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未成熟树突状细胞诱导受鼠形成异基因嵌合体与移植物存活的关系
建立异基因嵌合体可诱导形成针对供体的特异性免疫耐受,可能是克服器官移植排斥的有效途径.我们曾报道利用未成熟树突状细胞(DC)可成功诱导受体动物建立异基因嵌合体,维持时间超过100 d.但嵌合体与移植物存活的关系,目前尚无一致结论.我们通过2个移植模型观察了异基因嵌合体与移植物存活的关系.
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5-氟尿嘧啶诱导人淋巴细胞免疫耐受的作用观察
药物诱导免疫耐受中,用环磷酰胺(cyclophosphamide, CP)诱导具代表性,它是一种选择性杀伤增殖细胞DNA的抗细胞有丝分裂药物.将供体小鼠的脾细胞(108)注射到受体小鼠体内,2天后将200mg/kg的CP注射给受体小鼠,就可以成功地诱导出H-2不相容小鼠的特异性免疫耐受[1],有人将这一模式称为细胞→CP模式(cells-followed-by-CP system)[2].许多实验已经证实环磷酰胺能诱导出小鼠对同种移植物(心脏、皮肤)的特异性免疫耐受,但由于人类脏器移植的局限性,这种方法只停留在基础研究阶段而未应用于临床研究.已经有人在体外以同样的原理诱导出小鼠脾细胞的特异性无应答[3],由于CP在体外的作用性极小,而5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)在体外对增殖细胞有抑制作用,故本实验用5-Fu以同样的方法对人外周淋巴细胞进行免疫无应答的诱导,现报道如下.
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骨髓移植诱导大白兔特异性免疫耐受模型的建立
目的通过供体与受体的骨髓移植来诱导受体对供体的特异性免疫耐受.方法30只雄性和30只雌性新西兰大白兔分别作为供者和受者,随机配对,将30对大白兔再随机分为5组,即无处理对照组、单纯照射组、单纯骨髓移植(BMT)组、实验组(照射+BMT)和无关皮肤供体对照组,每组6对.受者给予7Gy的全身照射(TBI),24小时后耳缘静脉输注骨髓单个核细胞,5天后再次回输相同供者的骨髓单个核细胞,两次总的细胞数量为1~1.5×108/kg,在第二次回输细胞的同时,移植皮肤.观察皮肤移植存活时间、对第三方皮肤的排斥反应及对供体的单向混合淋巴细胞反应,并用多聚酶链式反应(PCR)检测嵌合体的形成.结果单纯照射和骨髓移植不能延长移植物的存活时间,也没有形成供受者混合嵌合;实验组皮肤移植物存活时间(45.83±3.97 d)比无处理对照组(10.83±0.75)、单纯照射组(12.5±1.0488)、单纯骨髓移植组(11.33±0.8165)、无关皮肤供体对照组(12.17±1.169)明显延长(P<0.01).结论对大白兔模型,采用全身照射加大剂量骨髓移植的方法,可形成较长时间的混合嵌合,并获得一定程度的特异性免疫耐受.
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GVL相关研究进展
异基因造血干细胞移植( AHSCT)是治疗恶性血液病为有效的方法之一,这有赖于移植后产生的移植物抗白血病( GVL)效应,它是同种异体免疫细胞清除白血病细胞和抗复发的重要手段,但常常与 GVHD相伴发生,严重的 GVHD大大削减了移植效果.目前预防 GVHD的措施主要是在移植后应用细胞毒药物和免疫抑制剂,虽然可明显降低 GVHD的发生,但同时也减弱了 GVL效应,存在着原发病高复发的问题.如何建立特异性免疫耐受减轻 GVHD同时保留 GVL效应,是改善异基因造血干细胞移植效果亟待解决的问题,也是移植免疫学所面临的难题.
