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黄连素治疗阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,以学习、记忆能力减退和认知功能障碍为主要临床表现.β淀粉样蛋白(Aβ)毒性级联损伤及Tau蛋白的磷酸化是其主要病理改变.黄连素(小檗碱)是从黄连中提取的一种天然的异喹啉类生物碱,具有广泛的药理作用.实验研究表明,黄连素具有抗炎、抗氧化应激、抑制胆碱酯酶活性、抑制Aβ蛋白聚集和Tau蛋白的过度磷酸化等作用.综述近年来黄连素治疗AD的研究进展,以期为黄连素治疗AD提供借鉴.
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调心方对β淀粉样蛋白所致大鼠海马神经元凋亡的调控作用
目的探讨调心方的药效及作用机制.方法原代培养大鼠海马神经元,Aβ 1-42诱导神经细胞毒模型.采用FDA与PI双染检测神经元存活率,Hoechst 33258染色、TUNEL判断神经元凋亡,免疫细胞化学研究Caspase-3表达,Northern Blot、RT-PCR研究凋亡相关基因(bcl-2、bax、c-jun、c-fos)表达.结果神经元经Aβl-42处理后,活细胞数减少,染色质浓缩、核碎裂,TUNEL染色阳性神经元增多,Caspase-3表达增加,bcl-2 mRNA表达减少,而bax与c-jun表达增加、c-fos的表达变化不明显.调心方可显著改善上述变化.结论调心方对Aβ 1-42神经细胞毒有保护作用,可提高细胞存活率,抑制凋亡.其机制可能通过提高bcl-2 mRAN水平,降低bax和c-jun mRAN水平,减少Caspase-3表达而实现.
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干细胞移植治疗阿尔茨海默病的研究进展
干细胞移植可能足未来治疗阿尔茨海默病(AD)的可行性方法之一,许多动物实验都证实干细胞移植能改善记忆和认知功能;然而AD的病理改变,如B淀粉样蛋白(Aβ)沉积等对干细胞的存活和分化有不利影响.通过转染肾胰岛素残基溶酶于干细胞或使用苯羟基丙氨酸可减弱这些不利影响.增强干细胞表达神经营养因子不仅能减弱AD病理改变对干细胞的不良影响.更对脑内原有神经元起到保护作用.进一步研究如何减弱AD病理改变对干细胞的不良影响,充分发挥干细胞的治疗作用对将干细胞移植应用于临床具有重大意义.
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PACAP受体激活对抗Aβ25-35致神经元凋亡作用的观察
目的和方法:本研究采用体外原代培养新生大鼠海马神经元的方法探讨了垂体腺苷环化酶激活多肽(PACAP)对抗淀粉样蛋白(Aβ25-35)致凋亡的作用机理.结果:25μmol/L的Aβ蛋白处理神经元5d即有明显的凋亡特征出现.PACAP27(P27)在正常情况下对海马神经元无明显营养作用,但当Aβ导致神经元凋亡时P27有显著的保护作用,可以提高神经元的活性,减少细胞凋亡数目,降低基因组小片段DNA含量.PACAP受体拮抗剂PACAP6-27(P6-27)可以逆转P27的保护作用.结论:研究结果说明PACAP通过受体激活参与对抗Aβ的神经毒性效应.
关键词： β淀粉样蛋白 垂体腺苷环化酶激活多肽 受体 海马神经元 凋亡 -
诱导型一氧化氮合酶介导β淀粉样蛋白在体神经毒性
目的:探讨一氧化氮合酶(NOS)及一氧化氮(NO)在β淀粉样蛋白(Aβ)神经毒性和Alzheimer病(AD)发病机制中的介导作用.方法:应用行为学及病理学方法,观察海马内注射Aβ1-40对大鼠Y迷宫学习记忆的影响及对局部神经元的损伤作用;观察特异性诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂胍氨酸(AG)及特异性神经元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制剂7-硝基吲哚(7-NI)腹腔注射对海马内注射Aβ1-40神经毒性的干预.结果:海马注射Aβ1-40后,大鼠Y迷宫学习记忆能力及海马局部神经元明显受损,特异性iNOS抑制剂AG能够阻止Aβ1-40海马注射对大鼠学习记忆和局部神经元的损伤作用,而特异性nNOS抑制剂7-NI无此干预效应.结论:iNOS/NO参与了在体条件下对Aβ神经毒性的介导,在AD发病机制中具有重要作用.
