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2型糖尿病患者外周血单个核细胞过氧化物酶体脂肪酸β氧化活性变化的研究
目的 探讨2型糖尿病(T2DM)患者脂代谢紊乱状态下过氧化物酶体脂肪酸β氧化活性的变化.方法 分析112例T2DM患者外周血单个核细胞过氧化物酶体脂肪酸β氧化活性、脂肪乙酰辅酶A氧化酶活性及其mRNA表达变化.测定FPG、 TC、 TG、 HDC、 LDL-C.结果 T2DM患者过氧化物酶体脂肪酸β氧化代偿性加强,与正常对照组相比,脂肪乙酰辅酶A氧化酶活性、过氧化物酶体脂肪酸β氧化活性增加;并且T2DM组过氧化物酶体脂肪酸β氧化的活性与其血清TG、 HDL-C、 LDL-C之间有直线相关关系.结论 脂肪酸β氧化和脂肪乙酰辅酶A氧化酶的活性增加,导致H2O2浓度的升高,这可能是糖尿病心血管并发症发病的原因之一.
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雌激素诱导妊娠急性脂肪肝的血脂和肝脏形态变化的实验研究
妊娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)是发生于妊娠晚期罕见的但有致命性的肝脏疾病,至今病因不明.Grimbert等[1,2]给孕鼠服用同位素标记的棕榈酸,发现孕晚期线粒体脂肪酸β氧化减少.后又发现人为致雌激素水平增高,可抑制线粒体脂肪酸β氧化致脂肪变性,诱发脂肪肝.本研究以苯甲酸雌二醇造成妊娠小鼠脂肪肝模型,并探讨雌二醇对妊娠小鼠血脂和肝脏超微结构的影响.
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曲美他嗪缓释剂型——更全面优化冠心病治疗的新选择
一、独特的药代动力学特点曲美他嗪的作用机制主要是选择性抑制脂肪酸β氧化过程中的线粒体酶——长链3-酮酰辅酶A-硫解酶(3 - KAT),部分抑制脂肪酸β氧化(高耗氧产能途径),增强葡萄糖氧化(低耗氧产能途径),提高心肌细胞氧利用率,从而增加ATP合成,同时可显著减轻细胞内酸中毒和Ca2+超载,从而发挥抗心肌缺血作用.
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左卡尼丁治疗心绞痛的临床疗效
能量代谢障碍是心肌缺血的重要病理生理机制之一[1],改善能量代谢已成为缺血性心脏病有效而重要的治疗手段.左卡尼丁促进脂酰辅酶A进入线粒体,加速脂肪酸β氧化,优化能量代谢,可减轻心肌缺血症状,改善心衰患者心功能[2].
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猝死与遗传代谢病
遗传代谢病包括氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等数百种先天性代谢缺陷,总体发病率很高,是导致神经系统损害的重要原因,其中许多疾患可导致急性脑病,甚至猝死[1～3].运用现代诊断技术,一些国家对既往原因不明的猝死儿童进行了回顾性研究,证实其中约10%的患儿死于有机酸代谢病、线粒体脂肪酸β氧化障碍(mitochondrial fatty acid oxidation disorders)简称脂肪酸β氧化障碍[4～6].随着社会保健水平的提高,婴幼儿死亡率、儿童死亡率明显下降,遗传代谢病导致儿童死亡的比例逐渐提高,已经成为社会关注的问题.
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脂肪酸氧化代谢障碍研究进展
脂肪酸β-氧化代谢是将二碳单位由长链脂肪酸上水解下来后进入三羧酸循环或酮体生成途径分解产能.体内脂肪酸根据所含C原子的多少,分为短链(2～4碳),中长链(4～12碳),及长链(12碳以上).人体完成脂肪酸β氧化代谢的器官有线粒体和过氧化物体两种,线粒体主要完成≤20个碳单位的脂肪酸代谢.到目前为止,人们已发现25种参与脂肪酸β氧化的酶或转运蛋白,此环节中的任何一个出现异常均可导致脂肪酸分解和能量生成障碍,出现神经系统、骨骼肌、心、肝、肾、消化道等的功能异常.1973年人们首次报道了2例脂肪酸代谢异常患者;目前至少发现了22种影响骨骼肌和/或其它组织β氧化的先天性异常[1～3].
