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PPAR-γ与腹腔局部防御
腹腔巨噬细胞和腹膜间皮细胞在腹腔局部防御中发挥重要作用.新近研究结果提示PPAR-γ活化可负性调节腹腔局部炎症反应.然而人类CAPD和CAPD相关性腹膜炎时,腹膜间皮细胞PPARγ是否参与其中的病理生理改变,PPARγ激动剂是否可用于腹膜透析相关性炎症的防治,尚需进一步深入研究.
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PPARγ激动剂对糖尿病肾病保护作用及机制的研究进展
PPAR-γ激动剂作为胰岛素增敏剂除能降低血糖、增加胰岛素敏感性外,还在脂质代谢、抑制细胞因子、抗炎、免疫调节和血压调节等方面起着关键作用.近来研究发现PPAR-γ激动剂对糖尿病肾病有一定的保护作用,本文就其对糖尿病肾病保护作用及机制作一综述.
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Toll样受体与肾脏疾病
Toll样受体(TLR)是存在于人细胞表面的跨膜蛋白,对机体免疫、特别是感染免疫具有重要意义.目前人体内发现的11种TLR广泛分布于各种组织中,其细胞及组织分布具有特异性,形成了一个复杂的,联系性的网络,特异地识别病原体及组织代谢产物等信号识别系统.新近的研究显示TLR途径介导的感染性和非感染性细胞损伤同样存在于肾脏疾病中,TLR在肾脏疾病的发生及发展机制中起着重要的作用.
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PPARγ与肾脏疾病
过氧化物酶增殖体活化受体(PPARs)是核受体超家族的一员,分为PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型,它们均可在不同类动物和人类肾组织中表达,在肾脏的生理和病理生理过程中发挥重要作用.选择性的PPARs激动剂可减轻各种肾脏疾病的病理进程,本文就PPARs与肾脏疾病关系的研究进展作一综述.
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PPAR-γ与糖尿病肾病
氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs),是一种新的甾体激素受体,包括PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ三种类型,均不同程度在肾脏表达.其中PPAR-γ参与肾脏多种生理病理过程.PPAR-γ激活剂不仅能降低糖尿病血糖、血脂、改善胰岛素抵抗,还对肾脏具有保护作用.本文主要简述PPAR-γ与糖尿病肾病的关系.
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mTORC1/2在肾脏病中作用机制的研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1和2(mammalian target of rapamycin complex1/2,mTORC1/2)的研究始于mTOR抑制剂雷帕霉素的发现.在生长因子、营养、能量、氧化应激等因素作用下,mTORC1/2参与PI3K/AKT/TSC/mTORC1、Ras/MAPK/TSC/mTORC1、LKB1/AMPK/TSC/mTORC1和WNT/GSK3β/TSC/mTORC1等信号通路.mTORC1调节自噬,参与细胞生长增殖、线粒体功能,mTORC2调节细胞生存、参与肾小管重吸收、细胞极性和迁移,使二者在自噬、炎症、纤维化以及足细胞损伤等生理和病理过程中发挥重要作用.近年来,mTORC1/2在糖尿病肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球病变、膜性肾病以及其他继发性肾脏病中作用机制的研究逐渐增多.有研究表明mTOR抑制剂雷帕霉素及其衍生物依维莫司虽有相关副作用,但其仍可期待作为肾脏病治疗靶点.针对mTORC1/2在多种肾脏病中作用机制的新研究进展作一综述.
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TLR与肾脏疾病
Toll样受体(TLR)在先天性免疫中起关键的作用,这些受体可以识别病原相关分子模式和损伤/危险相关分子模式,Toll样受体介导的信号传递系统通过转录因子的活化调节促炎细胞因子和趋化因子的表达.适应性免疫反应的激活也需要Toll样受体的辅助.Toll样受体在肾脏疾病的发病过程中有重要的作用,它们的激活与内源性及外源性致病因子引起的组织损伤相关.在这些内源性及外源性因素引起的肾脏疾病的过程中,Toll样受体的过度激活会行成一个对机体不利的病理生理过程,引起并加重器官损伤.
