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美金刚激活NGF/TrkA信号通路改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆障碍
目的：考察 NGF/TrkA 信号通路在美金刚( meman-tine,MEM)改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆障碍中的作用及其相关机制。方法以Morris水迷宫、被动避暗试验及自主活动试验观察动物行为学变化,免疫组化检测小鼠脑内Aβ1-42表达水平, ELISA法及比色法考察其脑内ChAT及AChE活性,并用Western blot法检测小鼠海马NGF的水平及其特异性受体TrkA下游ERK通路相关蛋白的表达水平。结果 MEM明显改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆障碍,并明显降低其脑内 Aβ1-42蛋白沉积。 MEM 可上调 NGF表达水平,继而激活 NGF-TrkA通路,明显增加 TrkA、c-raf、ERK1/2及其下游效应蛋白CREB的磷酸化水平；同时,增强其脑内ACh生成酶ChAT并降低其水解酶AChE活性。结论 MEM可能通过增加NGF的表达,激活TrkA信号通路,降低APP/PS1转基因小鼠脑内Aβ1-42蛋白沉积,从而改善其学习记忆障碍。
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米索前列醇对APP/PS1转基因小鼠的神经保护作用
目的：观察米索前列醇对APP/PS1转基因小鼠海马和皮层损伤的保护作用并探讨其机制。方法实验动物设4组：转基因模型组和药物处理组 APP/PS1转基因小鼠各10只,老年对照组为野生型C57小鼠10只,药物处理组给予米索前列醇,另两组给予羧甲基纤维素钠,均在小鼠24周龄时以200μg·kg-1的量开始灌胃给予,连续给药20周,每周连续5 d,每天1次；在指标测试阶段,另取10只8周龄野生型C57小鼠作为青年对照组。采用Morris水迷宫测试空间学习记忆能力,HE染色观察海马和皮层神经元形态变化,生化法检测海马和皮层SOD活性、MDA含量变化,免疫组织化学法检测海马和皮层Aβ表达情况。结果与老年对照组小鼠相比,转基因模型组小鼠寻台潜伏期明显延长,海马和皮层神经元出现明显核固缩,SOD活性明显下降,MDA含量明显增加, Aβ表达明显增多；给予米索前列醇后, APP/PS1转基因小鼠寻台潜伏期明显缩短,海马和皮层神经元核固缩明显减轻,SOD活性明显升高,MDA含量明显降低,Aβ表达明显减少。结论米索前列醇对APP/PS1转基因小鼠海马和皮层的神经损伤有显著保护作用,其机制可能与米索前列醇减轻APP/PS1转基因小鼠脑组织氧化应激有关。
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姜黄素对阿尔采末病中APP淀粉样酶切途径的调控作用
目的 研究姜黄素作用于阿尔采末病中APP淀粉样酶切途径的环节,探讨其抑制Aβ产生的作用机制.方法 体外培养SHSY5Y细胞,以LipofectaminTM2000脂质体介导瞬时共转染pBACE1-mychis和pAPPswe两种质粒,姜黄素(0、1.25、5.0、20 μmol·L-1)处理转染后的SHSY5Y细胞 24 h,以及5 μmol·L-1姜黄素按时间梯度(0、12、24、48 h)分别处理转染后的SHSY5Y细胞,通过RT-PCR检测APP和BACE1 mRNA水平,Western blot检测BACE1和C99蛋白表达情况,ELISA检测Aβ40/42水平.结果 经姜黄素处理后APP和BACE1 mRNA表达水平都有明显减弱,呈浓度-时间依赖性(P<0.05);BACE1和C99蛋白表达也有不同程度的下调,呈浓度-时间依赖性(P<0.05);Aβ40/42表达水平明显降低,呈浓度-时间依赖性(P<0.05).结论 姜黄素能够抑制阿尔采末病相关基因APP mRNA表达;抑制APP的限速酶BACE1 mRNA和蛋白表达;并抑制APP分解产物C99蛋白表达,都呈浓度-时间依赖性(P<0.05).此外,姜黄素可以明显抑制APP的分解产物Aβ40/42的产生.
