ1-42自身抗体水平为(5.1±1.9)ng/ml,明显低于同龄健康人的(12.6±3.3)ng/ml和高血压性脑栓塞患者的(12.5±3.3)ng/ml,差异均有统计学意义(双样本成组等方差t值分别为:6.237、7.973、6.224,P均＜0.01).结论 AD患者可能清除Aβ能力不足,所以血清Aβ1-42自身抗体水平明显偏低.
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海马组织β淀粉样蛋白42表达增多与自发性高血压大鼠学习记忆功能损害有关
目的 探索自发性高血压大鼠(SHR)学习记忆功能的变化及其海马组织β淀粉样蛋白(Aβ)表达情况,揭示Aβ在SHR认知损害中的作用机制.方法 雄性SHR(SHR组)和WKY大鼠(WKY组)各10只,利用Morris水迷宫实验测试SHR和WKY大鼠的学习记忆功能；双抗体夹心酶联免疫吸附法测定SHR和WKY大鼠海马组织Aβ42和Aβ40含量变化.结果 Morris水迷宫定位巡航实验表明,无论SHR组,还是WKY组,其各自平均逃避潜伏期随着训练时间的逐步延长而相应逐渐缩短；在测试的第2至第5天,SHR组的平均逃避潜伏期均较WKY组长(P＜0.05)；在空间探索实验中,SHR组首次找到平台的时间较WKY组延长[(11.88±1.67)比(6.56±3.25)s,P＜0.05],跨越平台次数较WKY组少[(12.20±16.32)比(27.00±10.39)次,P＜0.05]；SHR组海马组织Aβ42含量高于WKY组[(1.583±0.085)比(1.438±0.112)ng/g,P＜0.05],而两组Aβ40的含量差异无统计学意义(P＞0.05);进一步相关分析发现SHR首次找到平台的时间和海马组织Aβ42的含量呈正相关(r=0.547,P＜0.05),跨越平台次数与海马组织Aβ42含量呈负相关(r=-0.570,P＜0.05).结论 SHR存在学习记忆功能的损害,其损害与海马组织Aβ42过度表达有关.
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阿尔茨海默病β淀粉样蛋白水平监测:11C-PIB PET/CT显像沉积量与血浆水平的相关性研究
目的 探讨血浆β淀粉样蛋白(Aβ)水平与11C-PIB PET/CT显示的淀粉样蛋白沉积的相关性.方法 选择在沈阳军区总医院接受治疗的阿尔茨海默病(AD)患者、轻度认知障碍(MCI)患者和无痴呆健康正常对照(NC)老年人共计69例,各组均行11C-PIB PET/CT显像和血浆Aβ42和Aβ40检测,勾画额叶、外侧颞叶、顶叶皮层、楔前叶/后扣带回和前扣带回5个感兴趣的区域,测量全脑和各个感兴趣区域的Aβ标准化摄取值(SUV),分析其与血浆Aβ42和Aβ40水平的相关性.采用SPSS 18.0 软件进行数据分析.结果 NC、MCI和AD组Aβ42/Aβ40标准化摄取值比( SUVR)逐渐下降,11C-PIB SUVR值逐渐上升,差异均有统计学意义(P＜0.05).血浆Aβ42水平、Aβ42/Aβ40与11C-PIB PET显像SUVR值呈负相关(rAβ42=-0.461, rAβ42/Aβ40=-0.633),血浆Aβ40与11C-PIB PET显像SUVR值呈正相关(r=0.430),差异均有统计学意义(P＜0.05). 3组相比,各脑区11C-PIB SUVR值逐渐升高,回归分析表明,额叶、外侧颞叶和楔前叶/后扣带回11C-PIB SUVR可由血浆Aβ42/Aβ40比值预测,差异具有统计学意义( P ＜0.05),而顶叶和后扣带回的 PIB 结合与 Aβ42/Aβ40 比值关系不具有统计学意义(P＞0.05).结论 血浆Aβ42/40比值可预测脑淀粉样蛋白沉积水平.11C-PIB PET Aβ沉积量与血浆Aβ42/Aβ40 比值作为生物标志物具有潜在临床意义.