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催产素与肥胖的关系及其减重机制
新近研究发现催产素在调节能量平衡方面有着重要作用.催产素或催产素受体缺乏的小鼠在正常饮食下会发展为迟发性肥胖,而中枢或外周注射催产素可减轻饮食诱导的肥胖小鼠的体重.催产素的减重作用可能与减少食物摄入、增加能量代谢和脂肪酸β氧化等机制有关.
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丙型肝炎病毒核心蛋白下调AMP激活蛋白激酶对肝细胞脂类代谢的影响
目的 探讨HCV核心蛋白对AMP激活蛋白激酶(AMPK)表达及肝细胞脂类代谢的影响.方法 表达HCV核心蛋白的质粒转染HepG2细胞.分别应用液体闪烁计数仪、实时荧光定量-PCR(RT-PCR)、Western印迹检测AMPK活性、mRNA及蛋白的表达.试剂盒检测三酰甘油、总胆固醇(TC)的含量,液闪计数仪检测脂肪酸β氧化速度,流式细胞仪、硫代巴比妥酸比色法、黄嘌呤氧化酶法分别测定活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性.RT-PCR检测AMPK下游调节脂类代谢的基因固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c、脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、SREBP-2、羟甲基戊二酸单酰CoA还原酶(HMGR)、羟甲基戊二酸单酰CoA合成酶(HMGS)、过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)α、PPAR y、肉碱脂酰转移酶1(CPT1) mRNA水平.结果 与转染空载体的HepG2细胞相比,表达HCV核心蛋白HepG2细胞AMPKα2活性(0.2±0.05比1.0±0.2,t=9.505,P＜0.01)、AMPK α2 mRNA(0.3±0.1比1.0±0.3,t=5.422,P＜0.01)及磷酸化-AMPK蛋白的表达水平(0.25±0.05比0.6±0.2,t=4.159,P＜0.01)明显下降,细胞内三酰甘油含量[(78.5±20.5)μg /mg比(40.5±11.0)μg /mg,t=4.078,P＜0.01]和TC含量[(52.5±13.0)μg /mg比(32.0±8.5)μg /mg,t=3.233,P＜0.01]明显升高,脂肪酸β氧化速度[(1.80±0.40) nmol·mg-1·h-1比(3.10±0.60)nmol· mg-1·h-1,t=4.416,P＜0.01]明显减慢,ROS水平(3.8±0.7比1.0±0.2,t=9.421,P＜0.01)明显升高,MDA含量[(8.50±2.40) nmoI/mL比(3.00±0.60) nmol/mL,t=5.446,P＜0.01]明显升高；SOD活性[(9.60±2.50) U/mL比(15.50±3.00)U/mL,t=3.764,P＜0.01]明显降低.脂肪酸、胆固醇合成的相关基因SREBP-1cmRNA水平(1.9±0.4比1.0±0.3,t=4.409,P＜0.01)、FAS mRNA水平(3.0±0.6比1.0±0.3,t=7.303,P＜0.01)、ACC mRNA水平(2.6±0.5比1.0±0.3,t=6.721,P＜0.01)、SREBP-2 mRNA水平(2.3±0.5比1.0±0.2,t=5.913,P＜0.01)、HMGR mRNA水平(1.9±0.4比1.0±0.2,t=4.929,P＜0.01)和HMGS mRNA水平(2.6±0.7比1.0±0.2,t＝ 5.383,P＜0.01)明显升高,脂肪酸β氧化的相关基因PPARα mRNA水平(0.3±0.1比1.0±0.3,t=6.971,P＜0.01)和CPT1A mRNA水平(0.4±0.1比1.0±0.2,t=6.573,P＜0.01)明显下降.结论 HCV核心蛋白下调AMPK活性及表达,改变其下游调节脂类代谢相关基因表达,增加三酰甘油和TC合成,减少脂肪酸β氧化,增加脂质过氧化,导致肝细胞脂类代谢紊乱.
