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脑内胆碱能烟碱受体与认知功能的关系
20世纪初的研究发现,乙酰胆碱受体对天然生物碱--毒蕈碱和烟碱的药理学反应特性不同.据此,分为毒蕈碱受体和烟碱受体.1980年后,随着分子生物学发展,认识到毒蕈碱受体和烟碱受体是由不同基因调控表达,分属于两类不同的受体家族.毒蕈碱受体属于G-蛋白偶联、由第2信使介导的受体家族;烟碱受体属于离子通道偶联的受体家族,其激活后主要通过对膜电位的调节而影响细胞功能活动.
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海马内M1和M2受体与学习记忆关系的研究
目的研究海马内M1和M2受体亚型对学习记忆的调节.方法SD大鼠分为3组,海马内分别微量注射M1、M2反义寡核苷酸(MASODN),以海马内注射生理盐水作为对照组,观察药物对大鼠被动逃避反应步入潜伏期的影响.结果海马内注射M1ASODN大鼠的步入潜伏期显著缩短,较对照组减少75%,海马内注射M2ASODN大鼠的步入潜伏期显著延长.结论海马内M1受体可正向调节学习记忆,而M2受体负向调节学习记忆.
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蛛网膜下隙新斯的明镇痛研究进展
新斯的明(neostigmine,NEO)是一种胆碱酯酶抑制剂,经动物实验与人体研究证明,蛛网膜下隙应用NEO能抑制胆碱酯酶,激动胆碱能神经,释放乙酰胆碱(ACh)使其作用于脊髓灰质第5层的毒蕈碱受体,从而产生镇痛作用.本文就蛛网膜下隙NEO镇痛作用方面的研究进展作一综述.
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侧脑室注射东莨菪碱对吗啡依赖大鼠戒断反应的抑制作用
目的 观察非选择性毒蕈碱(M)受体拮抗剂东莨菪碱、选择性M1受体拮抗剂哌拉唑嗪以及选择性M2受体拮抗剂美索四氨对吗啡戒断反应的影响.方法采用吗啡依赖大鼠模型侧脑室注射上述药物,并用腹腔注射纳洛酮诱发戒断反应,记录 60 min 内戒断症状.结果侧脑室注射东莨菪碱(25,50 μg)、哌拉唑嗪(20 μg)和美索四氨(25 μg)可明显抑制由纳洛酮诱发戒断反应,东莨菪碱减轻吗啡戒断症状呈明显量效关系.结论侧脑室注射东莨菪碱能减轻吗啡戒断反应,提示中枢胆碱能神经毒蕈碱(M)受体在吗啡依赖和耐受过程中起重要作用.
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吗啡依赖大鼠脊髓和脑干μ受体和κ受体mRNA表达的研究
目的观察吗啡依赖戒断时大鼠脊髓和脑干μ受体和κ受体mRNA表达以及毒蕈碱受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂和NOS抑制剂对这些基因表达的影响.方法用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR),以β-actinmRNA为内标检测μ受体和κ受体mRNA的表达水平.结果吗啡依赖大鼠脊髓和脑干μ受体mRNA表达明显升高,纳洛酮激发大鼠戒断反应1h后μ受体基因表达降低,4h后接近正常组,而脊髓和脑干κ受体基因的变化与μ受体基因表达趋势相反.鞘内注射PKA抑制剂Rp-cAMPs和蛋白磷酸酶抑制剂calyculinA可以明显减少脊髓和脑干中μ受体和κ受体基因表达,而PKA激活剂Sp-cAMPs则无明显影响;经NOS抑制剂l-N-硝基精氨酸甲酯(l-NAME)处理后,脊髓μ受体和κ受体基因表达明显减少,经毒蕈碱(M)受体拮抗剂甲基东莨菪碱处理后,脊髓μ受体和脑干κ受体基因表达也明显减少,而脊髓κ受体和脑干μ受体基因表达变化不明显;经NMDA拮抗剂MK801和M1受体拮抗剂哌拉唑嗪处理后,脊髓和脑干μ受体和κ受体基因表达较戒断1h组无明显差异.脊髓和脑干中β-actin基因表达各处理组之间没有差别.结论吗啡依赖和戒断动物脊髓和脑干中μ受体和κ受体基因表达发生改变,M受体拮抗剂和NOS抑制剂在吗啡戒断反应时减少μ受体和κ受体基因表达可能是它们有效控制吗啡戒断症状的机制之一.