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利格列汀对老年2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的影响及机制研究
目的 探讨利格列汀对2型糖尿病(T2DM)患者轻度认知功能障碍(MCI)的影响及可能机制. 方法 前瞻性研究,应用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对201 6年12月至2017年6月就诊于我院的T2DM患者进行认知功能筛查,选取98例老年T2DM MCI患者,随机数字表法分为利格列汀药物组(利格列汀+二甲双胍)50例和非利格列汀药物组(格列奇特+二甲双胍)48例,于用药前和用药24周后分别比较MoCA评分、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、血清β淀粉样蛋白(Aβ)1-42含量,稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR). 结果 利格列汀组干预24周后与治疗前比较,空腹血糖[(7.29±1.00) mmol/L比(9.16±1.60) mmol/L,P＜0.0S],糖化血红蛋白[(7.19±0.99)％比(9.36±1.07)％,P＜0.05]、HOMA-IR[(3.05±1.12)比(4.05±1.30),P＜0.05]、Aβ1-42[(0.463±0.093)g/L比(0.528±0.110)g/L,P＜0.05]均降低;MoCA评分[(24.48±1.18)分比(23.22±1.37)分,P＜0.05]提高.非利格列汀组干预24周后与治疗前比较,空腹血糖、糖化血红蛋白均降低(P＜0.05);HOMA-IR、Aβ1-42差异无统计学意义(P＞0.05).利格列汀组干预24周后与非利格列汀组干预24周后比较,HOMA-IR、Aβ1-42降低(P＜0.05),MoCA评分提高,差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 利格列汀可改善老年T2DM患者认知功能,可能与其降低血清Aβ含量及改善胰岛素抵抗有关.DDP-4酶抑制剂可能是将来治疗糖尿病患者认知功能障碍的理想药物.
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β淀粉样蛋白对原代小胶质细胞炎性作用机制的研究
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是年龄相关的神经系统退行性疾病.研究发现,β淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)生成和清除的失衡,导致Aβ在脑实质内沉积,是AD发病机制的重要环节.小胶质细胞能清除衰老、坏死的细胞碎片,是脑内重要的免疫细胞, AD发病与小胶质细胞的异常激活相关.
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雄激素与男性老年性痴呆
随着世界老龄人口增加,老年性痴呆的发病率也将增高.男女两性痴呆发病率随年龄增长均急剧升高,尤其是75岁以上的老年人.老年性痴呆,即阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),是一种慢性的大脑退行性变性疾病,表现为进行性远、近记忆力障碍,分析判断能力衰退,情绪改变,行为失常,甚至意识模糊.AD病理改变为脑普遍性萎缩,海马及相应皮质部位尤为明显.中枢神经区域神经元和神经突触明显减少或消失,伴有以额叶为主的弥散性老年斑和神经原纤维缠结,其老年斑内大量β淀粉样蛋白(Aβ)沉积.正电子发射断层显像(PET)显示,AD患者脑葡萄糖代谢缺陷主要集中在额叶、颞叶和海马结构.其早期主要表现在海马、海马旁回、前扣带回、颞叶下回的葡萄糖代谢下降.
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阿尔茨海默病患者的脑淀粉样血管病变
脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy, CAA)是由淀粉样蛋白在软脑膜及脑皮质血管内沉积所致[1].1975年报道,在尸检的阿尔茨海默病(AD)患者脑内有87% CAA[2].1984年,一种与AD有关的CAA中的β淀粉样蛋白(Aβ)被确认 [1] .Aβ蛋白由39～42个氨基酸的肽链构成.老年斑(SP)中的Aβ蛋白长臂主要是42～43对碱基,而脑血管性Aβ蛋白则主要为39～40对碱基.Aβ蛋白沉积在大脑实质形成SP或神经炎斑,沉积在血管壁则导致脑淀粉样血管病变.
