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乙型肝炎患者NK细胞亚群的变化
目的 探讨固有免疫反应中自然杀伤(natural killer,NK)细胞在正常人群、急性及慢性HBV感染各个时期的变化.方法 采集17例急性乙型肝炎(acute hepatitis B,AHB)、24例慢性HBV感染免疫耐受期(immune tolerance phase,IT)、15例慢乙肝免疫清除期(immune clearance phase,IC)和12例健康成人(healthy individuals,HI)的静脉全血.检测外周血NK细胞频数、CD56brightNK亚群、CD56dimNK、NKp46high、NK表面活化性受体NKG2D之一(NKp46)在AHB、IC、IT、HI的表达,并分析其与临床转归的关系.结果 NK细胞频数在AHB(9.84±5.34％)和IC组(10.17±6.23％)较HI(14.32 ±4.82％)和IT组(17.47±8.14％)显著减少(AHB vs ITP=0.001;IC vs IT,P=0.002;ABH vs HIP=0.025;IC vsHIP=0.035;).CD56bright NK亚群在HI(5.09±3.03％)和IT组(3.51±2.13％)较AHB(6.99±5.27％)和IC组(8.41±6.15％)降低,且IT组降低更显著(P分别为0.007,0.001).CD56dimNK细胞在IT组(96.78±7.24％)较HI(91.71±3.28％)、AHB(92.08±5.65％)和IC组(90.98±6.27％)显著升高(P =0.024,P=0.017,P=0.004).NKp46highNK细胞在IT组(7.9±7.26)较AHB(12.79±8.42)和IC组(11.78±4.76)降低(P =0.019,P=0.008).结论 HBV感染患者NK细胞频数、CD56brightNK亚群、CD56dimNK亚群及NKp46highNK亚群分布方面,AHB和IC患者均与IT期患者差异有统计学意义,在AHB和IC患者间并无显著差异.HI与IT在NK细胞频数、CD56brightNK亚群及NKp46highNK亚群分布方面差异无统计学意义.这种IC期、AHB与IT期NK细胞频数与亚群的不同变化,支持HBV感染后临床抗病毒时期的选择.
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慢性乙型肝炎患者免疫耐受和活动状态肝组织内HBsAg和HBcAg表达差异
目的 分析慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染免疫耐受和活动状态的临床和病理学差别.方法 选择102例CHB免疫耐受期患者组成免疫耐受组,215例CHB免疫清除期或再活动期患者组成免疫活动组,分析两组间肝组织内乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和乙型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg)的表达、性别、谷丙转氨酶、血清HBV DNA载量、肝脏炎症活动度分级(G)和纤维化分期(S)的差异.结果 免疫耐受组的HBsAg胞膜表达强度低于免疫活动组(P=0.037),而肝组织内HBcAg表达强度、HBcAg胞核表达强度显著高于免疫活动组(P=0.00).仅在免疫活动组,肝组织内HBsAg表达强度与HBV DNA存在正相关性(P=0.019),肝组织内HBcAg表达强度、HBcAg胞浆和胞核表达强度与HBVDNA均存在正相关性(均P＜0.05);肝组织内的HBcAg表达强度和HBcAg胞核表达强度与G、S存在负相关性(均P＜0.05).仅在免疫耐受组,肝组织内的HBsAg胞浆表达强度与G、S存在正相关性(P=0.016和P=0.003).结论 肝组织内的HBsAg胞膜表达强度与CHB免疫活动程度呈正相关.肝细胞胞浆内表达的HBsAg有可能系免疫耐受状态机体攻击的靶抗原.肝细胞核内表达的HBcAg即是CHB病毒复制,又是免疫耐受状态的打破进展至免疫活动状态的关键,也是肝组织炎症活跃和纤维化进展的关键.
