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炎症性肠病患者结直肠癌化学预防研究进展
炎症性肠病(IBD)主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)两种疾病.近年我国IBD的发病率不断上升,如未及时治疗,长期炎症将终导致结直肠癌的发生风险增高.在各种结直肠癌预防措施中,化学预防日益受到关注.本文主要对IBD合并结直肠癌的现状和发病机制作一综述,重点介绍几种用于化学预防的药物.
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炎症性肠病发病机制新进展
炎症性肠病(IBD)的病因和发病机制至今仍未完全明确.近年研究认为其发病与免疫、遗传、环境、微生物等因素均有着密切的联系.本文对近年IBD发病机制研究的新进展,包括IBD的易感基因、环境因素对IBD的影响、宿主防御反应与肠道菌群的相互作用以及IBD的肠黏膜屏障和内环境、先天性免疫和获得性免疫情况作一综述.
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肠道微生态改变在炎症性肠病中的作用
炎症性肠病(IBD)主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),其病因和发病机制尚未明确.目前认为IBD的病因为肠道微环境(肠道菌群)、宿主遗传易感性和黏膜免疫因素三者间的相互作用.近年来,随着微生态学的发展,肠道菌群与IBD发病的关系日益受到关注.本文就IBD时肠道菌群的变化、肠道微生态改变对IBD的影响以及微生态制剂对IBD的治疗作用作一综述.
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炎症性肠病与脂肪酸
近年炎症性肠病(IBD)的发病率呈上升趋势.随着对IBD发病机制的逐步深入了解,许多新的研究结果显示一些脂肪酸,如短链脂肪酸和ω-3多不饱和脂肪酸,在IBD的治疗中具有独特优势和应用前景,可作为新的辅助治疗手段.本文就近年来用于治疗IBD的脂肪酸的作用机制和临床疗效作一综述.
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5-羟色胺信号系统在炎症性肠病发病机制中的地位
炎症性肠病(IBD)患者较易出现功能性肠道症状,这些症状往往与肠道活动性炎症关系不大,却与肠功能紊乱有关,说明IBD的发病在某些方面与肠易激综合征(IBS)相似.5-羟色胺(5-HT)信号系统异常可致胃肠动力、分泌功能异常和内脏高敏感性,与多种功能性胃肠病密切相关.而IBD的发病机制中亦存在功能性因素,提示IBD与IBS可能存在某些分子水平的联系,有必要对5-HT信号系统在IBD发病机制中的作用进行研究.
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白细胞介素-23及其受体与炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)与遗传和免疫的关系一直是研究的热点.目前研究显示白细胞介素(IL)-23受体(IL-23R)基因多态性与克罗恩病(CD)的发病有关.IL-23是一个由IL-23p19和IL-12p40组成的异二聚体分子,属IL-12炎症因子家族成员.IL-23R的致病作用可能与通过IL-23-信号转导和转录激活因子(STAT)3-辅助性T细胞(Th)17-IL-17途径介导肠道免疫异常有关.在IBD的生物治疗方面,以IL-23配体或受体为靶点的单克隆抗体已取得初步成效.对IL-23/IL-23R基因及其致病途径的深入研究,将为寻找更多IBD生物治疗的靶点提供有力依据.
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树突状细胞与肠道免疫调节
淋巴组织、固有层和肠上皮散布的免疫效应细胞构成了肠道免疫调节网络,对维持机体内环境稳态起重要作用.树突状细胞(dendritic cell,DC)广泛分布于整个肠道免疫系统中,是重要的抗原呈递细胞之一,参与免疫调节.由于DC在不同肠道部位、不同成熟阶段、不同特异性亚型,产生不同的免疫调节功能,即免疫激活或免疫耐受,可能对炎症性肠病(IBD)和其他免疫性疾病的发生、发展起重要作用.