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小剂量抗CD3单克隆抗体有效逆转新发的I型糖尿病
目的 验证抗CD3单克隆抗体治疗自身免疫病如I型糖尿病的可行性,并对机理进行初步探讨.方法 以I型糖尿病动物模型-非肥胖性糖尿病 (nonobese diabetic, NOD) 小鼠为研究对象,将新发病的小鼠随机分为治疗组和对照组,分别给予抗CD3抗体和对照抗体,剂量均为5 μg/d×5 d,监测血糖观察糖尿病的逆转情况.结果 经短期小剂量CD3单抗治疗,到第9周时,75%的小鼠的血糖恢复至正常.维持时间超过30周,胰岛形态亦得到了明显改善.CD3单抗的这种效应并不是由于清除T细胞引起免疫抑制所致,而是诱导产生了胰岛β细胞特异性的免疫耐受.结论 小剂量抗CD3单克隆抗体治疗可有效逆转新发的Ⅰ型糖尿病.
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经消化道诱导昆明鼠耐受实验性自身免疫性脑脊髓炎
诱导特异性免疫耐受是多发性硬化治疗学的一个重要研究方向.实验性自身免疫性脑脊髓炎是研究多发性硬化常用的动物模型,在此介绍我们使用同源脊髓匀浆诱导昆明鼠耐受实验性自身免疫性脑脊髓炎的一些实验工作结果及体会.
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促进细胞免疫学应答——慢性乙型肝炎中医药治疗的机制
慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)是世界范围的重大传染病,其发生发展受病毒因素(如病毒基因型、病毒变异、病毒复制等)与机体因素(如生物遗传特征、免疫状态、细胞凋亡、细胞坏死等)[1]两方面因素及其相互作用的影响.持续乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)复制和宿主抗HBV免疫功能低下是CHB两个重要的临床特征.HBV感染后形成对HBV特异性免疫耐受,导致病毒持续复制不能被清除是HBV感染慢性化、疾病迁延不愈的主要原因[2].
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胸腺移植在诱导免疫耐受中的应用
近年来,由于认识到引起器官移植排斥反应的主要效应细胞--T淋巴细胞能够在异体胸腺内发育成熟,通过移植供者的胸腺来诱导受者对供者的特异性免疫耐受成了人们的研究热点,本文对近5年来这方面的研究进展作一综述.
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基因治疗在器官移植研究中的应用及其评价
器官移植后长期免疫抑制剂的应用所致的毒性作用以及供者的短缺,严重制约着器官移植的进一步发展.而采取基因治疗手段可调控移植物局部微环境的免疫反应,使移植物免遭排斥,也可诱导受者对供者抗原的特异性免疫耐受,使移植物存活时间延长,基因治疗手段还可培育转基因动物,用于异种器官移植,以缓解供者短缺的矛盾.
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霉酚酸酯处理的未成熟树突状细胞联合小剂量CTLA4Ig在同种移植耐受诱导中的作用
我们在以往的试验中已经证实霉酚酸酯(MMF)处理的树突状细胞(DC)能够诱导针对移植供者的特异性免疫耐受[1].为了进一步分析MMF-DC改善同种移植效果的深入机制,我们在供者MMF-DC免疫受鼠的基础上联合应用小剂量CTLA4Ig观察移植物的存活情况.
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肝脏固有抗原提呈细胞在诱导肝移植免疫耐受中的作用
长期以来,肝脏被认为是人体的"免疫特惠器官".与心脏移植和皮肤移植不同,肝移植的免疫排斥反应较弱,而且肝脏移植物可以不受主要组织相容性复合体(MHC)的限制,在不使用免疫抑制剂的情况下诱导受体对供体特异性免疫耐受.
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耐受性树突状细胞诱导特异性免疫耐受的研究进展
树突状细胞(dendritic cells,DCs)是体内重要的抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC),具有摄取、处理和提呈抗原至T细胞的功能.
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间充质干细胞在移植免疫中的作用及其临床应用
随着器官移植的发展,如何让患者尽早摆脱免疫抑制剂的束缚,减少药物毒性及预处理的各种危害,成为亟待解决的问题.诱导对供体特异性免疫耐受可以避免急慢性排斥反应的发生,消除传统的非特异免疫抑制治疗的并发症.稳定的嵌合状态有利于建立对供体的特异性耐受,造血干细胞和胚胎干细胞被证明均能诱导嵌合状态及供体耐受,但是又带来一些不可避免的问题,诸如宿主术前的预处理、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)等阻碍了其临床应用.
