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基于响应面优化的穿山龙薯蓣皂苷吸入粉雾剂的制备工艺研究
目的:制备穿山龙薯蓣皂苷吸入粉雾剂并优化工艺及其处方,为其肺部给药系统的设计提供理论基础.方法:以反溶剂沉淀法制备纳米混悬剂,喷雾干燥法制备微粉,分别测定收率、吸湿率、多分散指数和平均粒径,以总评“归一值”为评价指标,采用星点设计考察进口温度、大豆卵磷脂在辅料总量中的比例以及待喷液浓度3因素对制备工艺的影响,对结果分别进行多元线性和二项式方程拟合,效应面法优选佳条件并进行预测分析.结果:从相关系数(R2=0.9312,P=0.0001)上看,总评“归一值(OD)”用二项式方程拟合较好,根据优化条件(进口温度140℃,大豆卵磷脂在辅料总量中的比例1:3.3和待喷液浓度4％,此时归一值大为0.5908)制备的薯蓣皂苷吸入粉雾剂的收率为94.84％,吸湿率4.03％,平均粒径3.998μm,多分散指数0.492,与预测值相比,误差均小于0.3％.结论:星点设计可用于优化制备工艺和处方,优选的穿山龙薯蓣皂苷吸入粉雾剂制备工艺稳定可行,微粉粒径大小适宜,可满足肺部吸入给药的要求.
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星点设计-效应面法优化复方拜颤停片剂的处方
目的：采用星点设计-效应面优化法优化复方拜颤停片剂的处方。方法分别以微晶纤维素（MCC）、交联羧甲基纤维素钠（cCMC-Na）、微粉硅胶及硬脂酸镁的用量百分比为考察因素，崩解时间及吸湿率为指标，用线性方程和二次多项式描述崩解时间及吸湿率与4个影响因素之间的数学关系，根据佳数学模型描绘效应面，选择佳处方，并进行预测分析。结果崩解时间及吸湿率与4个因素间的关系均不能用线性方程描述，而用二次多项式拟合时，相关系数分别为0.8379和0.9231，具有较高的可信度。优选的佳处方为30.60%MCC、10%cCMC-Na、0.30%微粉硅胶、0.10%硬脂酸镁。佳处方崩解时限及吸湿率的理论值与预测值偏差均在5%以内。结论所建立的模型预测性良好，应用星点设计-效应面法能够精准地优化复方拜颤停片剂的处方。
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基于星点设计法的阿里红总三萜酸提取研究
目的 优化提取阿里红总三萜酸工艺参数.方法 以提取时间、溶剂用量、溶剂体积分数为自变量,以阿里红总三萜酸得率为评价指标,对自变量各水平进行多元线性回归及二项式拟合,采用SAS Deployment Manager 9.3数据处理系统对工艺参数进行预测分析和优化.结果 优提取工艺确定为:提取2次,加13倍量91％乙醇,每次提取145 min.结论 星点设计法优化阿里红总三萜酸的提取工艺,方法简便,精密度高,可预测性较优.
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星点设计-效应面法优化生地黄低聚糖吸入粉雾剂的制备工艺
目的:优化生地黄低聚糖吸入粉雾剂(RGOS-DPI)的制备工艺.方法:以喷雾干燥法制备微粉,分别测定收率、吸湿率、排空率和平均粒径,以总评"归一值"为评价指标,采用星点设计考察进口温度、甘露醇在辅料总量中的比例以及待喷液浓度3因素对制备工艺的影响,对结果分别进行多元线性和二项式方程拟合,效应面法优选佳条件并进行预测分析.结果:从相关系数上看,总评"归一值"用二项式方程拟合较好,根据优化条件制备的RGOS-DPI的得率78.60%,吸湿率5.93%,排空率94.20%,平均粒径2.537μm.结论:星点设计可用于优化制备工艺,优选的RGOS-DPI制备工艺稳定可行,微粉粒径大小适宜,可满足肺部吸入给药的要求.
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金雀异黄素壳聚糖微球的制备方法
目的:采用星点设计实验,优化金雀异黄素壳聚糖微球的制备工艺,提高预测性.方法:壳聚糖微球用复乳法制备,利用statistica软件进行多元线性回归和二项式拟合,求得方程,用效应面法选取较佳工艺条件.结果:投药量佳为13%～15%,有机相浓度为30%～40%,油相浓度为 68%～72%.结论:通过星点设计和效应面优化法优化金雀异黄素壳聚糖微球的制备工艺,预测性较好.