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CC趋化因子及其受体与炎症性肠病
趋化因子是机体内一群能使白细胞发生趋化运动的小分子细胞因子,其中的CC趋化因子主要趋化和激活单核细胞和某些T细胞亚群,与炎症和免疫反应密切相关.炎症性肠病(IBD)是一种肠道慢性炎症性疾病,免疫反应异常为其重要特征.本文主要探讨CC趋化因子及其受体(CCR)与IBD发病机制的关系,以及两者在IBD诊断和治疗中的应用进展.
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粪菌移植的研究进展
难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)是临床上常见的问题,其发病率、复发率和严重程度逐年升高.CDI治疗手段有限,特别是针对复发性CDI的抗菌药物治疗面临诸多棘手的问题.粪菌移植(FMT)近来重新引起关注,对治疗复发性CDI显示出很好的疗效;此外,FMT在炎症性肠病(IBD)的治疗方面也应用较多.但现阶段FMT的临床应用和普及仍存在诸多问题.
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炎症性肠病治疗中的新概念
炎症性肠病(IBD)主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),其治疗疗程长、效果不佳、容易反复,主要原因为目前对该病的发病机制仍不甚了解以及缺乏特异性治疗药物.随着对IBD发病机制认识的不断深入,其发病过程中的炎症和免疫途径不断被揭示,这些新理念的发展直接导致了新的治疗药物和治疗方法的出现.本文主要结合目前IBD发病机制的研究进展,对其治疗中的一些新概念作一论述.
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骨髓干细胞移植治疗炎症性肠病的前景可观
炎症性肠病(IBD)在我国的发病率逐年增加,现有的治疗手段和疗效有限,骨髓干细胞移植治疗IBD具有很好的疗效,但有待更大样本的前瞻性、随机、对照研究,并进一步完善其机制,以指导临床实践.本文结合目前国内外干细胞移植治疗IBD的临床和基础研究,对骨髓干细胞移植治疗IBD的可能机制进行述评.
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肠道微生态在炎症性肠病发病中的作用
炎症性肠病(IBD)是一类病因不明的肠道炎性疾病,主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,其发病机制尚未清楚,可能涉及遗传、免疫和环境因素,其中肠道菌群所构成的肠道微生态可能扮演重要角色,已日益引起重视.本文通过对该领域的新进展作一概述,旨在加深对肠道微生态与IBD关系的认识以及探讨治疗IBD的新策略.
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益生菌在消化道疾病中的临床应用
益生菌是一种有益于人体健康的肠道微生物,目前已有很多商品化的益生菌制剂应用于临床,特别是在消化道疾病中显露突出的疗效.其安全性和有效性已在临床上得到验证,取得了一定的疗效.本文重点介绍益生菌在防治幽门螺杆菌(H.pylori)感染、炎症性肠病(IBD)和肝硬化等疾病中的临床应用.益生菌是一种有效制剂,值得在临床上研究应用.
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血浆游离DNA定量检测对炎症性肠病活动性评估的价值
目的 探讨血浆游离DNA对IBD活动度评估的价值.方法 选取2014年7月至2017年6月福建医科大学附属第一医院收治的145例IBD患者,采用PicoGreen荧光比色法定量检测患者的血浆游离DNA含量,以同期37名体格检查者为健康对照组,分析IBD患者的游离DNA含量与CRP、ESR和IBD活动度的相关性.以ROC曲线评估游离DNA含量对IBD活动度的诊断效能,组间比较采用两独立样本t检验,Pearson相关系数分析两变量的相关性.结果 CD和UC患者的游离DNA含量分别为(29.17±2.07)μg/L和(26.86±1.97)μg/L,均高于健康对照组的(21.10±1.02)μg/L,差异均有统计学意义(t=2.609、2.082,P均<0.05).活动期CD、UC患者的血浆游离DNA含量分别为(35.72±3.26)、(32.37±3.42)μg/L,均分别高于缓解期CD、UC患者的(21.12±1.43)、(20.82±1.02)μg/L,差异均有统计学意义(t=3.806、3.116,P均<0.01).CD患者游离DNA与CRP、ESR、疾病活动度均呈正相关(r=0.555、0.393、0.400,P均<0.01),UC患者游离DNA与CRP、ESR、疾病活动度均呈正相关(r=0.640、0.421、0.360,P均<0.01).CRP联合ESR诊断CD的效能高,AUC值为0.841,灵敏度和特异度分别为81.4％ 和74.3％;游离DNA、CRP、ESR联合诊断UC的效能高,AUC值为0.851,灵敏度和特异度分别为74.3％ 和96.9％.结论 IBD患者游离DNA含量升高与IBD炎性活动有一定关联,检测游离DNA有助于识别活动期IBD,联合ESR和CRP检测可提高对UC的识别效率.