关键词： 免疫组织化学染色 免疫耐受期 乙型肝炎病毒表面抗原 乙型肝炎核心抗原 -
胸腺五肽联合恩替卡韦治疗免疫耐受期乙型肝炎患者初探
目的：探讨免疫耐受期乙型肝炎患者的抗病毒治疗方案。方法选取宁夏回族自治区人民医院240例慢性乙型肝炎患者，随机分为治疗组与对照组，每组120例，ALT均为20～50 U/L，HBV DNA≥104拷贝/ml，均处于免疫耐受期，治疗组患者给予恩替卡韦分散片每日口服0.5 mg，同时皮下注射胸腺五肽粉针每日10 mg，对照组患者仅口服恩替卡韦分散片每日0.5 mg，于治疗4周后检测肝功能、HBV DNA及乙型肝炎病毒血清学标志物。结果治疗组的120例患者中，治疗4周后HBV DNA下降≥1 log10 IU/ml者80例，占66.6%，ALT升高至51～80 U/L者40例，占33.3%。对照组患者4周后HBV DNA下降≥1 log10 IU/ml者10例，占8.3%，下降≥2 log10 IU/ml者0例，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。结论恩替卡韦联合免疫增强剂胸腺五肽治疗免疫耐受期乙型肝炎患者可取得较好疗效。
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不同抗病毒方案治疗慢性乙型肝炎的临床疗效研究
目的：对比不同抗病毒治疗方案针对不同时期慢性乙型肝炎的临床疗效，寻找乙型肝炎治疗的更优方案，提高治疗水平。方法收集2010年6月－2013年12月收治的108例慢性乙型肝炎患者临床资料，依据慢性乙型肝炎分期标准分为免疫清除期54例患者作为观察组，免疫耐受期54例患者作为对照组，分别采用干扰素‐α法、恩替卡韦法及联合治疗3种不同的抗病毒治疗方法，疗程均为48周；观察两组患者采用3种方法治疗后肝功能、HBV‐DNA 定量及乙型肝炎病毒血清标志物等指标，对比3种方法的治疗效果，采用 SPSS15．0软件进行统计分析。结果3种方法治疗后24、48周观察组患者血清 HBV‐DNA 水平、门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素水平均低于对照组（P＜0．05）；联合治疗方法治疗后48周观察组患者肝功复常率及 HBV‐DNA 、HBeAg 转阴率均优于两种单独的治疗方案（P＜0．05）。结论免疫清除期是接受治疗的重要时期，药物恩替卡韦和干扰素联合使用治疗慢性乙型肝炎的效果明显优于单独一种抗病毒药物的治疗，同时可以避免出现耐药性，因此选择免疫清除期采用联合给药方法有利于慢性乙型肝炎的治疗。
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乙型肝炎病毒感染的临床免疫学应答特点和疾病转归
人体感染乙型肝炎病毒(HBV)后,病毒、肝细胞和人体的免疫应答3者之间相互作用,从而影响临床乙肝的病程进展.根据慢性HBV感染者的免疫应答特点,在临床上可表现为免疫耐受期、免疫活跃期和免疫稳定期.
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HBV DTH在乙肝抗病毒免疫治疗中疗效监控作用的初步研究
HBV慢性持续性感染者大多处于病毒高复制的免疫无应答状态,即免疫耐受期.此时各种抗病毒治疗往往效果很差.但近年来有人发现处于免疫耐受期的部分HBV携带者仍残存强弱不等的特异细胞免疫应答[1].本文试用HBV皮肤迟发型超敏反应(DTH)检测HBV携带者细胞免疫反应功能状态,并对其在抗病毒免疫治疗中的疗效监控作用进行了观察,现将初步研究结果报告如下:
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慢性乙型肝炎的治疗现状
对慢性乙型肝炎病毒(HBV)的分子生物学及致病机理的深入研究表明,共价闭合环状DNA(cccDNA)在慢性HBV感染的持续过程中起关键作用,而慢性感染是病毒、肝细胞和机体免疫系统之间处于相互作用的动态过程.相应地,慢性HBV感染的自然病程可分为3个连续阶段:免疫耐受期、免疫清除期和残余期.