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利拉鲁肽对2型糖尿病患者认知功能的影响及可能机制
目的 探讨利拉鲁肽对2型糖尿病患者认知功能的影响及可能机制.方法 应用蒙特利尔认知评估量表对2012年11月至2013年5月就诊于我院的2型糖尿病患者进行认知筛查,将认知障碍者分为利拉鲁肽组和非利拉鲁肽药物组,利拉鲁肽组:每日1次早餐前皮下注射,起始剂量为0.6 mg,治疗1周后,增加至1.2 mg,大剂量可加用至1.8 mg.非利拉鲁肽组应用胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、磺脲类.12周后比较两组认知能力、血清β淀粉样蛋白(Aβ)含量、血糖、血脂、体重等变化.应用x2或t检验及多因素相关分析进行统计学分析.结果 利拉鲁肽组有44.2％(19/43)的患者认知功能得到改善,总体MoCA评分由(23.0±1.9)分,提高到(25.1±2.0)分,其中有19例治疗后评分达到(27.0±0.8)分,差异有统计学意义(t =8.975,P＜0.05).而非利拉鲁肽组却仅有2.6％ (1/39)的患者认知功能得到改善,总体MoCA评分治疗前为(23.2±1.7)分,治疗后为(23.2±1.5)分,差异无统计学意义(t=0.09,P＞0.05).利拉鲁肽组血清Aβ含量由(266±98) ng/L降至治疗后的(256±96) ng/L,体重则由(83±12) kg降至(80±11)kg,差异有统计学意义(t值分别为-2.76、-2.89,均P＜0.01).非利拉鲁肽组Aβ含量升高而体重变化不明显.相关分析表明认知功能改善与利拉鲁肽的应用、体重减轻及Aβ减少相关(r=0.57、-0.42、-0.28,均P＜0.05),而与血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇无相关性(r=-0.13 ～0.09,均P＞0.05).结论 利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者认知功能,可能与其降低血清Aβ含量及减轻体重有关.
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高表达GPX1对阿尔茨海默病细胞模型内P-CREB水平的影响
目的 探讨细胞内高表达谷胱甘肽过氧化物酶(GPX1)能否提高阿尔茨海默病(AD)细胞模型中cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化水平.方法 采用MTT法确定G418的筛选浓度,采用目的质粒与绿色荧光蛋白质粒共转染的方式将GPX1重组质粒和pLNCX空载体质粒转染至PC12细胞,以G418筛选浓度筛选出成功转染进GPX1重组质粒和pLNCX空载体质粒的细胞；采用MTT法确定β淀粉样蛋白(Aβ25-35)的佳诱导浓度,建立AD细胞模型；以佳Aβ25-35浓度分别诱导转染GPX1重组质粒组和转染pLNCX空载体质粒组细胞48 h,采用免疫细胞化学方法检测诱导前后各组细胞内P-CREB的水平.结果 在佳Aβ25-35浓度诱导转染GPX1重组质粒组和转染pLNCX空载体质粒组前,两组细胞内的P-CREB水平无统计学差异(P＞0.05)；诱导48 h后,两组细胞内P-CREB水平均显著降低(P＜0.01),但转染GPX1重组质粒组细胞内的P-CREB水平仍明显高于转染pLNCX空载体质粒组的水平(P＜0.01).结论 Aβ25-35可导致细胞内P-CREB 水平降低,转染GPX1重组质粒可在一定程度上逆转Aβ25-35所致的P-CREB水平降低.
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补体C3d-p28对阿尔茨海默病DNA疫苗的免疫增强作用
目的 探讨补体C3d-p28作为分子佐剂,在阿尔茨海默病DNA疫苗基因免疫中的作用.方法 在第1、8、22、43、64、85、106、127天,将重组质粒p(Aβ3-10)10、p(Aβ3-10)10-C3d-p28.3和pcDNA3.1(+)肌肉注射于APP/PS1双转基因鼠后腿股四头肌内.疫苗接种前 、自第2次注射开始每次接种后7天取鼠眶静脉血共8次,以ELISA法检测抗Aβ 抗体的滴度和分型;第8次(后1次)眶静脉取血后进行6 d的Morris水迷宫实验,通过定位航行和空间探索实验评估小鼠空间学习记忆能力.水迷宫实验结束后处死小鼠,以ELISA法检测小鼠脾细胞培养上清液中白细胞介素4(IL-4)和干扰素 γ(IFN-γ)水平,免疫组化染色法检测小鼠脑内Aβ 斑的表达.结果 p(Aβ3-10)10-C3d-p28.3组抗Aβ 抗体水平高于p(Aβ3-10)10组〔(55.03±8.93)μg/mL vs.(27.32±7.69)μg/mL,t=-4.455,P<0.05〕,p(Aβ3-10)10-C3d-p28.3组抗体类型主要是IgG1型〔(50.64±6.96)μg/mL〕,明显高于p(Aβ3-10)10组〔(14.15±3.16)μg/mL,P<0.05〕.与p(Aβ3-10)10组比较,p(Aβ3-10)10-C3d-p28.3组Morris水迷宫实验平均逃避潜伏期变短 、穿越平台次数和穿越平台所在象限停留的时间比例明显增多(均P<0.05);脾细胞培养上清液中IL-4水平增高〔(110.22±18.12)pg/mL vs.(170.12±22.16)pg/mL,P<0.05〕 、IFN-γ 水平减低〔(800.12±80.11)pg/mL vs.(640.12±70.53)pg/mL,F=6.152,P<0.05〕;脑内沉积的Aβ 斑块明显减少(P<0.05).结论 补体C3d-p28分子佐剂使p(Aβ3-10)10-C3d-p28.3抗Aβ 抗体的产生增加 、Th2型免疫反应增强,转基因鼠空间学习记忆能力提高.