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肿瘤坏死因子样配体1A过表达对慢性实验性结肠炎辅助性T淋巴细胞9的影响
目的 探讨肿瘤坏死因子样配体相关分子1A(TL1A)对慢性实验性结肠炎小鼠结肠组织中Th9活化的影响.方法 间断饮用3%葡聚糖硫酸钠(DSS)建立慢性实验性结肠炎模型.将32只淋系细胞高表达TL1A小鼠和野生型C57BL/6小鼠分为野生型对照组、转基因对照组、野生型模型组和转基因模型组.对照组小鼠饮用蒸馏水.模型组小鼠饮用含3% DSS的饮用水.于第29天处死小鼠,测定体质量,记录结肠长度,进行结肠大体评分及疾病活动指数(DAI)评分,H-E染色观察结肠病理学改变,分离肠黏膜固有层单个核细胞(LPMC),应用流式细胞术检测 Th9数量,ELISA法测定血清及LPMC分泌IL-9水平,蛋白质印迹法和实时荧光定量PCR法检测结肠组织中IL-9蛋白质和mRNA的表达水平.采用 t检验和单因素方差分析进行统计学分析.结果 野生型模型组小鼠体质量下降百分比低于转基因模型组[(16.2 ± 1.0)% 比(18.9 ± 1.2)%],差异有统计学意义(t=4.90,P<0.05).转基因模型组小鼠结肠大体形态学评分、DAI评分和病理学评分均高于野生型模型组[分别为(2.80 ± 0.64)分比(1.60 ± 0.31)分,(2.55 ± 0.20)分比(1.58 ± 0.17)分,(11.85 ± 0.86)分比(9.50 ± 0.79)分],差异均有统计学意义(t=4.77、10.45、5.69,P均<0.05).转基因模型组LPMC数高于野生型模型组(3.70× 106± 0.28×106比2.65×106± 0.32×106),差异有统计学意义(t=6.98,P<0.05),转基因模型组结肠组织LPMC中T h9占CD4+T淋巴细胞比例高于野生型模型组[(0.54 ± 0.04)% 比(0.23 ± 0.03)%],差异有统计学意义(t=17.54,P<0.05).转基因模型组血清中IL-9水平高于野生型模型组[(170.23 ± 5.69)pg/mL比(150.62 ± 6.45)pg/mL],差异有统计学意义(t=6.50,P<0.05),转基因模型组LMPC分泌IL-9水平高于野生型模型组[(265.21 ± 8.76)pg/mL比(237.58 ± 10.24)pg/mL],差异有统计学意义(t=5.80,P<0.05).转基因模型组IL-9蛋白质和mRNA表达水平均高于野生型模型组(分别为1.31 ± 0.09比1.18 ± 0.03,8.26 ± 1.13比2.25 ± 0.29),差异均有统计学意义(t=3.88、14.57,P均<0.05).结论 淋系细胞高表达TL1A可促进Th9的分化和IL-9的分泌,进而参与慢性实验性结肠炎的发生.