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毒蕈碱受体亚型对人食管下括约肌的调节作用
目的 探讨毒蕈碱受体亚型对人食管下括约肌套索纤维和钩状纤维胆碱能收缩的调节作用.方法 选取高位食管中段癌行食管大部切除术患者32例,取食管、胃接合部标本分离套索纤维和钩状纤维,做M1～M4受体选择性拮抗剂哌仑西平、美索曲明、4-DAMP、托品酰胺的Schild曲线,并由此计算pA2.结果 ① M1～M4受体选择性拮抗剂均使ACh诱导套索纤维和钩状纤维的浓度-效应曲线发生右移,每条拮抗曲线形状类似.② 4-DAMP在两肌纤维的pA2分别是8.18±0.76和8.05±1.11,较其它3种拮抗剂大(F=47.4,P=0.00),而同一拮抗剂在两肌纤维的pA2无差异(F=1.36,P=0.24).结论 ACh诱导两种肌纤维的收缩主要由M3受体介导;2种肌纤维间没有毒蕈碱受体亚型功能的差异.
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M5受体参与激活吗啡奖赏大鼠腹侧背盖区nNOS表达
目的研究不同毒蕈碱受体亚型(M4,M5)对吗啡诱发大鼠奖赏效应的影响,同时观察腹侧背盖区(ventral tegmental area, VTA)神经型一氧化氮合酶(nNOS)表达的变化.方法实验通过侧脑室置管给药,采用反义寡核苷酸技术,免疫组织化学技术和条件位置偏爱(conditioned place preference, CPP)程序,研究M4,M5反义寡脱氧核苷酸干预下吗啡的奖赏行为,以及VTA内nNOS表达情况.结果吗啡(5 mg·kg-1)皮下注射,可以建立起稳定的大鼠对伴吗啡环境的位置偏爱,同时VTA内nNOS阳性神经元表达也显著增加.而M5反义寡脱氧核苷酸(M5-AS)(2 nmol)侧脑室预注射则可阻断吗啡诱发CPP的形成,同时也显著减少VTA内nNOS表达.在吗啡诱发的CPP形成后,侧脑室单次注射M5-AS(2 nmol)也可以逆转大鼠对伴吗啡环境的位置偏爱,同时也明显减少VTA内nNOS表达.相比之下,M4反义寡脱氧核苷酸(M4-AS)对吗啡诱发的CPP形成以及VTA内nNOS表达的影响均不明显.实验前后所有大鼠的运动活性并未发生显著改变,可排除运动活性对实验的影响.结论 M5毒蕈碱受体在大鼠吗啡诱发的条件位置偏爱形成过程中起重要作用;M5毒蕈碱受体可能是通过激活大鼠VTA内nNOS的表达,参与调控吗啡奖赏效应的.
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3种生物来源的PLA2对豚鼠回肠M受体的激动作用
目的 了解蛇毒MP成分对M受体的激动作用是否为PLA2的共性.方法 采用离体生物测定法,分别测定蛇毒MP成分、蜂毒PLA2和猪胰腺PLA2等3种PLA2对豚鼠回肠纵行肌标本张力的影响,绘制量效曲线,计算EC50值.观察阿托品对3种PLA2对豚鼠回肠作用的影响.结果 3种PLA2均能剂量依赖性地引起离体豚鼠回肠纵行肌的收缩效应,但大作用强度仅为CCh的40%～50%.蛇毒PLA2和蜂毒PLA2的EC50值分别为29.5 nmol·L-1和24.1 nmol·L-1,与CCh的EC50值相当.阿托品能部分拮抗PLA2对豚鼠回肠的收缩作用.结论 3种PLA2均具有激动M受体的作用.
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鞘内注射新斯的明用于剖宫产术后镇痛的临床观察(附40例分析)
新斯的明(neostigmine,NEO)是一种胆碱酯酶抑制剂,经动物实验与人体研究证明,蛛网膜下隙应用NEO能抑制胆碱酯酶,激动胆碱能神经,释放乙酰胆碱(Ach)使其作用于脊髓灰质第5层的毒蕈碱受体,从而产生镇痛作用.本研究旨在观察硬膜外/脊麻时鞘内注入新斯的明后的镇痛作用.