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PGC-1α与能量平衡及糖、脂代谢的关系
PGC-1α即PPARGC-1(PPAR gamma coactivator-1),属于PGC-1(PPARγ的辅激活因子)家族.Puigserver等[1]从小鼠棕色脂肪组织(BAT)cDNA文库中克隆出PGC-1,其与结合于DNA的核受体相互作用,调节基因的表达.之后发现PGC-1α是通用的辅激活因子,可辅助激活一系列核受体包括PPARγ、PPARα、甲状腺素受体(TR)、糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体α(ERα)、视黄醇X受体(RXR)等的基因表达.PGC-1α参与多种代谢过程,包括适应性产热、葡萄糖的摄取、肝脏糖异生、肝脏脂肪酸β氧化、脂肪细胞分化、肌肉类型转换等.现就PGC-1α与能量平衡及糖脂代谢的关系综述如下.
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短链脂酰辅酶A脱氢酶与心肌肥大关系的初步探索
目的 研究心脏能量代谢脂肪酸β氧化过程中关键脱氢酶之一的短链脂酰辅酶A脱氢酶(short-chain acly-coen-zyme A dehydrogenase,SCAD)与心肌肥大之间的关系,探索治疗心血管疾病的新靶点.方法 利用自发性高血压大鼠(spontaneous hypertension rats,SHR)和异丙肾上腺素皮下注射两种心肌肥大动物模型,以及苯肾上腺素(PE)刺激的心肌细胞肥大模型,检测SCAD在蛋白水平和mRNA水平上表达量的改变;并采用siRNA对SCAD进行干扰,观察对肥大分子指标的影响.结果 以上动物模型和细胞模型中SCAD的蛋白表达水平都有明显的下降,mRNA水平表达量也有一定程度的下降.针对SCAD的siRNA干扰后可导致心肌细胞SCAD的表达明显下降,而肥大标记因子ANF、BNP的表达明显上调,进一步明确了SCAD与心肌细胞肥大的关系.结论 心肌肥大时SCAD的蛋白水平和mRNA水平均明显下降,干扰SCAD后心肌细胞肥大指标上升,说明SCAD的下降可能参与心肌肥大的病理过程,上调SCAD有可能成为干预心肌肥大的重要环节之一.
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葱白提取物对非酒精性脂肪肝模型大鼠PGC-1α和脂肪酸β氧化限速酶CPT-1表达的影响
目的 探讨葱白提取物治疗高脂饮食诱导的非酒精性肝病大鼠可能的分子机制.方法 采用高脂饮食建立大鼠非酒精性脂肪肝模型,并应用小干扰RNA技术抑制转染组大鼠辅激活因子(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator｀1α,PGC-1α)的表达,将48只Wistar大鼠随机分为6组,观察各组大鼠的一般情况,计算肝指数,油红染色法观察各组大鼠肝脏组织的病理形态学变化,并运用RT-PCR法和Western-b1ot法分别检测PGC-1α和脂肪酸β氧化限速酶肉毒碱棕榈酰基转移酶-1(carnitine palmitoyltransferase-1,CPT-1)的表达水平.结果 各组大鼠体重无明显差异,模型组精神较差,偶见腹泻便溏情况,活动度明显不及葱白治疗组.与正常对照组相比,模型组大鼠肝指数明显升高(P＜0.05);与模型组比较,葱白组肝指数下降(P＜0.05),转染葱白组与模型组肝指数差异不明显.从油红染色可见模型组大鼠肝细胞内较多橘红色脂滴聚集,细胞肿胀明细;葱白组胞内脂滴明显减少;转染葱白组胞内脂滴数量介于模型组和葱白治疗组之间.PGC-1α和CPT-1的表达情况:与空转组比,转染组PGC-1α的表达水平降低(P＜0.05),CPT-1的表达水平也下降(P＜0.05).和正常组比,模型组PGC-1α与CPT-1的表达水平均降低(P＜0.05);和模型组比,葱白组PGC-1α与CPT-1的表达水平均增加(P＜0.05),转染葱白组两者的表达则与模型组无明显差异(P＞0.05).结论辛温通阳中药葱白提取物治疗NAFLD依赖PGC-1α的转录活化水平,从而调控肝细胞脂肪酸β氧化发挥作用.