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RAGE细胞内信号传导与肾小球疾病关系的研究进展
RAGE是多配体的细胞表面受体之一,可传导AGEs信号、介导并放大细胞对AGEs的大部分应答反应.在疾病状态下,RAGE与配体结合后通过上调其自身表达放大了配体的信号,通过ROS-Ras-MAPK-NF-κB,Cdc42-RAC和JAK-STAT信号途径产生多种生物学效应.
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PPARs、TZD与肾脏疾病
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是配体激活的转录因子,它有三种亚型,即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ.噻唑烷二酮(TZD)是PPARγ的特异性配体,其与PPARγ结合后,能改善胰岛素抵抗,影响肾血流动力学、炎症反应,减轻蛋白尿及防止肾维化等作用,显示其具有肾脏保护作用.
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作用于蛋白酪氨酸激酶的天然抗肿瘤药物研究进展
近年来,随着分子肿瘤学的发展,抗肿瘤药物的研究也从传统的细胞毒药物趋向作用于分子靶点的新型药物.人们认识到癌变是因为调控细胞的分子信号从细胞表面向核内传导的过程中某些环节发生病变.膜外信号及膜的信号传导是信号传导过程中的关键步骤,典型的是生长因子与其受体结合.蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是多数肿瘤常见的生长因子受体,通过抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传递,选择性抑制肿瘤细胞而对正常细胞并无影响.而由于常用化疗药物存在广泛的细胞毒性作用,促使人们在天然药物中寻找作用更为专一、毒性更小的新型药物.本文拟就抑制PTK的天然抗肿瘤药物研究进展进行综述.
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Toll样受体4在血管紧张素Ⅱ诱导的肾小管上皮细胞中的表达及意义
目的 观察Toll样受体4(TLR4)及IL-6、TNF-α在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的大鼠肾小管上皮细胞(NRK-52E)中的变化,探讨TLR4在高血压肾损害中的作用机制.方法 NRK-52E按AngⅡ浓度梯度(10-6～10-10M)培养24 h以确定佳干预浓度,按时间梯度(6～48 h)分组培养选择佳干预时间,均设正常对照组;同时建立稳定转染TLR4 RNA干扰(RNAi)质粒Si525、Si526的NRK-52E细胞株.逆转录.多聚酶链反应(RT-PCR)及Western Blot检测TLR4表达水平,酶联免疫吸附法(ELISA)检测细胞上清中的IL-6、TNF-α仅分泌水平.结果 10-6～10-9 M AngⅡ均可诱导NRK-52E中的TLR4 mRNA明显上调(P＜0.05);10-7MAngⅡ作用NRK-52E 6 h即可见TLR4 mRNA表达增高,高峰维持12～24 h(P＜0.05);10-7M AngⅡ作用NRK-52E 24 h后可显著刺激其上清中的IL-6、TNF-α分泌增多(P＜0.01).TLR4 RNAi后NRK-52E中的TLR4 mRNA及蛋白表达水平均被不同程度抑制(P＜0.01或P＜0.05),其中Si526基因沉默效应较Si525强(P＜0.05).10-7M AngⅡ作用稳定转染Si526的NRK-52E 24 h后,其上清中的IL-6、TNF-α分泌水平与作用于正常NRK-52E比较明显降低(P＜0.05).结论 AngⅡ可刺激NRK-52E中TLR4及IL-6、TNF-α的表达,阻断TLR4可抑制IL-6、TNF-α等炎症因子的表达,提示TLR4与下游炎症因子存在密切关系,可能是高血压肾损害中存在微炎症反应的作用机制之一.