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西沙比利治疗胃、食道反流症
西沙比利主要是促进肠肌间神经丛中乙酰胆碱的生理学释放,且不能使毒蕈碱受体致敏或与乙酰胆碱脂酶发生反应.具有胃肠道动力效应,可加强食道蠕动,促进和改善胃及十二指肠排空,而起到治疗食道反流的作用.1.病例选择全部病例为门诊病人,食道癌术后患者6例,男性,病程2-5年3例,10年以上3例,反流性食管炎2例,女性,病程1-2年,年龄45-65岁.主诉因受食物反流刺激,患有胃及十二指肠溃疡.特征早饱、胃胀、嗳气、恶心,用餐时若有不慎,会出现喷射状呕吐,上腹灼痛.曾长期或间断服用胃动力药,如吗叮啉等.用药前肝、肾功能检查正常.
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阿托品在急性有机磷中毒治疗中的应用
急性有机磷中毒(AOPP)是常见的农业杀虫剂中毒之一,尤其在基层医院和社区多见,因有机磷与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶呈难逆性结合,毒性很强,致死率高,所以需要紧急抢救,包括迅速清除毒物、尽早应用特效解毒药和对症治疗.阿托品等M胆碱受体阻断药作为特效解毒药之一,如何正确应用,是临床上讨论的重点、治疗上的难点.阿托品的作用机制是竞争性的拮抗乙酰胆碱对M胆碱受体的激动作用,从而阻断AOPP导致增多的乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统毒蕈碱受体的作用,对缓解毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制有效.其作用非常广泛,各器官对阿托品的敏感性不同.随剂量的增加可依次出现下列现象:腺体分泌减少,瞳孔扩大和调节麻痹,膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降,心率加快,中毒剂量才出现中枢作用和阻断神经节N1受体的作用.但对横纹肌上的N2受体无作用,故对横纹肌纤维颤动和肌肉痉挛无效;此外,对胆碱酯酶活力恢复没有作用.所以阿托品等M胆碱受体阻断药是一类治标不治本的药物,临床上既要防止用量不足,又要防止用量过大导致中毒,维持阿托品化状态,保证正常的生命体征至关重要.阿托品须与胆碱酯酶复能剂同时应用,对后者疗效差或可疑的患者,以阿托品治疗为主.作者根据治疗AOPP的实践经验和学习体会,对阿托品应用问题讨论如下.
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硫酸阿托品治疗有机磷中毒病人的护理体会
在临床抢救有机磷农药中毒时,硫酸阿托品有阻断乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统毒蕈碱受体的作用,对缓解毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制有效,但对烟碱样症状和恢复胆碱脂酶活力没有作用,阿托品剂量可据病情每10～30min或1～2h给药1次,直到毒蕈碱样症状明显好转或患者出现"阿托品化"表现为止.阿托品化即临床出现瞳孔较前扩大、口干、皮肤干燥或颜面潮红、肺湿啰音消失及心率加快,这时即应减少阿托品剂量或停用.如出现瞳孔扩大、神志模糊、烦燥不安、抽搐、昏迷和尿潴留等,提示阿托品中毒,应停用阿托品.对有心动过速及高热患者,应慎用阿托品.在阿托品应用过程中应密切观察患者全身反应和瞳孔大小,并随时调整剂量,现就临床护理中应注意的几个问题报告如下:
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单侧迷路切除术后毒蕈碱受体亚型在大鼠小脑绒球中的变化
目的:观察左侧迷路切除术后大鼠小脑绒球内毒蕈碱受体M1、M3、M5亚型的表达变化.方法:利用RT-PCR的方法,切除大鼠-侧迷路.观察小脑绒球毒蕈碱受体M1、M3、M5亚型表达的变化,及其在前庭代偿中可能的作用.结果:单侧迷路切除术(UL)后可诱导双侧绒球内毒草碱受体MI、M3、M5亚型减少,术后1 d少,此后3～7 d处于上升趋势,7 d时和假手术组比较表达差异无统计学意义.各组手术两侧比较均差异无统计学意义.结论:UL后可诱导绒球内毒蕈碱受体M1、M3、M5亚型减少,但其在前庭代偿中的作用尚有待研究.