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乳腺癌中肉碱棕榈酰转移酶1的表达及其在乳腺癌发生发展中的作用
目的 观察乳腺癌中肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)的表达及其在乳腺癌发生发展中的作用.方法 采用免疫组织化学方法检测211例乳腺癌患者(中位年龄50.7岁)的癌组织及癌旁组织标本中CPT1蛋白的表达,探讨CPT1与临床病理特征之间的关系.结果 CPT1在乳腺癌组织中阳性表达140例(66.35％),癌旁组织中阳性表达13例(6.16％),两者差异有统计学意义(P＜0.01).细胞组织学Ⅲ级、肿瘤大径＞2 cm、淋巴结有转移、细胞核增殖抗原(Ki-67)阳性表达率≥14％、雌激素受体(ER)阳性表达及人类表皮生长因子受体-2(Her-2)阳性表达组CPT1阳性表达率显著高于细胞学分级Ⅰ～Ⅱ级(P＜0.01)、肿瘤大径≤2cm(P＜0.01)、淋巴结无转移(P＜0.01)、Ki-67阳性表达率＜14％(P＜0.01)、ER阴性表达(P＜0.01)及Her-2阴性表达组(P＜0.01),在发病年龄、月经状态及孕激素受体(PR)表达分组中差异无统计学意义(P＞0.05).结论 乳腺癌组织中CPT1阳性表达率增高,CPT1能促进癌细胞增殖、侵袭及转移,与乳腺癌的发生、发展关系密切.
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兔动脉粥样硬化形成过程中血管平滑肌细胞层肉碱棕榈酰转移酶ⅠmRNA表达下调
目的 观察高脂饮食复制兔动脉粥样硬化过程中血管平滑肌组织基因表达的变化,以探讨动脉粥样硬化形成是否伴有血管平滑肌细胞能量代谢基因表达的变化.方法 36只新西兰大白兔随机分成对照组和高脂组,在饲养的第8、16和第24周用逆转录聚合酶链反应方法检测血管壁平滑肌细胞层肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ mRNA的表达水平.结果 高胆固醇饮食诱导兔形成动脉粥样硬化的过程中,16周和24周组同对照组比较肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ mRNA的表达明显减少,24周同16周比较也明显减少.结论 兔动脉粥样硬化形成过程中,随时间延长血管平滑肌细胞层肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ mRNA表达下调.
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PTEN、CPT1A、COX4在高原鼠兔脂代谢相关组织中的表达和意义
目的 检测PTEN、CPT1A及COX4在高原鼠兔脂代谢相关组织中的表达水平,探讨其在能量代谢及环境适应过程中可能的作用.方法 同一时间从青海门源地区捕捉20只高原鼠兔,运用western blotting法检测白色脂肪、棕色脂肪、肝脏、肌肉组织中PTEN、CPT1A及COX4蛋白的表达水平.结果 Western blotting显示,PTEN、CPT1A及COX4蛋白表达存在显著的组织水平差异.PTEN在肝脏高表达,而在棕色脂肪、白色脂肪和肌肉组织中表达相对较少(P=0.001);CPT1A与COX4在四种组织中的表达呈现一致的趋势,即在肝脏、肌肉、棕色脂肪组织中高表达,而在白色脂肪组织中表达很少甚至不表达(P＜0.001).结论 PTEN可能参与肝脏脂代谢过程.CPT1A主要参与脂肪酸β氧化,与肝脏脂肪酸氧化、骨骼肌能量摄取以及棕色脂肪产热供能有关.为高原鼠兔在高寒环境中生存提供能量.COX4作为线粒体氧化呼吸链末端的酶,促进线粒体氧化呼吸作用,通过肝脏脂肪酸氧化提供能量,促进骨骼肌能量摄取,并诱导棕色脂肪产热供能,进而调节机体能量代谢平衡.