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慢性重型乙型肝炎患者外周血单核细胞TOLL样受体4的变化及与TNF-α的关系
目的 通过研究慢性重型乙型肝炎患者外周血单核细胞TOLL样受体4(TLR4)的变化情况及其与TNF-α的关系,探讨其意义.方法 随机选取慢性乙型肝炎患者31例.设定为慢性乙型肝炎组,慢性重型乙型肝炎患者30例设定为慢性乙型肝炎组,健康志愿者30例为正常对照组,用流式细胞仪检测各组外周血单核细胞表面TLR4的表达,ELISA法检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平,荧光定量PCR法检测血清HBV DNA并取对数作为复制水平的指标,总胆红素(TB)和凝血酶原时间(PT)的检测按照本院常规检测.结果 正常对照组、慢性乙型肝炎组和慢性重型乙型肝炎组外周血单核细胞TLR4的平均免疫荧光强度分别为2.3±1.1、3.7±2.3和(6.9±4.1)MFI,慢性重型乙型肝炎组较正常对照组和慢性乙型肝炎组显著为高(P<0.05),但慢性乙型肝炎组与正常对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);3组外周血清TNF-α水平分别为(53.8±38.1)、(164.3±89.9)和(359.8±140.0)ng/L,血清TNF-α水平均依次升高,且各组间比较差异均有统计学意义(P<0.05);慢性重型乙型肝炎组外周血单核细胞TLR4表达水平与血清TNF-α表达水平呈正相关(r=0.666,P<0.01).结论 TLR4可能与慢性重型乙型肝炎的发病有关.
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慢性乙型肝炎患者肝脏组织TOLL样受体4的变化和意义
目的 通过检测慢性乙型肝炎(CHB)患者肝组织Toll样受体4(TLR4)的表达变化及其与肝脏病理、临床分度、血清HBV DNA对数值等的关系,探讨TLR4在CHB的意义.方法 采用Elivision二步免疫组织化学方法 检测75例CHB及10例健康对照组肝组织TLR4的表达并予以评分,然后与肝脏病理炎症分级及纤维化分期、临床分度和血清HBV DNA对数值[Lg(血清HBVDNA)]等进行相关性分析.结果健康对照组肝组织无或仅有少量TLR4的表达,CHB组肝组织TLR4的表达明显增强并显著高于健康对照组;在轻、中和重度慢性乙型肝炎患者肝组织TLR4表达强度记分分别为(1.0±0.5),(2.3±0.5)和(2.9±0.4)分,随着临床分度的增加,CHB肝组织上的TLR4表达逐步显著升高(F=104.8,P<0.01,两两间比较均P<0.05),肝组织免疫组化染色强度与临床分度间呈正相关(r=0.838,P<0.01);TLR4的表达强度与肝组织炎症活动度分级(G)呈正相关(r=0.579,P<0.05);但与Lg(血清HBV DNA)以及肝组织纤维化分期(S)均无相关.结论 CHB患者肝细胞TLR4表达上调,TLR4可能与CHB的发病有关.
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CTLA-4、PD-1/PD-L1检查点阻滞在恶性肿瘤治疗中的研究与应用
免疫系统的漏洞会导致许多疾病的发生,如自身免疫性疾病.机体的免疫系统能够识别和消除肿瘤细胞表达的抗原,又通过复杂的免疫抑制效应来避免对自体抗原的杀伤[1].肿瘤细胞存在的免疫逃避已成为限制肿瘤免疫治疗疗效的主要原因之一.过去的数十年的研究中,研究者们对于肿瘤细胞的免疫逃逸机制已有所了解,其中之一就是免疫细胞内在检查点诱导后控制的T细胞活化[2].通过阻滞这些检查点分子,改善癌症生存的第一个证据来源于应用抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗晚期黑色素瘤,其持久反应率达10％ ～ 15％[3].通过对PD-1/PD-L1通路的阻断,晚期黑色素瘤患者的持久反应率可高达30％～35％[4].由此FDA在2014年9月及12月分别批准通过阻断PD-1和PD-L1的免疫调节起作用的抗体pembrolizumab及nivolumab上市.