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人参皂甙对β淀粉样蛋白诱导THP-1单核细胞一氧化氮合酶和一氧化氮的影响
目的研究人参皂甙对β淀粉样蛋白(β amyloid, Aβ)1-40诱导THP-1细胞表达诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)和一氧化氮(nitric oxide, NO)的影响.方法用Western blotting测定THP-1细胞iNOS表达,以Griess法测定细胞上清中NO的浓度.结果 Aβ模型组iNOS的表达明显高于对照组(P＜0.01).与模型组比较,人参皂甙可明显减少THP-1细胞iNOS的表达和NO的产生(P＜0.05).随着人参皂甙剂量的增大,人参皂甙可引致THP-1细胞iNOS的表达和NO的产生明显减少(P＜0.05),且有剂量依赖性.结论人参皂甙可抑制THP-1细胞iNOS的表达,进一步影响NO的产生.
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尿激酶型纤溶酶原激活因子及其受体与阿尔茨海默病
尿激酶型纤溶酶原激活因子(urokinase-plasminogen activator,uPA)是一种多效细胞因子,参与多种病理生理过程;uPA系统可通过调节纤溶酶的活性降解β淀粉样蛋白(amyloid β protein,Aβ)及降低其神经毒性.目前研究认为Aβ神经毒作用是多种因素导致阿尔茨海默病发病的共同通路.该文就uPA及其特异受体(urokinase-plasminogen activator receptor,uPAR)的结构、功能、基因多态性以及与阿尔茨海默病的关系作一综述.
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Aβ免疫治疗在阿尔茨海默病中的应用
阿尔茨海默病(AD)是常见的变性性痴呆,严重影响患者的生活质量,也为家庭和社会带来沉重负担.目前,尚缺乏有效治疗AD的方法,而β淀粉样蛋白(Aβ)免疫治疗为AD患者带来了希望.此文就Aβ免疫治疗的机制、方法和尚待解决的问题做一简要综述.
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阿尔茨海默病与睡眠障碍
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种与年龄有关的慢性神经系统的退行性疾病,睡眠障碍是AD常见的临床表现之一.现有研究显示AD与睡眠障碍具有双向交互的关系,睡眠障碍可以增加脑内β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)的沉积进而增加AD发生风险,同时AD睡眠调节通路上关键部位的退行性改变也是导致睡眠障碍的病因,伴有睡眠障碍的患者较不伴有睡眠障碍的患者有更高的风险发展为认知障碍.因此,积极干预睡眠障碍可能成为防治AD的临床新思路.本文对AD与睡眠障碍的相互关系进行综述.
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脑脊液Aβ42和tau蛋白的联合测定——有望成为Alzheimer病早期诊断的生物学参数(综述)
Alzheimer病(AD)的发病原因和发病机制迄今未明,而且各种辅助检查对早期AD诊断缺乏敏感性和特异性.根据AD典型病理改变——老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)的组成成分和形成过程,近几年人们将研究焦点汇集到脑脊液β淀粉样蛋白(Aβ42)和tau蛋白的定量分析研究上,希望找到AD早期诊断的生物学参数,为此本文对脑脊液内Aβ42和tau蛋白定量分析方法学的敏感性、特异性、影响因素和联合应用对临床早期AD诊断的意义进行综述.
关键词： Alzheimer病 脑脊液 β淀粉样蛋白 Tau蛋白 -
癫痫患者外周血清中β淀粉样蛋白与IL-8、TNF-α水平的改变
目的观察癫痫患者外周血β淀粉样蛋白(Aβ1-28)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素8(IL-8)水平变化,以探讨是否与癫痫的发病存在相关性.方法收集36例癫痫患者和40例正常人血清,应用放射免疫分析法分别检测31例癫痫患者血清Aβ1-28、24例患者血清IL-8和13例患者血清TNF-α的水平变化,应用SPSS及Origin统计软件进行数据分析.结果癫痫患者血清Aβ1-28和IL-8水平明显增高(P=0.05),癫痫组患者血清TNF-α水平较正常对照组水平增高,但差异无显著性(P＞0.05).癫痫组部分患者血清IL-8水平同TNF-α水平进行相关性分析,结果二者呈正相关.结论血清Aβ1-28、IL-8水平与癫痫发病可能存在相关性,而血清TNF-α水平与癫痫发病的相关性则不明显,在癫痫患者外周血中IL-8和TNF-α可能存在协同作用.