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星点设计-效应面法优选荷叶中荷叶碱与荷叶黄酮的提取工艺
目的:优化荷叶中2类有效成分的醇提工艺.方法:采用星点设计,以荷叶碱,荷叶总黄酮的提取率为指标,对2种指标进行归一化处理,采用效应面法优化荷叶的提取工艺条件.结果:确定优提取工艺为75%～80%乙醇,提取时间120～180 min,加醇量20～25倍,提取2次,荷叶碱和荷叶总黄酮提取率的实际值与预测值的偏差分别为5.53%～6.02%.结论:采用星点设计-效应面法优选荷叶的醇提工艺,实际值与预测值吻合度高,预测性良好,是可行的.
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星点设计-效应面法优化蟾酥固体脂质纳米粒制备工艺
目的:优化蟾酥固体脂质纳米粒的制备工艺.方法:以冷却-匀质法制备固体脂质纳米粒,以平均粒径、包封率、载药量及总评"归一值"为评价指标,采用星点设计考察辅料山榆酸甘油酯用量、注射用大豆磷脂用量、泊洛沙姆188用量3因素对制备工艺的影响,对结果进行多元线性和二项式拟合,效应面法选取佳工艺条件进行预测分析.结果:从复相关系数上看,各指标二项式拟合方程均优于多元线性回归方程,根据优化工艺制得蟾酥固体脂质纳米粒的平均粒径为71.5 nm,包封率为92.45%,载药量为5.26%.结论:优选的蟾酥固体脂质纳米粒制备工艺稳定可行,包封率高,可用于生产.
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丹参双相载药乳剂的研制及其质量评价
探讨以乳剂同时载药丹参脂溶性与水溶性成分的可行性,为从制剂学方面综合利用丹参药效成分提供新思路.以丹参酮ⅡA,丹酚酸B为原料,大豆磷脂与帕洛沙姆188为混合乳化剂,甘油为等渗调节剂,采用星点设计-效应面法优选处方,高速剪切法制备初乳,续以高压均质机进行匀化,制备丹参双相载药静脉乳剂,进而考察其药剂学特性与稳定性.所制得产品外观为橙黄色乳状液,平均粒径241 nm,Zeta电位-35.3 mV,其中丹参酮ⅡA载药量为0.5g·L-1,丹酚酸B载药量为1g·L-1,长期留样稳定性良好.结果表明研制的乳剂可同时载药脂溶性成分丹参酮ⅡA,水溶性成分丹酚酸B,可为充分发挥丹参的药效奠定制剂学基础.
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油菜花粉总脂肪酸部位的提取与纯化工艺研究
对油菜花粉总脂肪酸部位的提取(CO2超临界萃取)和纯化(醇洗除杂)工艺进行优化.通过星点设计-响应面法,以脂肪油的得率为指标,对油菜花粉总脂肪酸部位的CO2超临界萃取工艺进行了优化;通过正交设计,以总脂肪酸(亚麻酸酰胺、亚麻酸甘油酯、亚麻酸和棕榈酸)含量为指标,对提取物进行醇洗除杂.优化得到超临界萃取工艺为萃取温度60℃,萃取压力35 MPa,萃取时间3h,纯化工艺为醇浓度80％,醇倍量为50倍,醇提时间1.5h.油菜花粉总脂肪酸部位经提取纯化,质量分数能达到60％左右,且该工艺稳定可行,适于工业生产.