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同种异体移植免疫耐受的研究进展
随着器官移植免疫学、供受体HLA配型等研究的深入发展,及新型免疫抑制剂的发明、应用,多种器官移植相继获得成功并已成为这些器官终末期疾病的有效治疗手段.但器官移植后需长期乃至终生应用免疫抑制剂,除沉重的经济负担外,还将造成明显的感染和恶性肿瘤发病率和死亡率升高,且迄今对慢性移植排斥尚无有效的控制方法.解决这些难题终的理想措施是诱导受体建立针对供体移植物的特异性免疫耐受.以下将从T细胞免疫耐受诱导和维持的机制对其进展作一综述.
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用于IDDM基因治疗的rAAV2-GAD-Ig的研制
目的: 构建重组真核表达载体pSNAV-GAD-Ig[GAD-Ig融合基因是由小鼠GAD(glutamic acid decarboxylase)基因插入到小鼠IgG3重链(Ig)基因的N端而成的], 制备含GAD-Ig融合基因cDNA的重组缺陷型腺相关病毒-2(rAAV2-GAD-Ig), 并探讨rAAV2所介导的GAD-Ig是否能诱导I型糖尿病(IDDM)动物模型-NOD(nonobese diabetic)小鼠产生特异性免疫耐受.方法: 从含GAD-Ig融合基因的中介载体BSSK(BSSK-GAD-Ig)中, 用PCR方法扩增目的基因片段, 并克隆入真核表达载体pSNAV 中, 构建重组真核表达载体pSNAV-GAD-Ig.以脂质体法将pSNAV-GAD-Ig转染到rAAV2包装细胞BHK-21中, 产生rAAV2-GAD-Ig.采用RT-PCR、 Western blot和ELISA法, 检测rAAV2-GAD-Ig感染的BHK-21细胞中目的基因的表达.应用GAD抗原体外诱导特异性T细胞的二次应答, 来检测rAAV2所介导的GAD-Ig是否能诱导NOD小鼠产生特异性免疫耐受.结果: GAD-Ig目的基因已整合到靶细胞的基因组中, 并能以分泌形式表达目的蛋白GAD-Ig.将rAAV2-GAD-Ig肌注后, NOD小鼠能产生特异性免疫耐受.结论: 获得了可用于NOD小鼠治疗研究的rAAV2-GAD-Ig.
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树突状细胞与移植免疫耐受的研究
目前认为,诱导对供者特异性免疫耐受,控制器官移植后的排斥反应,是终克服异体(种)排斥的有效途径[1].起源于骨髓造血干细胞的树突状细胞(dendritic cell, DC)是激活特异性免疫反应的专职抗原递呈细胞(antigen-presenting cell, APC),数量甚少,但分布广泛、迁徙力强,加之树突状所赋予的巨大表面积,有利于接触并递呈抗原,是能力强的APC,同时由于其在移植排斥与移植耐受平衡中的双向调节作用,在移植免疫研究中备受瞩目[2,3].
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自噬在器官移植免疫耐受研究中的进展
1引言
器官移植是终末期器官衰竭主要的治疗手段。除了器官短缺外,免疫排斥也是器官移植大的障碍。免疫抑制剂虽然可以有效抑制急、慢性排斥反应,显著改善移植物的生存质量,但长期乃至终身应用免疫抑制剂可引起严重的不良反应,增加机会性感染和癌症等的发生风险。因此,器官移植后理想的措施是针对供体移植物建立稳定的特异性免疫耐受[1],以减少免疫抑制剂的使用剂量[2-4]。近年来,许多研究发现自噬与免疫功能有关,如胞内抗原的降解、细胞因子的分泌、淋巴细胞的稳态平衡和抗原的递呈等[5-7]。因此,本文就自噬与器官移植免疫耐受之间的关系作一综述,以期进一步认识自噬在器官移植中可能存在的潜在治疗价值。