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3TC、IL-2、乙肝疫苗联合抗免疫耐受期HBV效应临床研究
目的 观察拉米夫定联合白细胞介素2抗HBV的疗效的安全性.方法 将73例病例随机分为观察组(拉米夫定联合白细胞介素2、乙肝疫苗)和对照组(单用拉米夫定),其中观察组40例,对照组33例.结果 治疗12个月后,观察组和对照组的ALT复常率分别为97.5%和81.8%(P＜0.05),HBeAg、HBVDNA阴转率差异显著性P＜0.05.结论 拉米夫定联合白细胞介素2、乙肝疫苗治疗CHB安全有效优于单用拉米夫定.
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慢性乙型肝炎的抗病毒治疗策略及实施
慢性乙型肝炎临床过程和自然史取决于病毒复制周期和宿主免疫应答.其病程一般可概括为:免疫耐受期、免疫标记激活(病毒清除期)和病毒整合于宿主DNA3个阶段.但不能截然分开,有交叉.治疗的目的是能持续抑制或中止病毒的复制,减少肝细胞的损伤,改变慢性肝炎的自然史,阻止演变为肝硬化和肝癌.
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乙肝病毒残留期AsC的中西医结合治疗
慢性乙肝病的自然史逐渐被人们所认识,中华医学会第十二次全国病毒性肝炎及肝病学术会议提出慢性乙肝病毒感染要分4个期,既:免疫耐受期、免疫清除期、免疫转换期、免疫逃逸期.乙肝病毒慢性感染者先经过漫长的免疫耐受期,此时HBV大量复制表现为大三阳、肝功能正常,耐受期后一部分患者开始免疫清除、转换期,免疫清除之后进入病毒残留恢复期,这是一般良性病变的自然史.临床上病毒残留阶段小三阳的患者,因为无自觉症状,也称"乙肝病毒携带者(AsC)."
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乙肝难愈四因素
1.适应征不妥不管干扰素还是拉米夫定,都有严格的适应征,不是所有的感染乙肝病毒的人都能应用.这两种药共同的适应征是慢性乙肝病人,转氨酶升高达正常值上限的2～10倍,肝脏炎症反应明显者.这时病人正处于"免疫清除期",即体内的免疫功能启动,对乙肝病毒发起围剿和清除,此时应用抗病毒药助一臂之力,效果显著.在"免疫耐受期",转氨酶正常或少许超过正常值,肝脏炎症轻或无,例如乙肝病毒携带者,体内免疫功能对乙肝病毒"熟视无睹",这时应用任何抗病毒药也是枉然,对此,干扰素、拉米夫定的效果极为有限.
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乙肝患者40岁一个坎
慢性乙肝的4个时期第1期:免疫耐受期这个时期的特点是病毒复制量很高,HBV-DNA(乙肝病毒DNA)常大于107拷贝/毫升,乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝核心抗体(抗HBc)阳性的"大三阳"状态,而肝功能正常,肝组织没有明显炎症或炎症和纤维化很轻.这是由于体内的免疫系统未发育完善,不能识别和清除乙肝病毒,以"敌"为"友",与之长期"和平共处",所以成为慢性乙肝病毒携带者.这种情况常可维持数年、数十年乃至终生.
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免疫耐受期HBV感染女性孕期肝功能监测的临床意义探讨
目的:探讨对免疫耐受期乙型肝炎病毒(HBV)感染女性孕期进行肝功能监测的临床意义.方法:回顾性分析该院妇产科2013年3月～ 2014年3月进行产检、生育并完成产后随访的免疫耐受期HBV感染女性共80例,根据产后肝功能分为肝功能异常组和正常组,每组40例,对比两组孕妇肝功能、HBV DNA水平、分娩方式、妊娠并发症发生率和产后婴儿HB-sAg和HBV DNA阳性率.结果:肝功能异常组的孕期平均丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)和孕28周HBV DNA均显著高于肝功能正常组,P＜0.01.两组孕妇的分娩方式无统计学差异,P＞0.05;肝功能异常组的妊娠并发症发生率显著高于对照组,P＜0.05.肝功能异常组的产后婴儿HBsAg和HBV DNA阳性率显著高于肝功能正常组,x2=5.0000,P＜0.05.结论:免疫耐受期HBV感染女性的孕期肝功能和病毒复制监测对其产后肝功能、妊娠结局和婴儿预后有重要影响,应加强对此类女性的孕期肝功能监测,必要时予以抗病毒治疗.