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星点设计-效应面法优化琥珀酸美托洛尔缓释微丸处方
目的：通过星点设计-效应面法优化琥珀酸美托洛尔（ MS）缓释微丸处方工艺。方法采用蔗糖丸芯，以乙基纤维素为包衣材料，模型药物MS为致孔剂，通过流化床底喷工艺制备MS缓释微丸。以致孔剂比例和包衣增重为考察因素（自变量），微丸1，4，8，12，16 h的释放度为考察指标（因变量），采用两因素五水平星点设计对处方进行优化。根据自变量和因变量数据，进行数学方程拟合并描绘效应面，选择佳处方工艺进行验证实验。结果与结论数学方程拟合结果表明二项式方程拟合度较高。根据效应面优化的佳自变量范围可知，致孔剂比例为16％～18％，包衣增重为20％～25％。优化的缓释微丸药物释放度1 h达到9．15％，消除了释放初期的迟滞相，且能够在较长时间内维持良好的缓释作用。通过星点设计-效应面法优化的MS缓释微丸处方工艺稳定可行。
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星点设计-效应面法优化蒿甲醚自微乳释药系统
目的：研究蒿甲醚自微乳释药系统（SMEDDS）的制备优化及体外评价。方法通过溶解度实验、伪三元相图的绘制及星点设计-效应面法，以粒径、Zeta电位和平衡溶解度为指标，筛选优处方，并对蒿甲醚自微乳的理化性质和体外释药进行评价。结果蒿甲醚自微乳优处方为：Cremophor RH40为39.29%、Transcutol HP为35.71%、MCT为25%；其平均粒径为24.52 nm，Zeta电位为-10.10 mV，平衡溶解度＞88 mg/g。结论应用星点设计-效应面优化法得到蒿甲醚SMEDDS的优处方，显著提高蒿甲醚的溶解度和体外溶出度。
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星点设计-效应面法优化返魂草提取工艺
目的 采用星点设计-效应面法优化返魂草回流提取工艺.方法 以溶媒比、乙醇浓度、提取时间为自变量,以原儿茶酸、对羟基苯乙酸、绿原酸、咖啡酸的收率和浸膏得率的总评归一值为因变量,通过自变量各水平的多元线性回归和二项式拟合,用效应面法选取较佳工艺,并进行预测分析.结果 二项式拟合优于多元线性回归,确定优的提取工艺的提取时间为1.7h,乙醇浓度为64％,溶媒比为21.结论 星点设计效应面法优化返魂草提取工艺,方便简便,预测性良好,准确度高.
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脑源性神经营养因子PLGA纳米粒的处方工艺研究
目的 制备脑源性神经营养因子聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒,使用星点设计-效应面法对处方工艺进行优化筛选.方法 以生物降解型聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料,采用复乳化溶剂挥干法制备脑源性神经营养因子PL-GA纳米粒.观察纳米粒的形态、大小和粒径分布.以PLGA的用量及形成复乳时PVA含量为考察因素,体外释放为评价指标,用线性方程和二次及三次多项式描述体外释放和两个影响因素之间的数学关系,根据佳数学模型描绘效应面,选择佳处方,并进行预测分析.结果 各指标的三项式拟合方程均优于多元线形回归方程,建立的数学模型的预测值与实际值符合较好.结论 用星点设计-效应面法优化处方工艺预测性良好.
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苯海明口腔崩解片的制备
目的 以MCC、PVPP和泡腾剂为崩解剂制备茶苯海明口腔崩解片.方法 以聚丙烯酸树脂E100为载体制备茶苯海明包合物以掩蔽其苦麻味,采用粉末直接压片法制备片剂,运用星点设计-效应面法进行处方优化,并对药物体外溶出进行评估.结果 以MCC、PVPP和泡腾剂含量为自变量,体外崩解时间为因变量进行二次多项式拟合,结果表明,拟合的效果较好,较优处方为MCC 5.3%、PVPP 8.1%、泡腾剂15.6%.与市售普通片比较,口腔崩解片具有明显速释效果.结论 将茶苯海明制成口腔崩解片能显著提高其体外溶出速度.
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星点设计-效应面法优化双嘧达莫漂浮渗透泵给药系统
本文设计了双嘧达莫气囊式漂浮渗透泵.采用中国药典(2005版)附录XD释放度测定法第三法装置同时评价制剂的体外释放和漂浮性能.以聚氧乙烯(PEO WSR303)用量(X1,mg)、NaCl用量(X2,mg)和致孔剂用量(PEG4000,X3,%)为自变量,自制处方溶出曲线与目标溶出曲线相比而得的相似因子(f2)为应变量,采用星点设计-效应面法优化系统.优化模型为 f2=-29.3+2.35X3-0.n3X1,2-0.046X2,+0.145X1X2(R=0.996),当包农增重8%～9%、X1:20～34、X2:30～57、X3:50时溶出曲线和目标溶出曲线相似,从优化模型可得致孔剂用量小值为35.1%,所得优化模型在试验范围内预测效果良好.