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慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞TOLL样受体2的变化及其与TNF-α的关系
目的 探讨慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞TOLL样受体2(TLR2)的变化情况及其意义.方法 用流式细胞仪检测30例正常对照组、22例轻或中度慢性乙型肝炎患者和20例重度慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞表面TOLL样受体2的表达,ELISA法检测上述患者血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平.结果 正常对照组、轻及中度慢性乙型肝炎组和重度慢性乙型肝炎组外周血单核细胞TLR2的平均免疫荧光强度(21.5±2.7)、(27.4±2.5)、(33.6±2.9)MFI,各组间比较,差异有统计学意义(P＜0.05);3组外周血清TNF-α水平分别为(53.8±38.4)、(101.3±40.9)、(224.7±73.9)ng/L,各组间比较,差异有统计学意义(P＜0.05);慢性乙型肝炎组外周血单核细胞TLR2表达水平与血清TNF-α表达水平呈正相关(r=0.84,P＜0.05).结论 TLR2可能与慢性乙型肝炎的发病有关.
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单核细胞TLR4介导LPS经ERK1/2信号通道传导的研究
目的 探讨Toll样受体4(TLR4)与ERK1/2信号通道的相互关系.方法 收集人单核细胞体外培养,加入不同浓度的TLR4阻断剂(终浓度分别为5μg/mL,20μg/mL,30μg/mL)孵育30 min后,以终浓度10 ng/ml LPS刺激,8 h后收集上清液,ELISA法测上清液IL-6浓度.分空白组:不加LPS及TLR4阻断剂;对照组:只加终浓度10 ng/ml的LPS及RPM11640;试验组:分别加入终浓度为5μg/mL,20 μg/mL,30μg/mL的TLR4阻断剂.孵育30 min后再加入终浓度10 ng/ml的LPS刺激,20 min后Western Blot检测ERK1/2的活化.结果 LPS导致单核细胞ERK1/2的活化,TLR4受体阻断剂可阻断LPS这一效应.LPS刺激单核细胞引起上清液IL-6水平增加,TLR4受体阻断剂可显著降低IL-6水平.结论 LPS可通过单核细胞膜TLR4受体激活胞内ERK1/2信号通道.
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煤工尘肺患者胃粘膜病理学观察
煤工尘肺患者往往伴有不同程度消化道不适症状。因此，我们对6例煤工尘肺患者胃粘膜标本进行光镜及电镜观察，初步探讨煤工尘肺患者胃粘膜的病理学变化。1 材料与方法1.1 一般资料我院6例煤工尘肺患者，均经矿务局矽肺诊断小组按照我国1986年公布的《尘肺X线诊断标准》诊断为煤工尘肺，I期尘肺2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期2例。主掘工2例，纯掘工2例，主采工2例。接尘工龄7～22年，平均17年，患者年龄66～71岁，平均68．5岁。6例标本经纤维胃镜观察取活体组织进行光镜及电镜观察。1.2 病理学资料：每例标本均取两份，一份经石蜡切片，做HE、AB-PAS、HP碱性复红染色法染色，光镜观察。一份经2．5％戊二醛固定，常规制备样品，进行电镜观察、拍照。2 结果2.1 光镜观察慢性表浅性胃炎2例，表浅-萎缩性胃炎2例，轻度慢性萎缩性胃炎l例，轻度-中度慢性萎缩性胃炎1例。其中，部分腺体轻度不典型增生l例，中度不典型增生2例；AB-PAS阳性3例，其中，2例为肠上皮中检出。2.2 电镜观察表面上皮微结构改变，具体表现在细胞表面上的微绒毛肥大，部分呈泡状改变，微绒毛数量减少，部分绒毛变短(图1)表面上皮细胞有一定异型性，表现在核体积增大，凹陷，似"脑回核"(图2)，核形不规则，核浆比例稍大，细胞之间界限模糊(图3)。线粒体变性，表现在膜结构消失，线粒体嵴消失，内质网扩大(图4)。白细胞"潜入"上皮，孤立，与上皮细胞无连接(图5)。分泌细胞、分泌颗粒、主细胞均未见明显改变(图6)。
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当归及阿魏酸钠对内皮细胞中细胞因子表达改变的影响
目的:检测高脂血清对内皮细胞中转化生长因子β1(TGF β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达的影响,并观察当归、阿魏酸钠的作用.方法:实验分四组,即:正常对照组;高脂血清损伤组;当归+高脂血清组;阿魏酸钠+高脂血清组.用培养人脐静脉内皮细胞(ECV304)为研究对象,以高脂血清为损伤因子,观察当归及阿魏酸钠的作用.实验中用扫描电镜观察内皮细胞形态变化,用免疫细胞化学方法观测培养细胞中TGF β1及bFGF的表达改变.结果:高脂血清能明显使内皮细胞的超微结构受损,细胞表面干裂,有孔隙;微绒毛分布不规则,减少甚至消失.细胞中TGF β1的表达明显降低,而bFGF的表达明显增高;当归、阿魏酸钠可以有效地减轻高脂血清所致的内皮细胞超微结构的损伤;并使细胞中TGF β1的表达明显增高,而bFGF的表达降低.结论:当归及阿魏酸钠对内皮细胞TGF β1、bFGF表达的影响可能为其抗动脉粥样硬化的机制之一;阿魏酸钠可能为当归的有效成分之一.