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黄芪提取物保护Aβ致海马神经元损伤
目的 探讨黄芪提取物在Aβ所致海马神经元损伤中的作用.方法 通过对孕18 d胎鼠的海马神经细胞培养,观察Aβ对神经细胞的毒性及黄芪提取物的保护作用.采用LDH法和MTT法检测细胞活力,LSCM测胞质钙离子浓度的变化及TUNEL法测细胞凋亡.结果 Aβ与细胞孵育后,细胞活力明显下降,并呈时间和剂量依赖性,同时细胞内钙显著上升,细胞出现凋亡的典型的形态学特征.20、40μg·L-1黄芪提取物能明显提高细胞活力、降低胞质钙离子浓度、减少凋亡的细胞数.结论 黄芪提取物对Aβ所致海马神经元损伤具有一定的保护作用,可能与其降低海马神经元胞质钙离子有关.
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nAChR介导茶多酚EGCG的神经保护作用
目的 探讨茶多酚EGCG(Epigallocatechin-3-gallate,表没食子儿茶素没食子酸酯)的神经保护作用机制.方法 采用MTT比色分析,蛋白定量以及Dot Blot测定,观察Aβ1-40诱导缺损后,EGCG对α4、α7nAChR亚单位蛋白水平的改变.结果 EGCG可抑制Aβ1-40诱导α4、α7nAChR亚单位蛋白水平下降和各类神经细胞活性的降低.结论 茶多酚EGCG可通过上调α4、α7nAChR亚单位水平,抑制Aβ的神经毒性发挥神经保护作用,有可能成为防治记忆减退的有效途径.
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APP17肽对APP转基因小鼠突触相关蛋白表达的影响
目的研究APP17肽对APP转基因小鼠(APP V717I)海马神经元突触相关蛋白表达的影响.方法将3 mon龄的APP转基因小鼠随机分为模型组和APP17肽治疗组(皮下注射0.16 mg·kg-1·d-1,每周3次),并以相同年龄和背景的C57BL/6J小鼠做正常对照组.7 mon后行Morris水迷宫测定,小鼠脑组织灌注固定后进行PSD-95、Shank1蛋白的免疫组化染色.结果模型组小鼠水迷宫实验的逃避潜伏期明显长于治疗组和正常对照组,且模型组小鼠大脑海马CA4区中的PSD-95、Shank1阳性反应神经元明显减少,染色浅;APP17肽治疗组与正常对照组相近.结论 APP转基因小鼠大脑中存在突触后致密区蛋白表达异常,由此引起突触功能损害,进而导致记忆、学习能力的改变;而APP17肽能通过提高PSD-95、Shank1的表达,使突触的损伤接近恢复正常.并能改善小鼠的记忆、学习能力.
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凋亡通路及caspases在阿尔茨海默病中作为治疗靶点的研究
阿尔茨海默病( Alzheimer′s disease,AD)是一种神经退行性疾病。根据近年来的研究,AD的可能致病因素主要是由tau、APP以及 Aβ引起神经元退化以及神经细胞凋亡。tau经caspases切割后会发生聚集,进而发生神经纤维缠结使神经元退化及死亡。细胞凋亡途径都需要caspases的活化,并且是凋亡的启动者、执行者。 APP经β-、γ-分泌酶作用产生sAPPβ、Aβ40/42,其中Aβ42经DR4/5激活下游凋亡信号以及经 caspase 切割形成的 C31片段,可促进细胞凋亡。sAPPβ水解后产生的N-APP可经DR6促进神经元的异常发展,但水解位点及机制并不清楚。其中,caspase可以通过作用于γ-分泌酶激活蛋白调节Aβ40/42以及C31的生成,进而影响AD的发生。目前关于AD的治疗还没有针对caspase的药物。在这篇综述中,我们就神经细胞凋亡机制及其通路中caspases在AD发生过程中的相关作用进行阐明,为药物研发以及临床治疗提供一些可能的治疗靶点。
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高脂饮食与阿尔采末病之间关系的研究进展
近年来研究发现,高脂饮食(高胆固醇)是阿尔采末病(AD)发病的危险因素之一,高脂饮食能够增加AD的发病率,但胆固醇不能透过血脑屏障进入脑内,所以高脂饮食不能直接导致AD的发生,它是通过何种途径引发AD是许多研究者关注的热点.该文主要围绕高脂饮食引发AD发病的可能机制的研究进展进行了阐述.
