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糖尿病大鼠甲状腺组织RAGE mRNA和蛋白表达的变化
目的:探讨糖尿病(DM)大鼠甲状腺组织终末糖基化产物受体(RAGE)mRNA和蛋白的表达水平及其与血糖的关系.方法:经高脂饲料喂养联合注射小剂量链脲佐菌素制备DM大鼠49只,随机分为DM组(17只)、胰岛素干预组(DI组,16只)、氨基胍干预组(DA组,16只),另设正常对照组(NC组,9只).成模12周末测空腹血糖后,经股动脉放血处死大鼠.取甲状腺组织,分别以GAPDH和β-actin作为内对照,用半定量RT-PCR和Western Blot方法测定各组RAGEmRNA和蛋白的表达.结果:DM组大鼠血糖为(31.72±9.29)mmol/L、甲状腺组织RAGE mRNA与GAPDHmRNA表达比为0.90±0.30,RAGE蛋白与β-actin蛋白表达比为0.88±0.23,均高于NC组的(4.87±0.75)mmol/L、0.27±0.17和0.44±0.21,差别有统计学意义(均P＜0.05),DI组与DA组大鼠甲状腺组织RAGEmRNA和蛋白表达分别为0.60±0.22、0.67±0.27和0.38±0.20、0.45±0.17,均低于DM组(均P＜0.05).结论:DM大鼠甲状腺组织RAGEmRNA和蛋白表达增高;积极地控制血糖、阻断终末糖基化产物的形成有利于抑制甲状腺组织RAGE高表达.
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槲皮素脂质体对糖尿病大鼠肾脏糖基化终产物及其受体表达的影响
目的 观察槲皮素脂质体(LQ)对糖尿病大鼠肾脏糖基化终产物(AGEs)及其受体(RAGE)表达的影响.方法 采用旋转蒸发法制备槲皮素脂质体,高糖高脂饲料联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病大鼠模型,并随机分为糖尿病模型组(DM组),槲皮素脂质体低(LQ-L)、中(LQ-M)、高(LQ-H)剂量组,氨基胍(AG)对照组(AG组),另设正常组(N组).灌胃治疗8周后测定各组大鼠血糖、体质量、肾脏肥大指数(KI)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr),ELISA法测血清AGEs表达和24 h尿微量白蛋白,PAS染色观察肾脏病理改变,免疫组化测肾组织AGEs表达,RT-PCR检测肾皮质RAGE mRNA表达水平.结果 与N组比较,DM组大鼠血糖、KI、BUN、Scr、血清AGEs和24 h尿微量白蛋白显著升高,体质量明显降低;肾小球体积萎缩,基底膜增厚;肾组织AGEs和RAGE mRNA表达增高(均P<0.05).与DM组比较,LQ各剂量组大鼠血糖、KI、BUN、Scr、血清AGEs和24 h尿微量白蛋白均降低,体质量增加;病理改变明显减轻;肾组织AGEs和RAGE mRNA表达降低,以中剂量组作用更明显(均P<0.05).结论 LQ可抑制蛋白质非酶糖基化反应,从而减少肾组织AGEs生成及RAGE mRNA表达水平,对糖尿病大鼠肾脏具有保护作用.
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糖尿病大鼠并发牙周炎血清AGEs浓度变化的研究
目的:观察分析糖尿病牙周炎大鼠血清中糖基化终末产物(AGEs)的浓度变化.方法:2月龄雄性Wistar大鼠32只随机分为糖尿病牙周炎组(DP组)、糖尿病组(DM组)、牙周炎组(P组)、对照组(N组)各8只.采用一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法诱导糖尿病大鼠模型,用正畸结扎丝结扎下颌磨牙牙颈部加高糖软食的方法建立牙周炎大鼠模型,2种方法结合建立糖尿病牙周炎大鼠模型.实验的第4周和第6周处死大鼠,取下颌骨做病理切片HE染色,酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清中的AGEs.结果:DM组和DP组大鼠出现多食多饮多尿体质量相对减轻的症状,血糖大于16.7 mmol/L.;4组大鼠牙周袋探诊深度值DP组与DM组、P组、N组,P组与DM组、N组之间差别均有统计学意义(P<0.05);DP组大鼠第6周出现牙槽骨重度吸收,形成骨下袋牙周炎症状;第6周DP组与N组、P组,DM组与P组、N组血清AGEs比较差别有统计学意义(P<0.05).糖尿病牙周炎大鼠牙周袋探诊深度与血清AGEs浓度呈正相关(r=0.848,P<0.05).结论:糖尿病合并牙周炎大鼠血清中.AGEs水平明显升高.
