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磷酸化组蛋白预测肝癌细胞对某些化疗药物的敏感性
目的:探讨以磷酸化组蛋白(phosphorylated H2AX,γH2AX)为检测指标预测肝癌细胞HepG2.215对依托泊苷、多柔比星、丝裂霉素和顺铂等化疗药物敏感性的可行性和可靠性.方法:分别以质量浓度指数梯度为1、2、4、20的依托泊苷、多柔比星、丝裂霉素和顺铂等4种化疗药物作用于肝癌细胞HepG2.215,以无药物作用的肝癌细胞为对照组,采用流式细胞术(FCM)检测肝癌细胞中γH2AX阳性表达细胞的百分数,采用免疫细胞化学法检测肝癌细胞内形成的γH2AX灶点数,采用MTT比色法检测化疗药物作用对肝癌细胞增殖的抑制率.分析4种药物作用下肝癌细胞中γH2AX灶点数与γH2AX阳性细胞百分数的相关性;分析各药物不同的质量浓度与肝癌细胞中γH2AX阳性细胞百分数γH2AX灶点数,以及肝癌细胞增殖抑制率的相关性;分析在各药物作用下,肝癌细胞中γH2AX阳性百分数和γH2AX灶点数分别与细胞增殖抑制率的相关性.结果:4种药物作用下肝癌细胞中,γH2AX灶点数与γH2AX阳性细胞百分数呈正相关(均P＜0.05);各药物不同质量浓度分别与肝癌细胞中γH2AX阳性细胞百分数、γH2AX灶点数,以及肝癌细胞增殖抑制率呈正相关(均P＜0.01);在各药物作用下,肝癌细胞中γH2AX阳性百分数和γH2AX灶点数分别与细胞增殖抑制率呈正相关(均P＜0.05).结论:在上述4种化疗药物对肝癌细胞HepG2.215的作用中,γH2AX在细胞水平预测肝癌细胞对药物的敏感性有较高的可行性和可靠性.
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依托泊苷提高复制缺陷型腺病毒介导外源基因在肿瘤细胞中的表达水平
目的:研究化疗药物依托泊苷对腺病毒载体介导的外源基因在肿瘤细胞内表达水平的影响.方法: 携带外源基因增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的复制缺陷型腺病毒Ad5-CMV-EGFP(MOI为1或10)单独或联合终质量浓度为0.2、2、20、40、80、100和200 μg/ml的依托泊苷感染体外培养的肿瘤细胞NCI-H446(人非小细胞肺癌细胞株)、A549(人肺腺癌细胞株)、SMMC-7721(人肝癌细胞株)、SGC7901(人胃癌细胞株)、SKBR-3(人乳腺癌细胞株)和BTT(小鼠膀胱移行上皮癌细胞株)后不同时间,流式细胞仪分析肿瘤细胞EGFP阳性率和平均荧光强度,Western blotting检测EGFP蛋白表达,RT-PCR和实时荧光定量PCR检测肿瘤细胞内EGFP的mRNA表达量和DNA拷贝数.结果: 不同剂量的依托泊苷可不同程度地提高Ad5-CMV-EGFP在7种肿瘤细胞内的表达水平,但对EGFP阳性率无明显提高.10 MOI的Ad5-CMV-EGFP联合40 μg/ml依托泊苷分别感染肿瘤细胞NCI-H446、NCI-H460、A549、SMMC-7721、SGC7901、SKBR-3和BTT 24 h后,细胞内EGFP的荧光强度分别是单独感染的3.3、3.5、3.1、6.2、7.0、5.4和3.4倍.Ad5-CMV-EGFP联合应用依托泊苷后肿瘤细胞内EGFP蛋白表达增加2～5倍,EGFP mRNA表达量提高,但DNA拷贝数未见明显改变.结论: 依托泊苷可提高腺病毒载体介导的外源基因在肿瘤细胞内的表达水平,该作用可能是在转录水平上发挥作用的.