关键词： 一氧化氮合酶 一氧化氮 β淀粉样蛋白 Alzheimer病 -
β淀粉样蛋白与氧应激的相互作用及PACAP-27对氧应激损伤的保护作用
目的:探讨β淀粉样蛋白(Aβ)与氧应激损伤的相互关系及脑下垂体腺苷环化酶激活多肽-27(PACAP-27)对抗氧应激致神经瘤细胞损伤的作用机理.方法:体外培养第150代Neuro-2a细胞,MTT法检测细胞存活率,Heochest33258特异细胞核染色观察凋亡小体,提取基因组DNA鉴定细胞死亡方式及基因组内小片段含量.结果:过氧化氢(H2O2)处理接种24 h的Neuro-2a细胞24 h后,浓度相关地使细胞存活率下降,10 mol·L-1时有明显的凋亡特征出现;与25 mol·L-1的Aβ25-35共同处理24 h可以使H2O2损伤神经元的ED50降低至1/10;PACAP-27(0.1(mol·L-1,1 d加药1次,共2次)对H2O2所致的细胞损伤有显著的保护作用,可以提高细胞的存活率,降低基因组小片段DNA的含量;PACAP受体拮抗剂PACAP 6-27(100mol·L-1,与PACAP同时加药)不能拮抗PACAP-27的保护作用.结论:氧应激与Aβ在神经毒性方面有协同作用;PACAP参与对抗H2O2的神经毒性时,不通过受体激活.
关键词： β淀粉样蛋白 过氧化氢 垂体腺苷环化酶激活多肽 neuro-2a细胞 细胞培养 凋亡 -
Deoxygedunin对D-半乳糖联合AlCl3诱导大鼠阿尔茨海默病病理性改变的影响
目的:观察Deoxygedunin对D-半乳糖联合AlCl3诱导的阿尔茨海默病模型大鼠Aβ沉积、学习记忆和氧化应激的影响及其可能机制.方法:健康成年雄性SD大鼠随机分为3组(n=12):对照组(Control)、模型组(AD)和干预组(AD+Deo).Morris水迷宫实验检测大鼠学习记忆和认知功能;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠海马组织匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量;免疫组织化学检测大鼠大脑皮层tau蛋白表达情况;Western blot实验用于检测TrkB信号通路上ERK1、AKT和TrkB蛋白的表达.结果:水迷宫结果显示,与对照组相比,D-半乳糖联合AlCl3诱导的大鼠逃避潜伏期显著增加(P<0.05).Deoxyge-dunin可逆转模型组逃避潜伏期的增加(P<0.05).在去除平台的第7日,与对照组和干预组相比,模型组大鼠表现出逃避潜伏期增加(P<0.01),穿越平台次数较少(P<0.05);免疫组织化学和ELISA实验结果显示,与对照组相比,模型组Aβ、tau蛋白表达显著增加(P<0.01),SOD、GSH-Px活性显著降低,MDA含量明显升高.与模型组相比,Deoxygedunin可逆转模型组Aβ、tau蛋白表达的增多(P<0.01),SOD、GSH-Px活性显著降低(P<0.05),MDA含量明显升高(P<0.05);Western blot结果显示,Deoxygedunin干预可逆转模型组海马TrkB、AKT和ERK1的磷酸化水平的降低.结论:Deoxygedunin可通过激活TrkB信号转导通路显著逆转Aβ 沉积,氧化应激和认知缺陷,提示Deoxygedunin可能作为减轻D-半乳糖联合AlCl3诱导AD样病理功能障碍潜在的治疗备选药物.
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阿尔茨海默病患者Aβ42测定与载脂蛋白E基因关系研究
目的 检测阿尔茨海默病(AD)患者血浆中Aβ42和栽脂蛋白E(ApoE)基因多态性,探讨AD患者体内Aβ42代谢异常情况.方法 随机选取AD患者55例、正常人70例,分别检测Aβ42和ApoE基因多态性,并两两进行比较.结果 AD级Aβ42(93.4±7.5)ng/L与对照组(90.5±6.3)ng/L比较,升高差异有统计学意义(P＜0.05);轻度AD组(94.7±8.5)ng/L与对照组相比,升高差异有统计学意义(P＜0.01).中重度AD组(87.6±6.9)ng/L与对照组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 AD患者Aβ42异常,与痰病的严重程度相关,与ApoE基因不相关.
