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盐酸氟桂利嗪对大鼠肝缺血/再灌注损伤作用的实验研究
肝脏的缺血/再灌注损伤是肝脏外科常见的病理生理过程,清除氧自由基是减轻或预防肝脏再灌注损伤的重要措施之一.体外实验表明盐酸氟桂利嗪(flunarizine,FLU)对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶体系产生的O2-有抗氧化活性,对此药在体内对肝脏再灌注损伤的确切作用还不清楚.
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活性氧致精子运动参数变化的观察
我们采用次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶反应体系产生活性氧(ROS),在体外与具有正常生理功能的精子作用,观察精子运动参数的变化,报告如下.
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病理性瘢痕中丙二醛、黄嘌呤氧化酶和总抗氧化能力的变化
通过对病理性瘢痕中丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量、黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活力和总抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)变化的研究,初步探讨增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中自由基水平升高[1,2]的机制,为病理性瘢痕的发病机制和治疗提供理论依据.
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微胶囊化儿茶素对阿霉素诱导的肾病大鼠黄嘌呤氧化酶、羟自由基与脂质过氧化产物丙二醛的影响
目的探讨微胶囊化儿茶素对阿霉素诱导的肾病大鼠黄嘌呤氧化酶(xanthe oxidase,XOD),羟自由基(hydroxy radical,·OH)与脂质过化产醛(malonydialdehyde,MDA)的影响.方法将60只雌性SD大鼠随机分为照病塞米松组、维生素E(vitamin E)组、儿茶素组和微胶囊化儿茶素组,共计6,尾静脉一次性注射阿霉素(5 mg/kg)制备肾病模型.实验第6周末杀鼠取、血、肾及肝脏,利用生化法测定血、肾及肝脏XOD,·OH与MDA含量,用马斯亮蓝法测定24 h尿蛋白的排泄量.结果微胶囊组大鼠肝脏中XOD,OH与MDA量均显著低于儿茶素组、地塞米松vitaminE组;在血清与肾脏XOD,·OH与MDA含量均显著低于儿茶素组、vitamin E组,高于地塞米松组.实验末24 h尿蛋白排泄量,微胶囊组显著低于儿茶素组.结论微胶囊化儿茶素可能是通抑制XOD活性,有效清除OH,抑制MDA达到降低肾病大鼠24 h尿蛋白排泄的目.
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别嘌呤醇减轻豚鼠耳蜗内淋巴积水
基于膜蜗管中Ca~(2+)过负荷可能产生内淋巴积水和氧自由基的假说,将别嘌呤醇(即黄嘌呤氧化酶的拮抗剂及氧自由基清除剂),用于治疗手术闭塞内淋巴管的豚鼠。假定阻塞内淋巴管可使Ca~(2+)过负荷及氧自由基产生,导致内淋巴积水的进展及感觉细胞、血管纹的变性,则别嘌呤醇可以防止这些不良反应。把23只豚鼠……
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移居高原(4520m)汉族青年男性高尿酸血症发病特点及遗传易感性研究
目的 探讨移居高原汉族青年男性高尿酸血症(HUA)的发病特点及其与黄嘌呤氧化酶(XO)基因单核苷酸多态性的相关性.方法 选取移居海拔4520m高原的汉族青年男性240名,年龄16~36岁(平均22.1岁),高原居住时间0.25~10.8年(平均2.3年).通过问卷及常规检查收集受试者的一般资料及生理指标;采集清晨空腹静脉血,测定血尿酸及XO浓度,并对XO基因的rs17038412多态性位点进行基因型及基因频率分析.结果 240名受试者中存在HUA者(HUA组)186人,占77.5%,血尿酸正常者(正常组)54人,占22.5%.与正常组比较,HUA组XO浓度明显升高,血氧饱和度明显降低,血红蛋白浓度明显增高(P<0.01),且血尿酸浓度与血红蛋白水平及XO浓度均呈正相关(P<0.01,P<0.001).HUA组rs17038412位点AT基因型频率明显高于正常组(P<0.01).Logistic回归分析显示,AT基因型是移居高原汉族青年男性发生HUA的危险因素(OR=3.96,95%CI 1.42~11.08).结论 移居高原汉族青年男性HUA的发病率高,其血尿酸浓度与血红蛋白水平及XO浓度呈正相关.XO基因rs17038412多态性位点可能与移居高原汉族青年男性HUA的发病风险有关.