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富马酸替诺福韦酯治疗ALT水平正常、HBV DNA高载量的HBeAg阳性HBV感染者
【据《Gastroenterology》2014年1月报道】题：富马酸替诺福韦酯治疗ALT水平正常、HBV DNA高载量的HBeAg阳性HBV感染者（作者Chan HL等）
对ALT水平正常、HBV DNA高载量的HBeAg阳性患者进行抗病毒治疗的疗效尚不明确。
来自香港威尔斯亲王医院的Chan HL等做了一项研究，以评价免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者进行单药及联合治疗的疗效。本研究为双盲设计，ALT水平正常、HBV DNA高载量且HbeAg阳性的核苷类似物初治患者被随机分为两组：富马酸替诺福韦酯（TDF，300 mg）＋安慰剂组（共64人）及富马酸替诺福韦酯（300 mg）＋恩曲他滨组（200 mg，共62人）。疗程为192周。主要研究终点为治疗192周时HBV DNA的转阴率（＜69 IU／ml）。受试者感染的HBV基因型主要为B型及C型。99％的患者HBeAg阳性，基线HBV DNA的中位水平为8．41log10 IU／ml。治疗192周时TDF＋安慰剂组、TDF＋恩曲他滨组HBV DNA的阴转率分别为55％（35／64）和76％（47／62），P＝0．016。治疗过程中没有病毒耐药发生。3名患者出现了HBeAg的血清学转换，他们均位于TDF＋安慰剂组。没有患者出现HBsAg消失。多参数分析发现女性（OR＝7．05，P＝0．002）及TDF＋恩曲他滨组（OR＝3．9，P＝0．02）的治疗效果更佳。两组药物均耐受良好。 -
2004年拉米夫定临床应用专家共识
全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿,我国占1.2亿.慢性感染者中约50%～75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变,部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,是主要的疾病死亡因素之一.慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长,可持续30～50年,并且多在青壮年时期发病.期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期.在免疫清除期,机体免疫系统和病毒反复相互作用,导致慢性乙型肝炎病情持续进展,因而是亟需接受治疗的重要时期.
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慢性乙型肝炎病毒感染者免疫耐受期的临床特征与肝组织病理学分析
目的 分析慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者免疫耐受期的临床与肝组织病理学特征.方法 收集2015年9月至2017年8月在延安大学附属医院门诊及住院部的慢性 HBV感染免疫耐受期患者161例,其中22例未行肝穿刺.按年龄分为3组,A组:年龄<20岁;B组:20≤年龄<30岁;C组:年龄≥30岁.对不同年龄组的结果进行统计分析.结果 161例免疫耐受期患者中,母亲为慢性 HBV感染者有62例,占有乙型肝炎家族史者55.9%,其父亲为慢性 HBV感染者24例,占有乙型肝炎家族史者21.6%.免疫耐受期患者HBsAg(log10)、HBeAg、HBV DNA(log10)水平均较稳定,分别高达5 log10IU/mL、4 log10S/CO、8 log10IU/mL.不同年龄组慢性 HBV 感染者免疫耐受期 HBsAg(log10)、HBeAg、ALT、HBV DNA(log10)水平、肝组织病理学(肝脏炎症活动度与纤维化分期)均差异无统计学意义(均 P> 0.05).Spearman相关分析显示HBsAg(log10)与HBV DNA(log10)存在正相关关系(r=0.614,P=0.000),与ALT存在负相关关系(r= -0.224,P=0.004).肝组织炎症活动度(G)、肝组织纤维化程度(S)与ALT均存在正相关关系,r值分别为0.267、0.220,P值分别为0.001、0.009.免疫耐受期患者肝组织病理学特点为轻微炎症活动度(G0、G1、G2期占77.7%)以及轻度纤维化程度(S0、S1期占79.1%).部分患者发生明显纤维化(S2、S3期占20.1%).结论 免疫耐受期患者主体为年轻患者,主要通过母婴垂直传播;应定期随访监测血清、生化、病毒等指标,必要时实施肝穿刺活检以明确肝组织病变程度,为积极启动抗病毒治疗提供科学依据.