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M3R介导逼尿肌细胞收缩与信使分子IP3关系的实验研究
目的:探讨信使分子IP3在M3R介导逼尿肌细胞收缩中的作用.方法:MR非选择性的激动剂(carbachol)、拮抗剂(atropine)及M2R拮抗剂(methoctramine)、M3R拮抗剂(4-DAMP)刺激原代培养人逼尿肌细胞,通过[3H]掺入法,检测磷脂酰肌醇(PI)的代谢产物[3H]-IP含量.结果:[3H]-IP的含量随carbachol刺激浓度的增加而增加;atropine和4-DAMP能显著抑制carbachol诱导的代谢反应(P＜0.01),而methoctramine不能显著抑制carbachol的作用;atropine与4-DAMP的作用相比无显著性差异(P＞0.05).结论:M3R与PI分解产生的第二信使分子IP3密切相关.
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地塞米松对哮喘豚鼠气管平滑肌毒蕈碱受体mRNA的表达及肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞浸润的影响
目的探讨地塞米松对哮喘豚鼠气管平滑肌毒蕈碱受体(MR)mRNA的表达及肺泡灌洗液(BALF)嗜酸性粒细胞(Eos)浸润的影响.方法30只健康豚鼠随机分为3组:正常对照组、哮喘组和地塞米松治疗组.后两组制作成哮喘豚鼠模型,再激发用药.测定BALF的细胞总数及细胞分类,观察肺组织的病理改变,进行气管平滑肌的M2R、M3R mRNA RT-PCR半定量分析.结果各组BALF的Eos计数,地塞米松治疗组(11.0±3.1)较正常组(2.8±3.0)和哮喘组(29.2±7.3)有显著差异(P＜0.01).地塞米松治疗组肺组织充血水肿明显,但Eos肺组织浸润较哮喘组有明显减少.气管平滑肌的MRmRNA RT-PCR半定量分析显示,地塞米松治疗组M2R(0.90±0.14)与正常组(0.50±0.16)及哮喘组(1.26±0.24)比较均有显著差异(P＜0.01),地塞米松组M3R与哮喘组比较有显著差异(P＜0.01),与正常组比较无显著差异;正常组与哮喘组比较,M2R和M3R均有显著差异(P＜0.01).结论哮喘豚鼠M2R表达增加,M3R表达减少;地塞米松治疗可以通过抑制Eos浸润等炎症反应,调节M2R及M3R表达,从而恢复M2R功能,达到治疗哮喘的目的.
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中枢毒蕈碱受体对大鼠迷走神经传出放电活性的影响
目的 探讨中枢毒蕈碱受体(M 受体)对大鼠迷走神经传出放电活性的影响.方法 取健康成年雄性SD 大鼠,随机分为6 组(每组6 只):加兰他敏组、中枢M 受体拮抗组、新斯的明腹腔组、新斯的明侧脑室组、M1 受体激动组及M2 受体拮抗组.将迷走神经放电信号引导至BL-420F生理仪持续记录,其中采样速率1 kHz/s,滤波范围100~1 000 Hz.稳定记录神经放电信号10 min(作为基础值)后,按照上述分组注射相应药物,并持续记录迷走神经传出放电活性60 min.整个放电观察周期内,每隔10 min 为时间点,记录放电频率和峰值,并进行统计学处理.结果 传出放电频率于加兰他敏注射后17 min 开始明显增加,持续至观察期结束.期间高值为(516±40)Hz,低值为(249±26)Hz,与给药前相比差异均有统计学意义(P<0.05).腹腔注射加兰他敏前给予硫酸阿托品干预处理后,各时间点放电频率和峰值与给药前比较无明显改变(P>0.05),放电图内仅观察到散在爆发电位.腹腔注射新斯的明前10 min 内观察,迷走神经传出放电频率和峰值记录无明显变化(P>0.05).侧脑室注射新斯的明前10 min 内观察,放电频率和峰值无明显变化(P<0.05).放电频率于新斯的明注射后13 min 开始明显增加,持续至观察期结束,与给药前相比差异均有统计学意义(P<0.05).侧脑室注射MCN-A-343 前10 min 内观察,放电频率和峰值记录无明显变化.放电频率于MCN-A-343 注射后12 min 开始明显增加,持续至观察期结束,与给药前相比差异均有统计学意义(P<0.05).侧脑室注射美索曲明前10 min 内观察,迷走神经传出放电频率和峰值无明显变化,注射美索曲明后8 min左右,放电峰值显著增加,持续48 min 后回落至注射药物前水平,期间各时间点,与给药前相比差异均有统计学意义(P<0.05).放电频率于美索曲明注射后17 min 开始明显增加,持续至观察期结束.与给药前相比差异均有统计学意义(P<0.05).结论 通过抑制中枢胆碱酯酶而提高乙酰胆碱含量,可增强迷走神经的传出活性;此过程可能是由中枢M1 受体介导的;而中枢M2 受体则可能抑制迷走神经传出活性.