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重组人血管内皮抑制素联合EP方案对小细胞肺癌细胞株NCI-H446的增殖抑制和促细胞凋亡作用
目的:本研究旨在评估依托泊苷(etoposide,VP-16)、顺铂(cisplatin,DDP)(EP方案)联合重组人血管内皮抑制素对小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC) NCI-H446细胞的促凋亡和抑制细胞增殖的协同作用.方法:EP方案、重组人血管内皮抑制素单药以及EP方案联合重组人血管内皮抑制素作用于NCI-H446细胞72 h后,采用CCK-8(cell counting kit-8)法测定药物对NCI-H446细胞的增殖抑制作用,FCM检测药物对NCI-H446细胞的细胞周期分布的影响,ELISA法检测药物对NCI-H446细胞分泌血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial cell growth factor,VEGF)水平的影响.结果:EP方案联合重组人血管内皮抑制素的细胞增殖抑制率明显高于EP方案组(P＜0.01).EP方案组和EP方案联合重组人血管内皮抑制素组的NCI-H446细胞大多被阻滞于G1期,EP方案联合重组人血管内皮抑制素组的NCI-H446细胞凋亡率显著高于EP方案组(P＜0.01).与EP方案和重组人血管内皮抑制素单药相比,EP方案联合重组人血管内皮抑制素可显著抑制NCI-H446细胞分泌VEGF(P＜0.05).结论:EP方案联合重组人血管内皮抑制素在抑制SCLC NCI-H446细胞增殖和促细胞凋亡方面,具有协同作用.
关键词： 癌 小细胞肺 血管内皮细胞生长因子受体 重组人血管内皮抑制素 依托泊苷 顺铂 细胞增殖 细胞凋亡 NCI-H446细胞 -
VP-16+MA方案治疗难治性急性髓细胞白血病的疗效观察
目的观察依托泊苷(VP-16)+MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)方案在难治性急性髓细胞白血病治疗中的临床疗效.方法静脉滴注VP-16(一日100mg,连用5天)和MA(米托蒽醌一日10mg/m2,连用3天;阿糖胞苷一日150mg/m2,连用7天).结果治疗组46例,完全缓解(CR)25例(54.3%),部分缓解(PR)11例(23.9%),未缓解9例(19.6%),脑出血死亡1例(2.2%),总有效率为78.2%.结论 VP-16+MA方案治疗难治性急性髓细胞白血病疗效较好.
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隐形依托泊苷脂质体在家兔体内的药动学
目的 以市售依托泊苷注射液和普通依托泊苷脂质体为参比制剂,评价了隐形依托泊苷脂质体在家兔体内的药动学.方法 家免单剂量静脉注射依托泊苷1.5 mg/kg,于不同时间点采血测定,并计算药动学参数.结果 隐形依托泊苷脂质体、依托泊苷注射液和普通依托泊苷脂质体的分布半衰期(tv2a)分别为(2.05±0.32)、(0.05±0.01)和(1.73±0.26)h,消除半衰期(t1/2β)分别为(19.26±3.16)、(0.94±0.21)和(7.99±1.36)h,药时曲线下面积(AUC)分别为(26.04±3.53)、(0.98±0.26)和(11.65±1.70)μ g-h/mL,.结论 隐形依托泊苷脂质体显著延长了依托泊苷在血液中的循环时间,具有缓释作用.
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依托泊苷壳聚糖胶束的制备及壳聚糖促进依托泊苷肠吸收作用的研究
目的 制备依托泊苷壳聚糖胶束,并研究壳聚糖对依托泊苷肠吸收的促进作用.方法 用透析法制备依托泊苷壳聚糖胶束,建立依托泊苷HPLC含量测定方法,测定了其包封率与载药量;采用大鼠在体肠循环实验,研究不同剂量壳聚糖对依托泊苷全肠段和各个肠段吸收的影响.结果 壳聚糖胶束平均粒径为139.5 nm,多分散系数为0.569;依托泊苷标准曲线为A=8 436.8C-4 963.8,r=1.000 0,日内、日间精密度符合要求;包封率为(47.3±2.84)%,载药量为(1.10±1.27)%;随着壳聚糖浓度的增加,依托泊苷在全肠段的单位面积吸收量有不同程度的增加;壳聚糖对依托泊苷的吸收促进作用存在着肠道特异性,作用大小顺序:回肠>空肠>十二指肠.结论 在十二指肠、空肠和回肠,壳聚糖都不同程度促进了药物的吸收,且在空肠和回肠有显著性的影响.