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星点设计结合效应面法优化声学脂质微泡的制备
声学微泡是近年发展起来的药物靶向递送系统,利用超声波作用促进药物或基因定位释放到细胞或组织中.本文利用星点设计(CCD)结合效应面法(RSM)优化声学脂质微泡制备条件.蛋黄磷脂、Tween 80和聚乙二醇1500是影响2～8μm微泡浓度的主要因素.本文应用星点设计综合考察这些因素,利用效应面优化法得到佳处方.实验评价指标为2～8μm粒径的微泡浓度.采用多元二次方程对实验结果进行拟合,从而产生三维效应曲面图,佳处方条件可从三维效应曲面的顶点得到.优化实验得到的佳处方进行加速试验,考察稳定性.通过体内造影效果实验,研究本品的声学效应,并与国外上市产品SonoVue(R)进行对照.结果表明,3个考察因素对2～8 μm微泡浓度均有影响,佳处方配比为:蛋黄磷脂8.35 mg,Tween 80 21.68 mg和聚乙二醇1500 201 mg.所制备的2～8μm微泡浓度平均值达到8.60×109·mL-1.加速试验结果显示脂质微泡物理稳定性良好.本品佳处方体内造影强度(相对强度)和持续时间分别为4.47±0.15和(302±7)s,与国外上市产品SonoVue(R)[4.28±0.13和(309±8)s]无明显差异.星点设计结合效应面法筛选出的声学脂质微泡浓度高,物理稳定性和声学造影效果好.
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星点设计-效应面法优化盐酸氨溴索漂浮渗透泵给药系统及犬体内药动学
本文设计了具有漂浮特性的盐酸氨溴索渗透泵胶囊.采用中国药典(2010版)附录XD释放度测定法第三法装置同时评价制剂的体外释放和漂浮性能.以葡萄糖用量、致孔剂用量和包衣增重为自变量,自制处方释放曲线与目标释放曲线相比而得的相似因子(f2)为应变量,采用星点设计-效应面法优化系统.优化处方:葡萄糖100.99 mg,致孔剂用量11.70％,包衣增重4.21％.f2为89.14,高于市售胶囊(69.02)和自制片(72.15).优化后零级释药明显(r=0.994 4),释药完全(＞90％).Beagle犬体内实验证明,自制胶囊Cmax、tmax低于市售胶囊、自制片,体内外相关性好(r=0.985 1),且生物利用度高(110.77％),说明自制胶囊有明显的控释特征.
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缬沙坦纳米混悬剂的制备及其体外溶出度考察
为提高缬沙坦体外溶出的速度和程度,制备了缬沙坦纳米混悬剂.采用辅以超声处理的反沉淀技术制备缬沙坦纳米混悬剂,通过预实验发现有机相中药物、助稳定剂的浓度及水相中稳定剂的浓度对制剂的稳定性影响较大,因此采用星点设计-效应面法,以上述3种因素为考察因素、制剂粒径为考察指标进行处方优化,进行了二次多项式模型拟合,采用Origin 8.0软件绘制三维效应面图和二维等高线图,得出优处方区域,并对其进行粒径、zeta电位和体外释放考察,且通过冻干将制剂固化,进而提高其稳定性.缬沙坦纳米混悬剂的优处方的平均粒径约为216.6 nm,zeta电位为-57.7 mV.与自制微米混悬剂和市售制剂相比,其溶出速率明显提高.结果表明,自制的缬沙坦纳米混悬剂溶出速度快,生物利用度可能提高.
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紫杉醇Pluronic P105聚合物胶束的制备、表征与逆转肿瘤多药耐药性的体外研究
药物递送系统是克服肿瘤多药耐药性(MDR)的一种新策略.本文以聚合物胶束系统和难溶性药物紫杉醇(PTX)为研究对象,旨在制备一种新型的PTX给药系统,既能增溶难溶性药物,又具有克服肿瘤MDR的能力.以Pluronic P105为载体,采用固体分散-水化法制备PTX聚合物胶束,并以星点设计-效应面优化法进行处方优化.对其粒径、体外释放等性质进行表征后,以人耐药卵巢癌细胞SKOV-3/PTX为细胞模型,体外评价PTX聚合物胶束的细胞摄取及其逆转肿瘤细胞耐药性的作用.结果显示,聚合物胶束制剂的载药量约为1.1%、药物浓度约为700 μg*mL-1、平均粒径约为24 nm.胶束制剂与普通制剂(Taxol)在6 h内的累积释放分别为45.4%和95.2%,前者具有较强的缓释作用;胶束制剂与Taxol对SKOV-3/PTX的IC50值分别为1.14和5.11 μg*mL-1,二者的耐药逆转指数(RRI)分别为9.65和2.15.胶束制剂可促进耐药细胞对P-糖蛋白(P-gp)底物(PTX或Rhodamine-123)的摄取.结果表明,Pluronic P105可有效增溶难溶性药物PTX,并形成具有较强缓释作用的纳米级聚合物胶束制剂,该制剂可显著提高PTX对人卵巢癌耐药细胞的细胞毒性,能逆转其耐药性.