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5-羟色胺再回收抑制剂的临床新用途
5-HT在调节睡眠、情绪、冲动性及进食行为有重要作用,5-羟色胺再回收抑制剂(SSRI)高度选择性抑制或延缓5-HT再摄取进入突触末梢,加强5-HT能神经的传递.除帕罗西汀与毒蕈碱受体有微弱的亲和力外,SSRI对外周或中枢神经递质均无结合,对肾上腺素、胆碱和组胺受体的亲和力低,不具有膜稳定和阻滞NE再摄取的作用.这些药理特征使SSRI具有良好的耐受性,无严重不良反应,治疗指数大等优点.目前临床应用SSRI有5个:氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰,主要用于抑郁症、强迫症、酒精滥用.现介绍其它应用.
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大鼠不稳定膀胱与MR亚型密度改变关系的实验研究
目的探讨毒蕈碱受体(MR)亚型密度变化与不稳定膀胱发生之间的关系.方法建立不稳定膀胱大鼠模型,采用RT-PCR方法测定不稳定膀胱及对照组逼尿肌毒蕈碱受体(MR)亚型密度.结果对照组和不稳定膀胱组逼尿肌组织均含有m2RNA和m3RNA,没有检测到m1、m2和m3亚型的mRNA.正常对照组膀胱逼尿肌m2RNA(1.67±0.42)含量明显多于m3RNA(0.64±0.19),两者之比约2.59∶1;不稳定膀胱逼尿肌中m2和m3密度均增加,分别为(2.03±0.65)和(1.53±0.46),m3增加更明显(P<0.01),两者比值显著缩小,约1.4∶1.结论不稳定膀胱产生与MR亚型密度上调及M2R、M3R亚型之间的比例失调有关.
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人心肌组织中M型胆碱能受体的含量和分布
M-毒蕈碱受体(Muscarinic receptor)又称M型乙酰胆碱能受体,与β肾上腺能受体均为广泛分布于心肌组织的主要心肌受体.被激活的受体偶联相应的G蛋白,通过改变心肌细胞内腺苷酸环化酶活性来发挥其生理作用.在病理状态下,心肌M型受体的密度、亲和力及与其偶联的信号传递系统都可发生变化.与β肾上腺能受体相比,对于M型受体的研究较少.而M型受体的激活具重要生理功能,增加迷走神经张力,对抗交感神经的兴奋.在心肌梗死及各种心力衰竭中,可减少心肌的氧耗量,减弱儿茶酚胺大量分泌产生的心脏毒性,减少心律失常的发生和患者的死亡率.因而研究心肌M型受体密度、亲和力及其偶联的信号传递通路在各种心脏疾病中的变化,对于我们了解终末期心力衰竭患者迷走神经功能障碍的机制,并为进一步提供治疗方案提供帮助.
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人食管下括约肌毒蕈碱受体的表达
目的:研究毒蕈碱受体亚型在人食管下括约肌(LES)套索纤维和钩状纤维的表达,对LES胆碱能收缩机制作进一步分析.方法:选取高位食管中段癌,行食管大部切除术患者12例,取食管胃接合部标本分离套索纤维和钩状纤维.分别应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白印记(Western Blot)检测5种M受体亚型在两种肌纤维中mRNA和蛋白的表达.结果:不同M受体亚型mRNA在两种肌纤维的表达有统计学差异(P<0.05),从数据观察5种受体亚型mRNA表达从强到弱顺序依次为M2,h13,M1,M4,M5;同一受体mRNA在两种肌纤维间表达无统计学差异;不同M受体亚型蛋白在两种肌纤维表达有统计学差异(P<0.05),5种受体亚型蛋白表达强弱同mRNA;同一受体在两种肌纤维间蛋白表达无差异.结论:5种M受体亚型mRNA和蛋白在两种肌纤维均有表达,M2受体表达量高,其它依次是M3,M1,M4和M5受体;相同受体在两种肌纤维间mRNA和蛋白的表达相同.