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一氧化氮在心肌缺血再灌注损伤中的作用
生物组织急性缺血而致缺氧,血液再灌注时引起细胞及组织的损伤称为缺血再灌注损伤.冠脉痉挛和各种心血管手术均可引起心肌缺血再灌注而对心肌细胞和内皮细胞造成损伤.急性衰竭性运动时心肌需氧量增加,而冠脉相对供血不足,使心肌细胞处于缺氧状态,激活黄嘌呤氧化酶,一旦恢复供氧,将产生大量超氧自由基,造成心肌损伤.同时,急性衰竭性运动可引起心肌细胞的血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)分泌增加,血管紧张素可与血管平滑肌及内皮细胞膜上的特异受体结合而激活磷酯酶C(PLC),促进细胞内储存Ca2+的释放,通过兴奋-收缩耦联,引起冠状动脉收缩,导致心肌毛细血管密度降低,心肌发生缺血缺氧,心肌细胞超氧化物歧化酶活性降低,线粒体钙超载,心肌细胞膜脂质过氧化损伤,胞内Ang-Ⅱ大量溢出,进一步加重心肌缺血[1].因此,衰竭性运动也是一个缺氧-复氧过程.如何抑制心肌缺血再灌注损伤,促进心功能的恢复,已引起人们的极大兴趣.近几年来的研究表明:一氧化氮(NO)在抑制心肌缺血再灌注损伤中具有重要意义.
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高尿酸血症的发病机制与药物治疗研究进展
高尿酸血症是由于嘌呤代谢紊乱使尿酸生成增多和(或)排泄减少所致的代谢性疾病.高尿酸血症不仅是引起痛风的重要生化基础,而且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关.因此,针对其发病机制和药物治疗的研究已成为关注热点.本文阐述了高尿酸血症的发病机制,并从抑制尿酸合成与促进尿酸排泄两个方面介绍了相关药物治疗的研究进展.
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黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展
痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病.以黄嘌呤氧化酶为靶点的药物是一类重要的抗痛风药物.有效抑制黄嘌呤氧化酶的活性可减少黄嘌呤向尿酸的转化,从而降低体内尿酸的水平,达到治疗痛风的目的.本文就近几年黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展进行综述.
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苍柏袪痛胶囊对复合动物模型的药效学研究
目的 在高尿酸血症合并急性痛风性关节炎动物模型上,研究苍柏袪痛胶囊的药理作用.方法 采用氧嗪酸钾制备高尿酸血症小鼠模型;氧嗪酸钾+ Coderre法制备高尿酸血症合并急性痛风性关节炎大鼠模型.动物随机分为空白对照组、模型组、阳性对照组和苍柏袪痛胶囊组.灌胃给药结束后,测定血清中尿酸、肝脏/肾脏内的黄嘌呤氧化酶活性和关节滑膜中白细胞介素1β和金属基质蛋白酶-3的含量.采用HE染色法,观察肝、肾组织结构的病理变化.结果 在2个动物模型上,苍柏袪痛胶囊均可有效降低高尿酸水平(P<0.01)和肝脏内黄嘌呤氧化酶活性(P <0.05,P<0.01).在高尿酸血症合并急性痛风性关节炎大鼠模型上苍柏袪痛胶囊还可降低关节滑膜内的白细胞介素1β和金属基质蛋白酶-3含量.HE染色显示,苍柏袪痛胶囊可缓解高尿酸引起的肝脏炎性变化和肾实质损伤.结论 苍柏袪痛胶囊具有良好的降尿酸、抗炎作用,并具有一定的肝肾保护作用.