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加味五子衍宗颗粒对轻度认知障碍患者的影响
目的 观察加味五子衍宗颗粒对轻度认知障碍(MCI)患者记忆功能和血清β淀粉样蛋白(Aβ1-28)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及白细胞线粒体DNA(mtDNA)缺失率的影响.方法 参照目前国际公认的MCI诊断标准,筛选出36例MCI患者,采用随机双盲对照方法将患者分为加味五子衍宗颗粒治疗组(18例)和安慰剂对照组(18例),服药3个月,观察用药前后记忆功能及血清Aβ1-28、SOD、MDA和白细胞mtDNA缺失率的变化.另选20例健康者作为健康对照组.结果 与健康对照组比较,MCI患者治疗前的记忆商明显降低(P＜0.01);血清中Aβ1-28、MDA的含量及白细胞mtDNA缺失率明显增高,SOD活性明显降低(P均＜0.01).与治疗前比较,加味五子衍宗颗粒治疗组治疗后记忆商明显提高(P＜0.01),且较安慰剂对照组治疗前后记忆商的差值亦明显提高(P＜0.05);血清Aβ1-28、MDA的含量及白细胞mtDNA缺失率明显降低,SOD活性明显增高(P均＜0.05),且白细胞mtDNA缺失率及血清Aβ1-28的含量较安慰剂对照组亦明显降低(P均＜0.05).结论 加味五子衍宗颗粒能改善MCI患者记忆功能,提高抗氧化酶活性,改善自由基代谢,减少mtDNA氧化损伤,对延缓MCI的发展具有一定的临床意义.
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醒脑开窍针刺法对脑卒中后轻度认知功能障碍患者临床疗效的影响及其作用机制
目的 观察醒脑开窍针刺法对脑卒中后轻度认知功能障碍(MCI)患者临床疗效的影响,并探讨其作用机制.方法 采用前瞻性随机对照临床研究方法,选择天津中医药大学第一附属医院针灸科2015年9月至2017年5月收治的128例脑卒中后MCI患者,按随机数字表法分为对照组和观察组,每组64例.对照组口服尼莫地平40 mg,每日3次;观察组在对照组基础上给予醒脑开窍针刺法干预,针刺治疗以人中、内关(双侧)、三阴交(双侧)为主穴,头针以百会透前顶、囟会透前庭和本神(双侧)为主,每日1次,每周5次;两组均治疗10周.比较两组治疗前和治疗后6周、10周蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分以及血清淀粉样蛋白A(SAA)和β淀粉样蛋白(Aβ)含量的差异.结果 两组治疗后随时间延长MoCA、MMSE评分均较治疗前明显升高,SAA、Aβ均较治疗前明显降低,且观察组上述指标的变化程度较对照组更显著,治疗10周后观察组和对照组MoCA、MMSE评分出现了统计学差异〔MoCA评分(分):25.32±2.54比22.67±3.17,MMSE评分(分):28.38±2.74比24.36±3.27〕,而两组SAA、Aβ水平在治疗6周即出现统计学差异〔SAA(μg/L):74.52±25.64比103.36±27.53,Aβ(ng/L):95.32±25.64比127.27±29.73,均P＜0.05〕,并持续到治疗10周〔SAA(μg/L):57.36±18.24比84.37±25.56,Aβ(ng/L):55.47±21.36比92.74±23.57,均P＜0.05〕.结论 醒脑开窍针刺法可能通过减少血清SAA、Aβ蛋白含量,进而改善脑卒中后MCI患者的认知功能.
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艾地苯醌联合美金刚治疗血管性痴呆的临床研究
目的 探讨艾地苯醌联合美金刚治疗血管性痴呆的临床效果.方法 选取2016年1月—2018年6月西宁市第一人民医院收治的98例血管性痴呆患者,随机分为对照组和治疗组,每组各49例.对照组口服盐酸美金刚片,第1周晨服,5 mg/次,1次/d;第2周早晚服用,5 mg/次,2次/d;第3周晨服10 mg/次,下午服5 mg/d;第4周早晚服用,10 mg/次,2次/d,维持治疗.治疗组在对照组治疗基础上口服艾地苯醌片,30 mg/次,3次/d.两组均连续治疗4周.观察两组的临床疗效,比较两组治疗前后血小板参数、简易精神状态检查(MMSE)评分、相关生化指标的变化情况.结果 治疗后,对照组和治疗组的总有效率分别为77.6％、91.8％,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05).治疗后,两组血小板黏附率(PAdT)、血小板聚集率(PAgT)值均显著降低,但MMSE评分显著升高,同组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,治疗组PAdT、PAgT值低于对照组,但MMSE评分高于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05).治疗后,两组血浆 β 淀粉样蛋白(Aβ)水平和血清一氧化氮(NO)水平较治疗前均显著升高,但血清同型半胱氨酸(Hcy)、丙二醛(MDA)、内皮素(ET)-1水平均显著降低,同组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,治疗组Aβ、NO水平显著高于对照组,Hcy、MDA、ET-1显著低于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05).结论 艾地苯醌联合美金刚治疗血管性痴呆具有较好的临床疗效,可有效改善患者血小板功能,减轻氧化应激损伤,正性调节血管内皮功能,具有一定的临床推广应用价值.