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专题综述：脑出血与脑微出血
脑出血具有高致死率和高致残率。虽然血压控制明显降低脑出血的发病率，而且降压治疗亦成为脑出血急性期主要的治疗方法，但是降压目标值过低有可能对临床转归产生负面影响，降压治疗并未明显降低脑出血后30 d内死亡率。血压控制与脑出血后血肿的发展和缺血性脑损伤是否存在相关性及其机制如何？如何通过脑灌注成像和功能成像的方法了解急性期降压治疗过程中血流动力学的变化、降压治疗与脑出血后脑缺血的关系，还有待于进一步的研究。正在进行的急性脑出血降压治疗（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage，ATACH）Ⅱ研究试图比较积极的血压控制和一般血压控制对患者预后的影响。相信在血压这个可控因素解决之后，脑出血治疗的效果会有所改善。
随着20世纪90年代磁共振梯度回波成像（gradient-echo magnetic resonance imaging，GRE）技术及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技术的出现及应用，脑微出血（cerebral microbleed，CMB）开始为人所知并日益受到重视。CMB是脑内微小血管破裂或血液微量渗漏所致微量出血后，血液裂解成分（含铁血黄素、脱氧血红蛋白和铁蛋白）在脑微小血管周围间隙沉积。高血压病及脑淀粉样血管病是CMB常见的危险因素，局限于脑叶的CMB被认为与脑淀粉样血管病相关，而位于大脑深部及幕下的CMB则与高血压性微血管病变有关。与高血压脑血管病变影响深部和皮质下小动脉不同，脑淀粉样血管病常影响浅表和软脑膜小血管，β淀粉样蛋白在血管壁沉积导致管壁退化，从而使其更容易破裂。许多脑出血患者可能先前存在由高血压或脑淀粉样血管病导致的慢性微血管病变，这些潜在的病理变化使患者更容易发生缺血和出血性卒中。
在这样的研究背景下我们组织了这一期专题，以期大家更多地关注脑出血和CMB，努力探索降低脑出血的致残率和死亡率的有效途径。 -
β淀粉样蛋白25-35诱导皮质神经元tau蛋白过度磷酸化
目前阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)研究仍缺乏理想的动物模型,细胞模型通过复制AD的某些分子生化改变,可用于研究AD的发病机制和筛选治疗药物.脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的大量沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD的两大主要分子生化改变.淀粉样瀑布学说认为Aβ可直接诱导神经元tau蛋白过度磷酸化.我们于2002年6月至2004年2月采用Aβ的生物活性片段Aβ25-35作用于胎鼠脑皮质神经元,观察Aβ25-35是否也能诱导tau蛋白过度磷酸化,并探讨其作用的可能机制.
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尿激酶型纤溶酶原激活剂基因多态性与散发性阿尔茨海默病的相关性
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)具特征的病理改变是大量老年斑形成[1],老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ).AD的病程一般从Aβ在脑中沉积开始,一方面是由于Aβ合成增多,另一方面是由于Aβ降解减少.
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Alzheimer病的抗β淀粉样蛋白治疗:期望还是现实
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的主要病理学特征是老年斑、神经原纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元退变[1].老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ),主要是Aβ42 [1].虽然AD的确切病因不明,但广泛认可的Aβ假说认为,Aβ启动了AD的发病过程,并在其发生、发展中起关键作用[1],其他病理生理变化,如tau蛋白过度磷酸化、蛋白激酶激活、氧化应激、自由基形成、细胞内钙离子稳态破坏、诱导凋亡、慢性炎症、补体激活等都是Aβ毒性作用的结果[2,3].脑中Aβ水平增加与突触丧失或功能下降相关[4],也与认知能力下降相关[5].现有证据提示,无论是可溶性Aβ原纤丝/寡聚体[6,7]还是不溶性Aβ纤丝[8]甚至斑块[9]都有神经毒性.因此,针对Aβ的治疗策略得到了广泛研究.这些策略可以概括为减少Aβ生成、防止Aβ聚集和形成纤丝、增加Aβ降解或清除.下面的内容将涵盖广义的抗Aβ的途径,但由于篇幅的限制,有些内容仅略述.