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Aβ寡聚体与阿尔采末病及其靶点药物研究进展
Aβ在阿尔采末病(AD)中起着重要的作用,寡聚化的Aβ分子被认为是AD发病的原发性因子,能够通过不同的机制发挥神经毒性作用,引发记忆损伤和神经元丢失,以Aβ为作用靶点的药物开发和应用也已初露端倪.该文对Aβ寡聚体在AD中的毒性作用和以Aβ为作用靶点的药物开发现状作一综述.
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Tau蛋白与阿尔采末病
阿尔采末病是老年人痴呆主要的原因,老年斑和神经元纤维缠结(NFT)是其特征的病理性损伤.Tau蛋白是一种多功能的微管相关蛋白,能稳定微管,促进微管的装配.异常过磷酸化的Tau蛋白构成NFT的核心,Tau蛋白磷酸化程度是体内多种蛋白激酶(如GSK-3、cdk5和MAPK)引起的磷酸化和蛋白磷酸酶(如PP1、PP2)脱磷酸化两种作用平衡的结果.Aβ产量的增加或改变可能是AD发病过程的启动环节,Tau蛋白功能异常改变可能是神经元功能障碍和死亡的必要环节,因此搞清正常或疾病状态下Tau蛋白的代谢和功能对于理解AD和发展针对性治疗是非常有意义的.
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有关阿尔茨海默病抗Aβ蛋白的药物研究进展
阿尔茨海默病(AD)的病因和发病机制尚不清楚.目前"淀粉样蛋白假说"引起广泛关注和重视.本文概述了基于"Aβ假说"的药物研究进展.
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小续命汤对APP/PS1转基因鼠海马区Aβ、GFAP蛋白的影响及其行为学分析
目的:观察小续命汤对APP/PS1转基因鼠海马区Aβ及GFAP蛋白的影响,探讨小续命汤改善认知功能障碍的作用机制.方法:采用APP/PS1双转基因小鼠建立阿尔茨海默病模型,将同月龄的同窝阴性鼠作为空白对照组,按照随机数字表将基因鼠分为模型组和小续命汤组,模型组和空白对照组不给药,小续命汤组按照13 g/kg连续灌胃90 d.Morris水迷宫法检测小鼠学习记忆能力,免疫组化染色观察3组小鼠大脑海马区Aβ、GFAP蛋白的表达.结果:与模型组比较,小续命汤组在水迷宫空间探索实验中,到达目标区域的时间及搜索距离明显缩短(P＜0.05),穿梭次数明显增多(P＜0.05);免疫组化结果显示:与空白对照组比较,模型组小鼠大脑海马区Aβ阳性蛋白及GFAP阳性细胞均明显增加(P＜0.01);与模型组比较,小续命汤组Aβ蛋白的沉积及GFAP阳性细胞均明显减少(P＜0.05).结论:小续命汤改善APP/PS1基因鼠的认知功能可能与减少大脑海马区Aβ沉积、降低星形胶质细胞的活化有关.
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FPS-ZM1对糖基化终产物诱导海马区Aβ代谢水平的影响
目的 观察RAGE受体阻断剂FPS-ZM1对高级糖基化终产物(AGEs)诱导海马区Aβ及相关代谢因素表达水平的影响.方法 将40只大鼠随机分为生理盐水组(NC组)、FPS-ZM1对照组、AGEs组和FPS-ZM1组.向大鼠海马区注射AGEs,以建立AGEs脑损伤模型,并用FPS-ZM1干预.造模3周后HE染色观察海马区神经元病理改变;Morris水迷宫实验检测逃逸潜伏期(EL);蛋白印迹法检测各组RAGE、p-NF-κB、BACE1和APP的蛋白表达;酶联免疫吸附法检测各组Aβ1-40、Aβ1-42的水平.结果 与NC组、FPS-ZM1对照组相比,AGEs组及FPS-ZM1组海马神经元排列疏松,p-NF-κB、BACE1和APP的蛋白表达和Aβ1-40、Aβ1-42浓度均升高(P＜0.01);但FPS-ZM1组上述改变均明显低于AGEs组,同时AGEs组RAGE表达明显增强,EL显著延长(P＜0.01),但FPS-ZM1组与NC组和FPS-ZM1对照组相比无统计学差异(P＞0.05).结论 RAGE受体阻断剂FPS-ZM1能通过降低Aβ及相关代谢因素的表达水平,有效抑制AGEs所致的脑损伤.