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超声检查与计算机断层扫描肠道成像对克罗恩病诊断价值的对比
目的 通过与计算机断层扫描肠道成像(CT E)对比,探讨超声检查诊断CD病变部位及并发症的应用价值.方法 纳入2015年5月至2016年9月确诊为CD的患者,所有患者均行超声检查和CTE,比较其影像学特征.统计学分析采用卡方检验.结果 73例CD患者中,1例超声检查和CTE均阴性.73例患者的病变部位共有139处,其中14例为吻合口复发;回肠型17例,结肠型9例,回结肠型32例.超声检查和CT E诊断CD小肠病变的敏感度分别为98.0% 和100.0%,诊断CD结肠病变的敏感度分别为97.6% 和100.0%.超声检查诊断回肠型、结肠型、回结肠型CD的敏感度分别为100.0%、100.0%、93.8%,CT E诊断回肠型、结肠型、回结肠型CD的敏感度均为100.0%.超声检查诊断空肠、回肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠病变的敏感度分别为100.0%、98.0%、100.0%、90.9%、88.2%、72.7%.超声检查和CT E对肠瘘的敏感度分别为95.7% 和93.6%,对腹腔脓肿的敏感度分别为100.0% 和100.0%,差异均无统计学意义(P均>0.05);超声检查发现肠腔狭窄18处,与CT E所显示数量及部位一致,敏感度为100.0%.结论 超声检查可清晰显示病变的部位、范围和肠瘘等肠外并发症,与CTE的诊断一致性较好,有较高的临床应用价值.
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丹参多酚酸调节NOD样受体家族包含pyrin结构域蛋白3炎性小体活性治疗小鼠结肠炎的机制
目的 通过小鼠结肠炎模型研究丹参多酚酸在治疗肠黏膜炎性反应中的作用.方法 将60只C57BL/6J小鼠分成急性对照组、急性模型组、急性药物干预组、慢性对照组、慢性模型组、慢性药物干预组,每组10只.采用右旋葡聚糖硫酸钠造模,药物干预组小鼠在造模同时予丹参多酚酸盐腹腔注射.检测小鼠结肠组织中NOD样受体家族包含pyrin结构域蛋白3(NLRP3)、接头蛋白凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(caspase-1)的表达水平,检测小鼠血清中的超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛的吸光度(A)值.统计学方法采用Kruskal Wallis单因子方差分析、单因素方差分析、SNK法和小显著性差异法.结果 急性对照组、急性模型组、急性药物干预组、慢性对照组、慢性模型组和慢性药物干预组NLRP3蛋白质表达水平分别为9 965.20(196.81)、16 703.38(291.21)、13 423.74(209.28)、10 112.01(183.55)、16 247.90(505.44)和12 674.95(229.32),急性和慢性药物干预组分别低于急性和慢性模型组,差异均有统计学意义(均x2=15.158,P＜0.01);ASC蛋白质表达水平分别为9 744.09±546.58、16 555.44±407.80、12 568.21±586.49、10 066.32±435.63、14 911.73±384.51和13 751.37±322.30,caspase-1蛋白质表达水平分别为5 300.40±843.14、15 478.98±174.09、10 587.46±821.60、5 517.28±876.16、13 164.01±416.47和8 856.27±545.01,急性和慢性药物干预组分别低于急性和慢性模型组,差异均有统计学意义(F=260.56、329.36,240.38、236.26,P均＜0.01);超氧化物歧化酶分别为(282.08±28.24)、(221.87±5.81)、(231.45±1.84)、(267.08±43.63)、(237.09士34.09)和(257.78±4.68) U/mL,急性模型组和急性药物干预组之间差异无统计学意义(P＞0.05),慢性药物干预组高于慢性模型组,差异有统计学意义(t=-2.65,P=0.021);丙二醛分别为(1.31士0.40)、(6.95±1.57)、(2.98±1.41)、(1.21±0.16)、(9.38±3.73)和(3.74±0.81) nmol/L,急性和慢性药物干预组分别低于急性和慢性模型组,差异均有统计学意义(t=4.88、4.02,P均＜o.01).结论 丹参多酚酸可能通过减轻机体氧化应激反应调节NLRP3炎性小体活性,从而发挥缓解肠道炎性反应的作用.