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黄酮类化合物的结构表征及其抑制黄嘌呤-氧化酶活性的定量预测
目的 预测黄酮类化合物抑制黄嘌呤氧化酶的活性.方法 以一种新的结构描述-按度分类的分子电距矢量(MEDV-d),利用多元线性回归(MLR)技术建立了MEDV与活性之间的6参数相关预测模型,继以留一法(Leave-one-out,LOO)进行交互检验.结果 预测模型的r=0.925;交互检验的相关系数与之较接近,r=0.843.结论 此定量结构活性相关模型具有很好的稳定性和预测能力,可用于设计和开发高效的黄嘌呤氧化酶抑制剂.
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玄参中苯丙素苷Acteoside对小鼠高尿酸血症的影响
目的探讨玄参中苯丙素苷Acteoside对小鼠高尿酸血症的影响及可能的作用机理.方法从玄参根中分离提取苯丙素苷成分Acteoside,采用次黄嘌呤造成小鼠高尿酸血症,观察Acteoside对小鼠高尿酸血症的影响,并进一步从体外观察Acteoside对黄嘌呤氧化酶的抑制作用.结果Acteoside能显著降低高尿酸血症小鼠体内的尿酸水平,体外实验显示其对黄瞟呤氧化酶有明显的抑制作用,IC5o为12.25μg·ml-1.结论玄参中Acteoside在小鼠高尿酸血症中的降尿酸作用可能与其抑制黄嘌呤氧化酶作用有关.
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抗氧化剂与胃肠黏膜屏障损伤
1氧自由基及损伤作用含有一个不成对电子的分子或原子团称自由基.部分氧分子为活性氧簇(reactive oxygen species,ROS),包括过氧化氢、超氧阴离子自由基、羟自由基、一氧化氮黄嘌呤氧化酶(XO)自由基等.体内自由基的产生和清除应是平衡的,人体才能保持健康.
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莲房原花青素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
目的探讨莲房原花青素(LSPC)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用.方法用麻醉大鼠冠脉结扎30min 后,再灌注45 min造成心肌损伤模型.离体大鼠心脏经停灌30 min后,用正常K-H液复灌30 min,造成心肌损伤模型.均于实验前给予药物或生理盐水.结果LSPC可降低复灌后血清ET和AngⅡ的浓度,抑制MDA含量升高,并保持SOD活性及NO的水平.心肌复灌以后冠脉流量和心率明显恢复,心肌细胞酶CK和LDH漏出减少,心肌组织黄嘌呤氧化酶(XO)的活性降低,心肌超微结构的病理变化改善等.结论LSPC对整体及离体大鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作用.
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黄嘌呤氧化酶抑制剂/超氧阴离子清除剂双靶点高通量筛选模型的建立
本文建立了适用于同时筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂和超氧阴离子清除剂的双靶点高通量复合筛选模型.在黄嘌呤氧化酶超氧阴离子生成体系中,加入WST-1作为超氧阴离子生成量的探针,以反应体系中标识性产物尿酸为黄嘌呤氧化酶活性指示剂,采用SpectraMax M5酶标测试仪,同时检测两种指示剂的浓度变化,通过对反应体系中的影响因素进行优化建立双靶点HTS筛选模型,并利用阳性药物对该模型进行评价.在反应体系中,反应终体积50μL,黄嘌呤氧化酶4 mU·mL-1、黄嘌呤250 μmol·L-1、WST-1浓度为100 μmol·L-1,黄嘌呤氧化酶抑制剂筛选模型的Z’-因子为0.537 4,S/N为47.519 9;超氧阴离子清除剂筛选模型的Z’-因子为0.507 4,S/N为5.388 9.结果表明,本文建立的黄嘌呤氧化酶抑制剂/氧自由基清除剂高通量筛选模型具有稳定性好、成本较低和重复性高等特点,可以广泛应用于药物筛选.