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尼莫地平对胎鼠神经元烟碱型胆碱能受体缺损的干预及意义
采用β-淀粉样多肽(Aβ1-40)诱导神经元烟碱型胆碱能受体(nAChR)缺损模型,观察尼莫地平干预后模型α4、α7nAChR亚单位蛋白水平及神经元细胞变化.结果, 尼莫地平干预后胎鼠皮质细胞、胎鼠海马细胞、PC12细胞的细胞活性分别升高至0.464±0.052、0.329±0.032及0.369±0.029(P<0.01、<0.01、<0.05);α4、α7nAChR亚单位蛋白灰度植分别为0.478±0.04,0.455±0.048(P均<0.05).提示尼莫地平可显著抑制Aβ诱导的nAChR缺损,其机理为阻断钙离子内流,抑制Aβ的神经毒性作用,上调nAChR.
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观察分析青光眼患者血流变、Aβ、β-EP、Hcy 及眼部血流动力学指标的变化情况
目的：观察分析青光眼患者血流变、β淀粉样蛋白（Aβ）、人β内啡肽（β-EP）、同型半胱氨酸（Hcy）及眼部血流动力学指标的变化情况研究。方法回顾性分析济源市肿瘤医院2014年1月至2015年1月收治的120例青光眼患者的临床资料。将120例患者作为观察组，另选120例健康人员作为对照组，研究青光眼患者血流变、Aβ、β-EP、Hcy 及眼部血流动力学指标的变化情况。结果观察组血细胞压积、血浆粘度、全血低切粘度、全血高切粘度及血清 Aβ、β-EP、Hcy 均高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。观察组 RI 水平高于对照组，PSV、EDV 水平低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。结论青光眼患者血流变、Aβ、β-EP、Hcy 及眼部血流动力学指标的变化显著。
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丁苯酞对血管性痴呆大鼠认知功能及海马区Aβ表达的影响
目的 研究丁苯酞对血管性痴呆大鼠认知功能及海马区Aβ表达的影响,探讨丁苯酞的脑保护作用.方法 采用双侧颈总动脉永久结扎法制备血管性痴呆动物模型,以Morris水迷宫检测大鼠认知功能,以免疫组化法测定大鼠海马区Aβ的表达.结果 模型组与假手术组相比,认知功能明显下降(P＜0.05),Aβ表达明显增加(P＜0.05);治疗组与模型组相比认知功能明显改善(P＜0.05),Aβ表达明显减少(P＜0.05);其中高剂量丁苯酞组较低剂量丁苯酞组认知功能改善明显、Aβ表达减少(P＜0.05).结论 血管性痴呆大鼠海马区Aβ表达增加,给予丁苯酞治疗后,可通过减少海马区Aβ的表达,抑制神经细胞凋亡,保护神经细胞,促进脑功能恢复,从而改善血管性痴呆的认知功能障碍.