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免疫球蛋白G4在炎症性肠病中的表达及其临床意义
目的 通过检测IBD患者血清和肠黏膜组织中免疫球蛋白G4(IgG4)的表达水平,探讨IgG4在IBD患者中的表达特征及其临床意义.方法 收集2015年3月至2016年8月就诊的68例UC患者和132例CD患者,另选取52名健康对照者.采用免疫散射比浊法检测血清IgG4水平,免疫组织化学法分析IgG4在肠黏膜中的原位表达,每个样本随机取5个高倍镜视野(HPF).检测UC、CD患者和健康对照者CRP和ESR,同时评估疾病活动范围、临床类型、活动指数[UC采用Mayo评分,CD采用克罗恩病活动指数(CDAI)]和目前的治疗药物.分析IgG4表达水平与CRP、ESR、Mayo评分和CDAI的相关性.采用独立样本t检验、卡方检验和Pearson相关性分析对结果进行分析.结果 免疫散射比浊法结果显示,UC、CD患者和健康对照组血清IgG4水平分别为(0.79±0.61)、(0.69±0.59)、(0.41±0.32) g/L,均低于血清IgG4标准值1.35 g/L.免疫组织化学结果显示,活动期UC和活动期CD患者肠黏膜IgG4阳性细胞数均高于健康对照组[分别为(15.42±12.47)/HPF、(18.65±12.46)/HPF、(4.71±4.14)/HPF],差异有统计学意义(t=5.392、8.450,P均＜0.05);缓解期UC和缓解期CD患者肠黏膜IgG4表达水平与健康对照组比较[分别为(4.72±4.23)/HPF、(5.30±4.87)/HPF、(4.71±4.14)/HPF],差异均无统计学意义(P均＞0.05),活动期UC和缓解期UC肠黏膜IgG4表达水平分别与活动期CD和缓解期CD比较差异均无统计学意义(P均＞0.05).IgG4阳性UC患者活动期例数、CRP、ESR和Mayo评分均高于IgG4阴性组(x2=5.499,t=2.811、3.471、4.676;P均＜0.05);IgG4阳性CD患者活动期例数、CRP、ESR和CDAI均高于IgG4阴性组(x2=4.341,t=3.842、3.892、2.935;P均＜0.05).UC患者IgG4阳性浆细胞浸润数与CRP、ESR、Mayo评分均呈正相关(r=0.382、0.381、0.470,P=0.001、0.003、P＜0.01).CD患者IgG4阳性浆细胞浸润数与CRP、ESR、CDAI均呈正相关(r=0.199、0.209、0.201,P=0.022、0.016、0.021).结论 IgG4水平在活动期IBD患者肠黏膜中表达显著增高,其表达与疾病活动度明显相关,IgG4表达水平可作为评价IBD病情活动度的指标之一.
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炎症性肠病住院患者216例的难辨梭状芽孢杆菌感染危险因素和预后
目的 分析IBD住院患者的难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)的危险因素和预后.方法 纳入2014年3月至2015年2月首次住院的216例IBD患者,在入院后立即留取粪便进行难辨梭状芽孢杆菌培养,同时采用PCR法检测难辨梭状芽孢杆菌毒素A和毒素B.分析纳入患者CDI的发生情况和危险因素.统计学分析采用卡方检验或非参数检验.结果 216例IBD患者中,UC 73例,CD 143例.IBD患者的CDI阳性率为13.9％(30/216).UC患者的CDI阳性率为24.7％(18/73),高于CD患者的8.4％(12/143),差异有统计学意义(x2=10.690,P＜0.01).随着疾病严重程度的增加,UC中CDI阳性患者比例增加,3例缓解期、17例轻度活动期、23例中度活动期和30例重度活动期患者中CDI阳性者分别为0、2、5、11例,差异有统计学意义(x2=4.820,P=0.028).UC患者中,CDI阳性和阴性组有入院前3个月内的外院住院史者分别占6/18和7.3％(4/55),差异有统计学意义(x2=5.740,P=0.020);两组有入院前30 d内的PPI用药史者分别占7/18和7.3％(4/55),差异有统计学意义(x2=8.270,P=0.004).CDI阴性的UC患者住院时间为7.0 d(5.0 d,12.0 d),短于CDI阳性患者的10.5 d(8.8 d,18.2 d),差异有统计学意义(U=277.000,P=0.005).CDI阴性CD患者检测CDI后3个月内肠道切除手术率为10.7％(14/131),低于CDI阳性患者的5/12,差异有统计学意义(x2=4.520,P=0.010).结论 国内住院IBD患者有较高的CDI发生率,UC尤为显著,其危险因素包括病情重、入院前3个月内的外院住院史和入院前30 d内的PPI用药史,CDI与预后不良有关.