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晚期糖基化终末产物对人脐静脉内皮细胞分泌NO功能的影响
目的 探讨晚期糖基化终末产物(AGEs)对人脐静脉内皮细胞分泌一氧化氮(NO)功能的影响.方法 制备AGEs修饰的人血白蛋白(AGEs-HSA).将体外培养的人脐静脉内皮细胞随机分为人血白蛋白(HSA)组和AGEs-HSA组,分别用不同质量浓度的AGEs-HSA、HSA刺激细胞24 h.然后用酶联免疫法分别测定细胞培养上清液中的NO水平、一氧化氮合酶(NOS)活性、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平.结果 与HSA组相比,AGEs-HSA组在质量浓度为100、200、400 mg/L时能够明显抑制NO的产生和NOS的活性,并呈浓度依赖性(P <0.05).与HSA组相比,AGEs-HSA组在质量浓度为25、50、100、200、400 mg/L时均能够明显抑制SOD活性和促进MDA水平增高,并呈浓度依赖性(P < 0.05).AGEs-HSA组在400 mg/L时,NO水平和NOS活性、SOD活性呈正相关(r分别为0.93、0.92),与MDA水平呈负相关(r=-0.83),NOS的活性与SOD活性呈正相关(r=0.90),与MDA水平呈负相关(r=0.87).结论 AGEs能抑制人脐静脉内皮细胞NO的分泌,其机制之一可能是介导内皮细胞发生氧化损伤致使NOS活性降低进而导致内皮细胞合成NO减少.
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糖基化终末产物对2型糖尿病患者睡眠障碍与心血管疾病关系的影响
目的：分析2型糖尿病患者睡眠障碍与心血管疾病（CVD）的关系，并且探讨糖基化终末产物（AGEs）在睡眠障碍影响心血管疾病患病过程中的作用。方法选取2型糖尿病患者586例，采用匹兹堡睡眠量表（PSQI）评估睡眠质量，根据量表评分将患者分为睡眠障碍组（PSQI评分≥7分，n=240）和非睡眠障碍组（PSQI评分<7分，n=346）。采用糖基化终末产物检测仪（DiagnOpyics）根据荧光光谱测量系统测量AGEs。以心血管疾病是否患病（是=1，否=0）为因变量，分别以PSQI评分、AGEs水平为自变量，校正心血管疾病患病的影响因素，建立Logistic回归分析模型分析PSQI评分和AGEs水平与心血管疾病的关系；并行PSQI评分与AGEs的多元线性回归分析。结果睡眠障碍组心血管疾病比例、AGEs和PSQI评分均高于非睡眠障碍组（均P＜0.05）。PSQI评分与心血管疾病患病呈正相关（rs=0.180，P＜0.05）,与AGEs水平呈正相关（r=0.549，P＜0.001）；AGEs水平与心血管疾病患病呈正相关（rs=0.265， P＜0.001）。多元线性回归分析结果显示，AGEs水平随着PSQI评分升高而升高（β=0.504）。Logistics回归分析结果显示，PSQI评分高（OR=1.063，95%CI：1.019~1.109）、AGEs水平高（OR=2.144，95%CI：1.430~3.214）是2型糖尿病患者患心血管疾病的危险因素。结论睡眠障碍是糖尿病患者患心血管疾病的危险因素，AGEs可能参与介导了这一过程。
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治疗糖尿病肾病的新靶点——糖基化终产物受体
内源性和外源性糖基化终产物(advanced glycation end products,AGE)的积聚,会导致细胞外基质增生硬化、引起氧化应激、炎性反应和组织细胞损伤,与糖尿病肾病的发生发展密切相关.研究发现AGE-R1能够降低循环AGE水平,是治疗糖尿病肾病的新靶点.现就其生理功能和可能的作用机制研究做一综述.