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依托泊苷通过蛋白酶体通路诱导白血病细胞凋亡
目的 研究拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷诱导白血病细胞HL-60凋亡的分子机制.方法 细胞增殖和凋亡采用四唑氮盐(MTT)法和流式细胞仪测定,基因芯片技术检测依托泊苷作用于HL-60细胞2 h后基因表达谱的变化.应用Gen-MAPP分析软件分析细胞内反应通路.结果 依托泊苷半数抑制浓度(IC50)为(30.17±0.26)μmol/L.依托泊苷促进HL-60细胞凋亡,凋亡百分率由对照组4.38%增加到药物处理组的53.96%,能显著抑制细胞内蛋白酶体降解通路(Z≥3.8),抑制蛋白酶体通路中的PSMB5、PSMB7、PSMB8、PSMC3、PSMC5、RPNI和HLA-A表达.结论 依托泊苷抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ可通过抑制细胞内蛋白酶体相关基因表达导致细胞凋亡.
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高效液相色谱法测定人血浆依托泊苷浓度
目的:建立一种快速、灵敏的高效液相色谱法测定人血浆中依托泊苷(Vp-16)浓度的方法.方法:以替尼泊苷(VM-26)为内标,采用惠普1100型高效液相色谱仪,以HP Hypersil ODS colLimn(125 mm×4 mm,5μm)为分析柱,前加HP Licrosphere保护柱;流动相为甲醇:水=48:52(v/v),流速为1.5 ml/min;检测波长为220 nm;室温25℃.血浆样品经甲醇沉淀蛋白等处理后进样.结果:色谱峰分离良好,无干扰.线性方程为Y=0.992 1 X+0.048 24,r=1.000;线性范围:0.1～10.0)0μg/ml;检测限:0.1μg/ml.利用本法检测了一例Vp-16 300 mg、氟脲嘧啶1 g、顺铂80 mg的化疗患者血样,合并用药及代谢产物均对Vp-16色谱峰无干扰.结论:本法是一种可靠的、快速灵敏的检测血浆中Vp-16浓度的方法,适用于含Vp-16的化疗方案的监测及药物动力学的研究.
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预测在儿童白血病患者治疗中依托泊苷的血药浓度
目的 采用一个简单的、实用的方法评价临床个体患儿体内CYP3A酶活性;预测儿童白血病患者体内依托泊苷血药浓度、药动学参数.方法 采用HPLC测定药物浓度,一点法计算药物消除半衰期,尿样法测定体内CYP3A酶活性.结果 儿童白血病患儿体内依托泊苷药物浓度与CYP3A酶活性相关性较差,而其t1/2与个体在化疗前CYP3A酶活性变化的相关性较好.结论 依托泊苷t1/2与儿童白血病患儿体内CYP3A酶活性有一定的相关性.
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多西他赛与依托泊苷抑制血管肉瘤细胞株ISOS-1增殖的对比研究
目的:探讨多西他赛抑制小鼠血管肉瘤细胞株ISOS-1增殖的作用,并与依托泊苷进行比较.方法:体外实验中采用Alamar Blue法检测多西他赛和依托泊苷对体外培养ISOS-1细胞的增殖抑制作用.体内实验中建立小鼠血管肉瘤模型70只,各实验组与对照组均为5只,均静脉或腹腔给药.静脉给药法每周1次,4次为一个疗程;腹腔给药法每日1次,连续5次为一个疗程,2 wk后重复1个疗程.多西他赛和依托泊苷均分为5,10,20mg·kg-1不同剂量组,对照组给予等量生理盐水.观察肿瘤的体积和小鼠生存期.结果:体外实验中,多西他赛对ISOS-1的IC50为15.8 μg·L-1,明显低于依托泊苷1.175 mg·L-1.体内实验中,静脉法给药时各剂量组,多西他赛比依托泊苷抗肿瘤效果好,3个剂量组瘤体积抑制率均达70%以上,多西他赛5 mg·kg-1组与依托泊苷10 mg·kg-1组延长生存期的作用相近.腹腔给药比静脉给药不良反应大,20 mg·kg-1的剂量几乎是致死剂量.结论:多西他赛对于小鼠血管肉瘤细胞株ISOS-1具有较强的增殖抑制作用且优于依托泊苷,低剂量每周1次静脉给药,是安全有效的,为多西他赛临床应用于血管肉瘤的化疗提供了实验依据.