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慢性HBV携带状态自然转归的研究
目的 通过纵向随访慢性HBV携带状态者的临床资料,探讨其临床特征,分析其不同转归的相关预测因子.方法 用实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)及时间分辨荧光免疫分析(TRFIA)技术检测218例慢性HBV感染者血清中HBV DNA、HBsAg、HBeAg含量,用速率法检测ALT水平.结果 随访时间为1年～10年,中位随访时间4.5年.至随访终点共有63例(28,90％)从免疫耐受状态过渡到免疫清除状态,性别、年龄、家族史、饮酒史可影响慢性HBV感染临床转归.结论 慢性HBV携带状态患者应定期随访,可根据相关预测因素采取个体化管理.
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垂直传播乙型肝炎病毒免疫耐受期的临床研究
尽管乙型肝炎病毒(HBV)有多种传播途径,但垂直传播仍为我国乃至东南亚国家HBV主要的传播途径.本文对垂直传播HBV免疫耐受期的规律进行研究,现报道如下.
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乙型肝炎病毒表面抗原定量检测的临床意义
乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)是乙型肝炎病毒(HBV)的外膜蛋白,由病毒S基因编码,含226个氨基酸残基,本身不具有传染性,但在病毒感染肝细胞过程中起重要作用.人感染HBV后4～7 d,血清中出现HBsAg,且常伴有HBV存在,因此,可作为HBV感染的标志.在免疫耐受期、慢性乙型肝炎期(免疫清除期)、非活动携带状态期和再活动期,HBV感染以及部分肝硬化和肝癌患者的血清中均可检测到HBsAg.此外,在HBV感染的潜伏期后期、急性期也可检测到HBsAg.
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HBV和TLR2介导的天然免疫应答相互作用:恢复TLR2功能能否成为一种新的治疗选择?
和其他许多慢性病毒感染一样,慢性乙型肝炎(CHB)患者HBV持续复制是病毒逃脱免疫应答的结果.在免疫耐受期,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者虽然肝内HBV复制活跃,常伴有高病毒血症,但是由于只有极少感染细胞受到细胞毒性免疫细胞攻击,这些患者并没有出现明显的肝损伤.这种情况发生的机制尚不明确,涉及因素十分复杂,其中天然免疫和适应性免疫反应是参与因素之一.天然免疫反应对细胞的适应性免疫应答至关重要,越来越多的证据表明HBV可能在上游减弱了诸如病原体识别受体(PRR)-病原体相关模式分子(PAMP)之间的免疫反应.肝内的天然免疫反应可由免疫专职细胞(如树突状细胞、库普弗细胞、自然杀伤细胞和NK T细胞)介导,也可由非专职细胞如肝细胞介导,HBV在肝细胞中复制,并产生病毒PAMPs.PRRs是识别受感染生物体内病原体的主要细胞受体,包括细胞(或内涵体)表面相关分子如Toll 样受体(TLR)和细胞质相关分子如RIG样或NOD样受体.病毒通过下调PRRs表达,阻止PRR-PAMP相互作用或干扰其下游的信号通路,破坏PRRs的功能,从而持续逃避天然免疫,导致病毒感染的慢性化.