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炎症性肠病患者105例血清25羟基维生素D、肠黏膜组织维生素D受体和维生素D1-α羟化酶的表达
目的 分析IBD患者血清25羟基维生素D[25(OH)D]、肠黏膜组织维生素D受体(VDR)和维生素D1-α羟化酶(CYP27B1)的表达情况.方法 纳入2014年1月1日至12月31日就诊的105例IBD患者,其中UC 49例,CD 56例;缓解期20例,轻度活动26例,中度活动37例,重度活动22例;病变位于左半结肠50例,右半结肠55例.另纳入同期疑似IBD后经排查为健康的45名健康者,作为对照组.检测所有纳入对象的乳果糖和甘露醇的吸收比(LMR),血清内毒素、TNF-α和25(OH)D水平,肠黏膜组织VDR和CYP27B1的表达情况.统计学方法采用t检验、单因素方差分析和卡方检验.结果 UC组LMR、内毒素、TNF-α分别为(63.2±13.9)％、(118.9±19.7)EU/mL、(109.6±18.4)ng/L,分别高于健康对照组的(3.3±1.2)％、(34.2±5.6) EU/mL、(0.6±0.3) ng/L,25(OH)D水平为(36.6±9.7) nmol/L,低于健康对照组的(49.6±10.9)nmol/L,差异均有统计学意义(￡=28.796、29.284、27.817、6.118,P均＜0.05);CD组LMR、内毒素、TNF-α分别为(52.9±11.3)％、(96.4±10.6)EU/mL、(83.0±16.1) ng/L,均高于健康对照组,25(OH)D水平为(44.4±9.4) nmol/L,低于健康对照组,差异均有统计学意义(t=34.555、39.716、34.293、0.012,P均＜0.05).健康对照组、缓解期组、轻度活动组、中度活动组和重度活动组的LMR、内毒素、TNF-a和25(OH)D水平差异均有统计学意义(F=286.731、385.690、657.830、18.932,P均＜0.01),呈活动性依赖关系.与健康对照组相比,左半结肠组和右半结肠组的LMR、内毒素和TNF-α水平增高,25(OH)D水平降低.UC组和CD组的VDR高表达率分别为36.7％(18/49)和55.4％ (31/56),均低于健康对照组的80.0％(36/45),差异均有统计学意义(x2 =38.574、13.837,P均＜0.05);UC组和CD组的CYP27B1高表达率分别为26.5％(13/49)、35.7％(20/56),均高于健康对照组的22.2％(10/45),差异均有统计学意义(x2=6.499、4.430,P均＜0.05).健康对照组、缓解期组、轻度活动组、中度活动组和重度活动组的VDR、CYP27B1高表达率差异均有统计学意义(F=33.470、27.142,P均＜0.01),呈活动性依赖关系.与健康对照组相比,左半结肠组和右半结肠组的VDR高表达率降低,CYP27B1高表达率增高.结论 IBD患者存在维生素D代谢失衡,血清25(OH)D水平偏低,结肠黏膜组织VDR高表达率偏低,CYP27B1高表达率偏高.
关键词： 炎性肠疾病 维生素D 受体 骨化三醇 维生素D1-a羟化酶