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贝沙罗汀拮抗Aβ25-35诱导的海马CA1区锥体神经元谷氨酸能突触传递的抑制效应
目的:初步探讨β淀粉样蛋白Aβ25-35损伤海马CA1区兴奋性突触的靶点及贝沙罗汀的可能桔抗效应.方法:以出生7～14 d Wistar大鼠海马脑片为研究对象,采用全细胞膜片钳技术,在电压钳模式下记录大鼠海马脑片CA1区锥体细胞自发兴奋性突触后电流(sEPSCs)和微小兴奋性突触后电流(mEPSCs),分析不同组神经元sEPSCs和mEPSCs幅度及频率的差异.结果:与对照组相比,经Aβ25-35(1μmol/L)处理后,海马神经元sEPSCs与mEPSCs平均幅度和平均频率都显著降低(均P＜ 0.05).向Aβ25-35处理过的海马脑片中加入贝沙罗汀(5μmol/L)后,sEPSCs与mEPSCs平均幅度和平均频率较Aβ25-35组都显著提高(均P＜ 0.05).贝沙罗汀处理组sEPSCs与mEPSCs平均频率和平均幅度与对照组水平无显著性差异(均P＞ 0.05).结论:Aβ25-35可作用于CA1区,导致海马锥体神经元兴奋性突触后电位降低,突触功能损伤,贝沙罗汀通过作用于突触前和突触后位点拮抗Aβ25-35的损伤效应.
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H102衍生物对β淀粉样蛋白聚集的抑制作用
目的:比较6种β片层阻断肽(H102、H102-1、H102-2、H102-3、DH102、LD-7)对β淀粉样蛋白(Aβ)聚集及纤维形成的影响,并进行药物筛选.方法:运用硫磺素T(ThT)荧光法以及傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)分析6种β片层阻断肽对Aβ1-42聚集的影响.结果:6种β片层阻断肽及对照组维生素E对Aβ1-42聚集和纤维抑制率分别为:( 14.168±0.038)％、(9.725±0.023)％、(22.535±0.013)％、(8.586±0.035)％、(5.37±0.019)％、(9.599±0.012)％、( 12.736±0.026)％,提示H102-2的效果佳;FT-IR结果也以H102-2的效果佳.结论:H102-2对β淀粉样蛋白聚集和纤维抑制效果佳.
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周细胞与阿尔兹海默病的相关研究进展
阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是以认知、学习和记忆能力的下降或丧失为主要临床特征的疾病,严重威胁我国中老年人的健康.近年来血管因素在AD的发生、发展中越来越受到关注.周细胞(pericytes)作为血管壁细胞的成分之一,和内皮细胞、星形胶质细胞共同构成血脑屏障(blood-brain barrier,BBB),参与多种调节功能,维持着脑组织内环境的稳定,对AD等神经退行性疾病起重要作用.为此本文综述了周细胞的特性和生理功能,并就周细胞与阿尔兹海默的相关研究进展做一综述.
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预防阿尔茨海默症:我们可以做些什么?
阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease,AD)是一种中枢神经系统退行性病变,目前发病机制不清.淀粉样蛋白级联假说是有关AD发病机制的主流学说,认为脑内过量产生的β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)是引发AD的主要原因.针对Aβ的生成、聚集、清除及靶向治疗相关的药物开发是目前的研究热点,就淀粉样蛋白级联假说的新研究进展及AD的预防治疗现状作一综述.