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阿托伐他汀对Aβ损伤的神经元细胞的保护作用
目的:探讨阿托伐他汀(Ato)对β样淀粉蛋白25～35(Aβ25～.)诱导的神经元细胞活力改变、氧化指标的影响.方法:选用SD大鼠脑皮层组织建立不同浓度的Ato干预的AD细胞模型.通过MTS法测定神经元细胞活力,通过硫代巴比妥法和WST-1法分别测定神经元细胞培养基的丙二醛(MDA)含量和SOD活力.结果:与空白对照组比较,不同浓度Ato组各项指标差异无统计学意义(P＞0.05);与空白对照组和不同浓度Ato组比较,Aβ组、Aβ+不同浓度Ato组细胞活力降低,MDA含量升高,SOD活性降低,差异有统计学意义(P＜0.05);与Aβ组比较,Aβ+不同浓度Ato组神经元细胞活力上升,MDA含量下降,SOD活性上升,差异有统计学意义(P ＜0.05);Aβ+1μmol /L、5μmol/L、10 μmol/L Ato 3组间比较,Aβ+10μmol/LAto组神经元细胞活力高,MDA含量低,SOD活性高,Aβ+5μmol/L Ato组次之,Aβ+1μmol/L Ato组低.结论:阿托伐他汀可以减轻Aβ25 ～35造成的细胞氧化损伤,保护神经元细胞.
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补脑Ⅰ号对阿尔茨海默病模型大鼠早期淀粉样蛋白和突触结构与功能的影响
目的 观察Aβ对突触后致密区蛋白Shank1的改变以及补脑Ⅰ号对其影响.方法 将Wistar雄性大鼠随机分为空白对照组、假手术组、模型组、脑复康组以及补脑Ⅰ号低、中、高3个剂量组,采用D-半乳糖腹腔注射和海马立体定位注射Aβ1-40制备AD动物模型.药物干预4周后,采用放免法测量Aβ含量；采用免疫组化染色和免疫印迹法检测海马区Shank1蛋白的表达.结果 模型组大鼠海马组织中Aβ的含量与假手术组大鼠相比较增高极显著(P＜0.01).与模型组相比较,补脑Ⅰ号各组大鼠海马组织中Aβ含量明显降低(P＜0.05).模型组大鼠海马区蛋白Shank1表达比假手术组明显降低(P＜0.05),而补脑Ⅰ号3组Shank1表达均较模型组显著升高,(P＜0.05).结论 补脑Ⅰ号具有降低阿尔茨海默病模型大鼠海马组织中Aβ含量,减少其毒作用；以及促进海马区Shank1的表达,恢复突触的结构和功能,从而增强突触的可塑性.
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肾浊本质要素探析
阐述了目前生物学所认识Aβ及其在AD发病中的作用,以及Aβ诱导的活性氧在AD发病中的作用.从肾-精-髓-脑-骨系统出发,提出可将Aβ及其诱导的活性氧物质定位于肾浊的本质要素,并以临床常用治则佐证了其合理性;提出AD、老年性骨质疏松症等衰老相关性疾病发病的中医观点.
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丹参川芎嗪注射液对Aβ损伤的PC12细胞保护作用及机制研究
目的 探讨丹参川芎嗪注射液对Aβ损伤的PC12细胞可能的保护作用及机制.方法 将PC12细胞分为5组:空白对照组(未加任何处理药物)、Aβ邸诱导组(20μmol/L Aβ处理组)和预处理组(分别加入浓度为5 ml/L、10 ml/L、20 ml/L的丹参川芎嗪注射液孵育24 h后加20 μmol/L Aβ),通过CCK-8法检测细胞增殖活性,流式细胞术(FCM)检测细胞凋亡率,Hoechst 33258染色观察PC12细胞核的改变,荧光分光光度计测定LDH、SOD、GSH及caspase-3活性水平,免疫组织化学方法观察细胞色素C(Cyt-C)蛋白释放水平,Western Blot检测Bcb2的表达水平.结果 丹参川芎嗪注射液(5、10、20 ml/L)预处理对Aβ诱导的PC12细胞损伤有较好的保护作用,其保护作用随着药物浓度的增加而增强.它能增加Aβ损伤的PC12细胞增殖活力,减少Aβ诱导的PC12细胞凋亡,降低细胞核凝聚现象,抑制Aβ损伤的PC12细胞LDH释放,增强SOD和GSH活性,促进Cyt-C在细胞内表达,降低caspase-3活性,促进Bcl-2的表达.结论 丹参川芎嗪注射液对Aβ诱导的PC12细胞损伤具有与线粒体通路相关的保护作用,其保护作用与它抑制细胞凋亡、抗氧化应激、维持线粒体正常功能、抑制caspase-3的激活、促进抗凋亡因子Bcl-2的表达有关.