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补肾活血方药对糖尿病肾病大鼠肾脏中晚期糖基化终末产物的影响及可能机制
目的 探讨补肾活血方药对糖尿病肾病大鼠肾脏晚期糖基化终末产物(AGEs)的影响及可能机制.方法 将48只雄性SD大鼠随机分为4组,即正常对照组、模型组、氨基胍组及补肾活血方组,除正常对照组外,其余3组大鼠予链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病肾病大鼠模型.造模成功后,补肾活血方组大鼠予6.3g生药/kg补肾活血方水煎剂,氨基胍组大鼠予含盐酸氨基胍的自来水50 mg/(kg·d),模型组和正常对照组大鼠予等容积自来水灌胃,均每日1次,连续8周.测定各组大鼠空腹血糖(FBG)、肾质量/体质量、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、24h尿蛋白定量,检测肾小球AGEs(GTE-AGEs)及血清和尿中抗-羧甲基赖氨酸(CML)-AGEs、荧光性-AGEs含量,生物化学法测定肾小球脂质过氧化物(LPO)含量,观察肾脏病理改变.结果 与正常对照组相比,模型组大鼠FBG、BUN、Cr、肾质量/体质量、24 h尿蛋白定量、GTE-AGEs、血清荧光性-AGEs及CML-AGEs、肾小球LPO含量均显著升高(P ＜0.05,P＜0.01);与模型组比较,补肾活血方组及氨基胍组FBG、BUN、Cr、肾质量/体质量、24 h尿蛋白定量、GTE-AGEs、肾小球LPO显著降低,尿荧光性-AGEs、尿CML-AGEs含量显著升高(P＜0.05).与正常对照组比较,模型组肾小球平均截面积(MGA)、肾小球平均体积(MGV)显著增大(P＜0.01);与模型组比较,补肾活血方组及氨基胍组MGA、MGV显著减小(P＜0.05,P＜0.01),2组肾脏病理学改变显著减轻,且2组组间比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 补肾活血方可通过增加尿液AGEs排泄减少AGEs在糖尿病肾病大鼠肾脏的蓄积,降低尿蛋白排泄,减少氧化应激水平,从而发挥其对糖尿病肾病的防治作用.
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冠心病患者糖化血红蛋白与冠状动脉狭窄132例临床分析
近期的国内外研究一致提示,2/3～4/5的冠心病患者合并高血糖,即冠心病患者是糖代谢异常的高危人群.
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尿毒症透析患者血清晚期糖基化终末产物水平及影响因素分析
目的 对尿毒症透析患者血清中晚期糖基化终末产物(AGEs)进行测定并对其影响因素进行分析,指导临床治疗.方法 20例尿毒症患者,接受血液透析滤过联合高通量透析(HDF+HFHD)组10例,接受常规血液透析(CHD)组10例,用荧光分光光度计法对透析患者血清AGEs水平进行测定(治疗6个月前后以及单次HDF、HFHD、CHD治疗前后),并对影响因素进行分析.结果 尿毒症透析患者AGEs水平与年龄、透析时间、有无残余尿量等无显著相关(P＞0.05),与透析方式显著相关(P＜0.05);单次HDF、HFHD治疗血清AGEs水平较透析前均明显下降(P＜0.05),但两组间差异无统计学意义(P＞0.05),单次CHD治疗血清AGEs水平差异无统计学意义(P＞0.05);HDF+HFHD组、CHD组内6个月治疗后透前AGEs水平差异均无统计学意义(P＞0.05),但组间差异有统计学意义,HDF+HFHD组明显低于CHD组(P＜0.05).结论 透析方式是影响尿毒症患者血清AGEs水平的主要因素;长期血液透析滤过联合高通量透析对AGEs清除作用明显优于常规血液透析治疗;HDF、HFHD治疗是清除尿毒症患者体内AGEs的一条重要途径.
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糖尿病前期患者晚期糖基化终末产物受体与氧化应激的关系
目的 通过测定糖耐量正常者、糖尿病前期及糖尿病患者血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)、内源性分泌型晚期糖基化终末产物受体(esRAGE)及氧化应激的水平,探讨糖尿病前期血浆sRAGE、esRAGE水平的变化与氧化应激的相关性,为深入了解糖尿病前期血管并发症的发病机制提供依据.方法 研究对象均行75 g标准口服葡萄糖耐量实验(OGTT)和胰岛素释放试验,按血糖水平分为糖耐量正常(NGT)组、糖尿病前期(Pre-DM)组、糖尿病(DM)组,采用酶联免疫吸附检测(ELISA)法检测血浆sRAGE、esRAGE、8-异前列腺素F2α(8-isoPGF2α);硫代巴比妥酸(TBA)法测定丙二醛(MDA),羟胺法测定超氧物岐化酶(SOD),比色法测定血浆总抗氧化能力(TAOC).结果 Pre-DM组和DM组的sRAGE、esRAGE、SOD水平明显低于NGT组,Pre-DM组和DM组的8-iso-PGF2α、MDA水平明显高于NGT组,差异均有统计学意义(P＜0.05);Pre-DM组和NGT组的TAOC水平明显高于DM组(P＜0.05);血浆esRAGE水平与sRAGE、TAOC呈正相关(r=0.39、0.64,P＜0.05),与MDA呈负相关(r =-0.45,P＜0.05),与年龄、体质量指数(BMI)、收缩压、舒张压、空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、8-iso PGF2α无明显相关性(P＜0.05).结论 糖尿病前期患者已发生sRAGE、esRAGE及氧化应激水平的改变,sRAGE、esRAGE在机体氧化应激与抗氧化防御平衡间可能发挥重要作用.