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参归益智方联合丁苯酞对阿尔茨海默病患者的β淀粉样蛋白的影响
目的：：观察参归益智方联合丁苯酞软胶囊对阿尔茨海默病( AD)临床疗效影响。方法：100例阿尔茨海默病患者随机分为研究组和对照组各50例。研究组给予参归益智方和丁苯酞软胶囊口服,对照组仅口服丁苯酞软胶囊,治疗12周后,比较两组患者简易精神状态量表评分( MMSE)、日常生活活动量表( ADL)、中医症状积分量表,及血清Aβ表达水平变化。结果：治疗前,两组患者MMSE、 ADL、中医症状积分量表及血清Aβ水平差异无显著性( t值分别为0．564、0．588、0．590、0．583,均P >0．05)；治疗12周后与对照组比较,研究组MMSE量表评分明显升高( t =1．825, P <0．05), ADL、中医症状积分量表评分及血清 Aβ明显降低( t 值分别为1．770、1．830、1．792, P <0．05),研究组MMSE评分改善率明显高于对照组(χ2=2．990, P <0．05)。结论：参归益智方联合丁苯酞软胶囊能明显降低AD患者血清Aβ表达水平,显著改善AD患者认知记忆能力。
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外周及中枢胆固醇代谢与阿尔茨海默病的关系
据调查,我国已逐渐步入老龄化社会,随着人们生活水平的不断提高及人口的老龄化,与之相关的疾病也日益凸显.其中阿尔茨海默氏症(AD)就与之息息相关.AD是一种常见的退行性神经系统疾病.临床表现为进行性记忆缺失、认知损害和人格改变.其病理改变主要包括三方面:老年斑(淀粉样蛋白沉积)、神经元纤维缠结(NFTs)、神经元减少及轴索和触突的异常等.随着国内外学者研究的逐渐深入,日益证实胆固醇的代谢与AD的发生、发展密切相关.笔者综述了血胆固醇及脑胆固醇的代谢与AD的发病之间的关系.
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轻度认知障碍脑脊液细胞因子与Tau蛋白和β淀粉样蛋白的关系
轻度认知损害(MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的一种认知功能损害状态.是指有轻度记忆或认知障碍但并未发生痴呆,其发病与患者当时神经、精神及内科疾患无关.流行病学研究,Johnson等[1]报道MCI 2年后有40%进展为阿尔茨海默病(AD),McKelvey等[2]报道3年后是53%;Krasuki等[3]报道4.5年后是100%,而相同年龄的正常个体每年发生AD的几率为1%～2%,因此许多学者认为MCI代表AD的极早期阶段.早期确诊MCI,可预防或推迟AD的发生.研究表明,AD患者脑脊液内白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNFα)的水平、Tau蛋白和β淀粉样蛋白(Aβ)水平存在异常,但是MCI患者是否存在脑内的炎性细胞因子、Tau蛋白和Aβ水平的异常目前还不清楚,为探讨脑脊液炎性细胞细胞因子是否参与了MCI的发生及进展,脑脊液Tau蛋白和Aβ的水平是否有异常,我们采用酶联免疫吸附试验测定了MCI患者和正常对照健康人的脑脊液IL-1β、TNFα的水平、Tau蛋白和Aβ水平,并进行了比较.
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加兰他敏抗β淀粉样蛋白的神经保护机制研究
目的 观察加兰他敏(Gal)对β淀粉样蛋白(Aβ)损伤人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)后β淀粉样前体蛋白(APP)代谢通路的影响,探讨Gal的神经保护机制.方法 采用5μMAβ1-40作用于SH-SY5Y细胞制备体外细胞损伤模型,0.3μM加兰他敏对Aβ1-40处理的细胞进行干预并与正常细胞进行对照研究.倒置显微镜下观察细胞形态,应用噻唑蓝比色法(MTT)检测细胞活力,Western-blot技术定量检测各组APP,sAPPα,β-淀粉样前体蛋白剪切酶-1(BACE1)表达水平.结果 Aβ1-40孵育细胞24h之后,细胞损伤明显,存活率从95.78.±2.5%降到62.93±2.1%,与对照组相比差异显著(P<0.01);Western-blot显示细胞内BACE1表达增加,APP表达无明显改变,细胞分泌sAPPα降低;在Aβ1-40孵育之前给予加兰他敏作用24h,细胞损伤程度减轻,细胞的存活率上升(85.26±5.3%)(P<0.01),细胞内BACE1表达较Aβ组下降,APP表达无明显改变,细胞分泌sAPPα升高.结论 加兰他敏通过抑制Aβ1-40诱导的APP的异常代谢发挥神经保护作用.
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阿尔茨海默病β淀粉样蛋白清除研究
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种以进行性认知功能障碍及行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，是痴呆常见的类型，可分为家族性AD和散发性AD［1］。两种类型的AD均以β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）过度累积为特点，有学说认为AD的发生是Aβ生成与清除失衡所致［2］。由于Aβ沉积可见于出现AD临床症状前的数年甚至数十年［3］，因此研究Aβ的清除机制不仅有助于发现新的AD治疗方法，甚至可阻止疾病的发生。