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吉西他滨加卡铂与依托泊苷加卡铂治疗晚期食管癌的对照试验
目的:观察吉西他滨+卡铂与依托泊苷+卡铂治疗晚期食管癌的疗效和不良反应.方法:可评价疗效的晚期食管癌病人分为治疗组和对照组.治疗组36例,吉西他滨,d 1,8,1 000 mg·m-2静脉滴注;卡铂,d 1,300 mg·m-2;21 d为一个周期.对照组35例,依托泊苷,d 1,2,3,100 mg·m-2静脉滴注;卡铂,d 1,300 mg·m-2;21 d为一个周期.比较2组的疗效和不良反应.结果:治疗组和对照组的有效率分别为39%和31%(P=0.511),临床获益率分别为78%和54%(P=0.036),平均肿瘤进展时间分别为(5.8±s 1.7)mo和(5.2±1.8)mo(P=0.871),1年生存率分别为61%和49%(P=0.288).2组主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应,治疗有效的病人进食困难和胸痛均缓解.结论:吉西他滨+卡铂治疗晚期食管癌疗效确切,临床获益率高,病人耐受性好,为晚期食管癌的治疗提供了一种新的选择.
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依托泊苷诱导骨肉瘤细胞凋亡的实验研究
目的:探讨依托泊苷对骨肉瘤细胞的毒性作用和作用机制.方法:用MTT比色法检测0.02,0.04,0.08,0.16,0.31,0.62,1.25,2.5,5.0 mg·L-1浓度梯度依托泊苷作用骨肉瘤细胞24,48,72和96 h后的细胞活性.用流式细胞仪检测依托泊苷作用骨肉瘤细胞后细胞凋亡情况.用电镜观察药物作用后骨肉瘤细胞形态改变.结果:依托泊苷对骨肉瘤细胞有明显的生长抑制作用,随着药物浓度和作用时间的增加,细胞凋亡明显增加,依托泊苷可以诱导骨肉瘤细胞凋亡.依托泊苷作用后骨肉瘤细胞出现典型的凋亡改变,透视电镜可见细胞核仁消失,染色质浓缩聚集核膜下.结论:依托泊苷对骨肉瘤细胞有杀伤作用,细胞毒作用与促细胞凋亡有关.
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低剂量口服依托泊苷治疗晚期非小细胞肺癌
目的:评价依托泊苷低剂量持续口服治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果.方法:对22例晚期非小细胞肺癌病人采用依托泊苷软胶囊口服,剂量按50 mg*m-2*d-1计算,实际剂量(46±s3)mg*m-2*d-1,晨起空腹一次顿服,连服21 d,每28～35 d为一个周期.按WHO实体瘤疗效评价标准及毒副作用标准确定疗效及毒副作用.结果:病人接受(2.9±0.9)个周期化疗后,部分缓解占23%(5/ 22),稳定占36%(8/ 22),进展为41%(9/ 22).毒副作用轻微.结论:依托泊苷软胶囊低剂量持续口服对晚期非小细胞肺癌病人获得较好的疗效,毒副作用轻微,易为病人接受.
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药品行政保护品种介绍:抗肿瘤药(一)(待续)
托泊替坎通用名:托泊替坎(topotecan).商品名:和美新(Hycamtin)注射剂.化学名:(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2-b]-喹啉-3,14-(4H,12H)二酮-盐酸盐,结构式见图1.
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依托泊苷微乳的HPLC测定
建立了HPLC法测定依托泊苷微乳的含量.采用C18柱,流动相为甲醇-水(70∶30),检测波长285 nm.依托泊苷在5～100 μg/ml范围内线性关系良好.平均回收率为99.8%,RSD为1.3%.