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较高剪切应力致血管内皮细胞ICAM-1分布异常及当归的逆转作用
目的:研究表明,一定程度的剪切应力对于维持血管的正常结构和功能十分重要,但过高的剪切应力会导致血管内皮细胞ICAM-1的分布和表达异常.当归是传统的活血化淤中药,对于某些血流动力学异常的心脑血管疾病具有肯定的疗效.本实验研究当归对高剪切应力作用下血管内皮细胞ICAM-1异常分布的逆转作用.方法:将ECV304细胞常规培养在长方形的玻片上,然后分别置于剪切应力为20 dyn/cm2的流场中(当归组:在流场液体中加入当归提取液20 mg/mL),温度37℃.4 h后取出玻片,先用鼠抗人ICAM-1单克隆抗体(1∶20)孵育20 min,PBS冲洗,再用标记有Alexa(R)荧光的羊抗鼠IgG(1∶50)作为二抗标记,1%多聚甲醛和0.5% Triton-X100渗透和固定后,在Olympus IX70荧光显微镜下观察ICAM-1的分布状况.结果:高剪切应力会导致血管内皮细胞表面ICAM-1沿细胞表面呈散在分布,而当归作用后可以使ICAM-1的分布和表达趋于正常.结论:当归可以有效地逆转这种异常分布,具有显著的保护效应.
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TNFα、oxLDL对单核细胞玻璃粘连蛋白mRNA表达的影响及其可能的信号转导途径
玻璃粘连蛋白(vitronectin)含有精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(PGD)序列和肝素结合区.单核细胞表面的玻璃粘连蛋白是血管内皮细胞表面β3整合素族的配基之一,二者的结合能够促进血液循环中的单核细胞和内皮细胞的粘附.一些致动脉粥样硬化因素作用血管内皮细胞的同时,也作用于单核细胞,使其表面的玻璃粘连蛋白表达增高,从而成为动脉粥样硬化早期单核细胞与病变部位动脉内皮细胞粘附异常增强的机制之一.目的:是观察单核细胞株U937细胞在TNFα、oxLDL及蛋白激酶C抑制剂H-7、Calphostin和丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂PD098059的作用下玻璃粘连蛋白基因的表达.方法:利用传代培养的单核细胞株U937进行实验,分为TNFα、ox-LDL刺激组、TNFα+H-7、TNFα+Calphostin、 TNFα+PD098059组、ox-LDL+H-7、ox-LDL+Calphostin、ox-LDL+PD098059组和正常对照组,分别作用18小时.玻璃粘连蛋白基因的mRNA表达用反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)技术检测.结果:与正常对照组相比,TNFα、oxLDL可明显刺激U937细胞玻璃粘连蛋白mRNA的表达;蛋白激酶C抑制剂H-7和Calphostin显著抑制TNFα的诱导作用,而H-7和丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂PD098059则可抑制oxLDL的诱导作用.结论:TNFα、oxLDL可能通过激活蛋白激酶C和/或丝裂素原活化蛋白激酶途径,启动单核细胞玻璃粘连蛋白基因的表达,从而参与了动脉粥样硬化的发生发展过程.