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酰胺类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价
黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用.本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10 μtmol·L-1浓度下显示出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性.分子对接研究初步阐明了此类化合物的作用模式,为后续结构优化提供了依据.
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噁二唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价
黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是治疗高尿酸血症及痛风的重要靶标.本文基于己上市的非嘌呤类XO抑制剂非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat),采用分子拼接和电子等排原理,设计合成了14个噁二唑类化合物并评价了它们对黄嘌呤氧化酶的抑制作用,其中5个化合物在10 μmol·L-1浓度下具有明显的体外酶抑制活性.
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非P450酶介导的药物氧化代谢研究进展
常见的催化药物氧化代谢的非P450酶包括黄素单氧化酶(FMO)、单胺氧化酶(MAO)、醛氧化酶(AO)、黄嘌呤氧化酶(xO)、乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH).近年来,它们在药物氧化代谢中的作用越来越受到重视.但是,由于在药物发现和先导化合物优化过程中通常使用P450酶相关的体外模型进行代谢研究,非P450酶在药物氧化代谢中的贡献往往被低估.本文综述了以上非P450酶的催化反应类型、常见底物、基因多态性以及药物相互作用,并总结了非P450酶介导药物氧化代谢的体外研究模型及影响因素.与P450酶类似,非P450酶可以直接催化药物发生氧化代谢,产生具有治疗活性的代谢物或者毒性代谢物.这类酶也可以进一步氧化经P450酶催化产生的毒性代谢物,发挥解毒作用.与P450酶相比,大部分非P450酶(如FMO和MAO)不容易被诱导.
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红茴香小分子化合物降尿酸活性及ADMET性质的分子对接
目的 明确红茴香降尿酸的活性成分及作用机制.方法 通过检索相关文献建立红茴香已知小分子化合物配体库,从蛋白PDB数据库获得黄嘌呤氧化酶相关蛋白(1N5X, 1FIQ)作为筛选降尿酸药物靶点,用Discovery Studio 3.0 (DS)中LibDock对接模块虚拟筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂,用ADMET模块对药代动力学性质进行预测.结果 红茴香中的黄酮苷类成分包括槲皮素-4′-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮苷、芹菜素-6-O-β-D-芦丁糖苷等,与1N5X, 1FIQ具有较高的对接分数和较为适合的ADMET性质.结论 红茴香中黄酮苷类通过抑制黄嘌呤氧化酶活性具有降尿酸活性,可为进一步研究开发降尿酸药物提供参考.
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藏药短管兔耳草醇提物降低急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平及机制研究
目的:探讨藏药短管兔耳草醇提物对急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平的影响及作用机制.方法:以氧唪酸钾诱导建立小鼠急性高尿酸血症模型,连续灌胃(ig)给予短管兔耳草与别嘌呤醇7d.短管兔耳草给药剂量分别为(2.0,4.0,8.0 g·kg-1).别嘌呤醇给药剂量为(10 mg·kg-1),研究短管兔耳草对急性高尿酸血症小鼠血清肌酐水平、肝脏黄嘌呤氧化酶(XOD)的活性、肾脏转运蛋白mOAT1,mURAT1及mGLUT9 mRNA表达的影响.结果:与正常组比较,模型组小鼠血清尿酸与肌酐含量和肝脏XOD活性显著增高,并且上调肾脏尿酸转运体mURAT1及mGLUT9 mRNA的表达,下调肾脏尿酸转运体mOAT1的表达.与模型组比较,短管兔耳草给药组显著降低尿酸及肌酐水平,抑制肝脏XOD活性并上调mOAT1、下调mU-RAT1 mRNA、mGLUT9 mRNA的表达.结论:藏药短管兔耳草醇提物具有抗痛风活性,其作用机制主要为抑制XOD活性,上调mOAT1、下调肾脏转运蛋白mURAT1及mGLUT9 mRNA的表达.