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依托泊苷隐形脂质体的制备及其质量评价
采用薄膜分散法制备空白脂质体,以PEG 2000-DSPE为修饰材料、硫酸铵梯度法包封依托泊苷,减压冷冻干燥制得依托泊苷隐形脂质体.以包封率、载药量和6h累积释放率为指标综合评价,得优化处方为依托泊苷.大豆磷脂重量比1:15,胆同醇.大豆磷脂重量比1:6,硫酸铵浓度225mmol/L,包封温度70℃.平均包封率为(83.92±3.65)%,粒径(124.5±26.9)nin,ζ电位(-39.50±1.04)mV.
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依托泊苷软胶囊的研制及人体生物利用度的研究
参照进口软胶囊制备了依托泊苷软胶囊,并进行体外溶出度试验.16名癌症患者随机分成两组,以依托泊苷注射液作为参比制剂,进行依托泊苷软胶囊的绝对生物利用度研究.采用HPLC法测定血药浓度,计算得供试制剂和参比制剂的药物动力学参数分别为:T1/2β(4.17±1.47)h和(4.70±1.42)h,Vd(32.04±22.91)L和(7.79±4.40)L,Tmax(1.95±1.31)h和(0.86±0.18)h,Cmax(3.25±2.95)μg/ml和(8.99±4.87)μg/ml,AUC(21.69±13.79)μg@h@ml-1和(48.10±16.21)μg@h@ml-1.软胶囊的绝对生物利用度为45.09%,与文献报道的结果相符.
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顺铂和依托泊苷对人肺癌细胞株PAa、PG的药效动力学
目的利用中效原理观察化疗药物顺铂和依托泊苷配伍在体外对人肺癌细胞株PAa与PG的相互作用,判断联合用药的效果.方法采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法利用中效原理判断联合用药的效果.结果两种药物单独应用时随药物剂量增加,其效应也增加,两种药物合用时产生协同作用,两种药物合用时的给药时间次序会影响效应大小.结论上述两种药物合用产生协同作用,合用时的两种药物给药时间次序是应考虑的因素.
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重组人血管内皮抑制素联合卡铂与依托泊苷治疗晚期小细胞肺癌的临床观察
目的 研究重组人血管内皮抑制素联合卡铂与依托泊苷方案(CE方案)治疗晚期小细胞肺癌的临床疗效.方法 将43例晚期小细胞肺癌患者随机分为2组,对照组24例给予CE方案化疗,观察组19例在CE方案基础上加用重组人血管内皮抑制素.治疗2个周期后,比较2组患者的疗效及安全性.结果 观察组和对照组的缓解率、中位无进展时间分别为842％、50.0％和7.9、6.1个月,2组比较差异显著；观察组和对照组的中位生存期分别为11.1和11.0个月,差异无统计学意义；2组患者化疗药物毒副作用比较,差异无统计学意义.结论 重组人血管内皮抑制素联合CE方案治疗晚期小细胞肺癌具有较好的近期疗效和耐受性.
关键词： 小细胞肺癌 重组人血管内皮抑制素 卡铂 依托泊苷 -
洛铂或顺铂联合依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌的临床观察
目的：探讨依托泊苷联合洛铂化疗方案治疗小细胞肺癌（SCLC）的近期疗效、远期生存及毒副反应。方法回顾性分析未经抗肿瘤治疗的广泛期 SCLC 患者85例，根据治疗方案分为两组，即依托泊苷＋洛铂（EL）组42例和依托泊苷＋顺铂（EP）组43例。 EL 组给予依托泊苷80 mg／ m2，d1～ d5，洛铂30 mg／ m2，d1；EP 组给予依托泊苷80 mg／ m2，d1～ d5，顺铂25 mg／ m2，d1～ d3，21天为1周期。至少完成2个周期化疗以后评估疗效和毒副反应。结果 EL 组和 EP 组的有效率（RR）分别为59??5％和53??5％（P＞0??05），疾病控制率（DCR）分别为80??9％和76??7％（P＞0??05），但 EL 组的中位无进展生存时间（PFS）为6??5 个月，高于 EP 组的4??5 个月（P＜0??05）。 EL 组血小板减少的发生率高于 EP 组，恶心呕吐及肝肾功能损害的发生率均低于 EP 组（P＜0??05）。结论同 EP 方案相比，EL 方案可延长中位 PFS，且消化道不良反应较轻，基本无肝肾毒性。