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终末糖基化产物、氧化应激与糖尿病肾病
研究称,至2030年全世界将有37亿糖尿病患者[1],而且30％～50％的糖尿病患者将发生糖尿病肾病(DN).DN是导致终末期肾衰竭的主要原因,在糖尿病人群中有很高的致残、致死率,但其确切发病机制尚未完全明确.近年研究表明,高血糖引起的代谢紊乱,如终末糖基化产物(AGEs)在体内的大量聚集对DN发生、发展中具有重要作用.现就AGEs、终末糖基化产物受体(AGE-R)、氧化应激在DN中的作用综述如下.
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晚期糖基化终产物在糖尿病血管并发症中的作用机制
晚期糖基化终产物(AGEs)是蛋白质或脂质经过糖基化反应的产物.AGEs存在于糖尿病患者的血管中,促进动脉粥样硬化的发展.多种不同的细胞上AGEs的存在和聚集影响着细胞内外的结构和功能.AGEs通过与细胞外基质基底膜上的分子形成交联和与其受体(RAGE)结合引起多种微血管和大血管并发症.RAGE被AGEs激活后导致转录因子NF-κ B和它的靶因子的表达.AGEs可诱发糜蛋白酶的表达和糜蛋白酶依赖性血管紧张素II的生成,从而作用于糖尿病血管并发症的发展.
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异氟醚对大鼠海马高级糖基化终末产物受体表达的影响
目的 探讨异氟醚对大鼠海马高级糖基化终末产物受体(RAGE)表达的影响.方法 雄性老龄SD大鼠45只,月龄24月;雄性成年SD大鼠45只,月龄4月,分为老龄组和成年组(n=45),每组再分为3个亚组(n=15):老龄对照组(OC组)和成年对照组(AC组)吸入含30%氧气的空氧混合气体;老龄单次吸入异氟醚组(OS组)和成年单次吸入异氟醚组(AS组)吸入1.5%异氟醚2 h;老龄多次吸入异氟醚组(OR组)和成年多次吸入异氟醚组(AR组)吸入1.5%异氟醚3次,2 h/次,每天1次.吸入异氟醚后1 d各组随机取8只大鼠行Morris水迷宫实验测定认知功能,余大鼠处死取海马,采用RT-PCR法检测RAGE mRNA的表达水平,免疫组织化学法检测RAGE蛋白的表达水平.结果 与OC组比较,OS组和OR组认知功能减退,海马RAGE mRNA及其蛋白的表达上调(P＜0.05);与AC组比较,AS组和AR组认知功能减退,AR组海马RAGE mRNA及其蛋白的表达上调(P＜0.05);与OS组比较,OR组认知功能减退,海马RAGE mRNA表达上调(P＜0.05);与AS组比较,AR组认知功能减退,海马RAGE mRNA及其蛋白的表达上调(P＜0.05).结论 异氟醚可导致老龄和成年大鼠认知功能降低,尤其对老龄大鼠影响明显,可能与其上调海马RAGE表达有关.
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外源性脂联素对术后认知功能障碍老龄小鼠海马AGEs-ROS-ERS通路的影响
目的 评价外源性脂联素对术后认知功能障碍(POCD)老龄小鼠海马糖基化终末产物(AGEs)-活性氧(ROS)-内质网应激(ERS)通路的影响.方法 清洁级健康雄性C57BL/6小鼠32只,体重20～ 25 g,18月龄,采用随机数字表法分为4组(n=8):假手术组(S组)、POCD组、外源性脂联素组(APN组)和溶剂组(Veh组).采用脾切除术的方法制备小鼠POCD模型.APN组于造模前30 min经侧脑室注射脂联素(0.1 μg/g,稀释于2μl PBS);Veh组于造模前30 min经侧脑室注射PBS2 μl.术后第7天测定认知功能,随后处死小鼠取海马组织,采用免疫组化法测定AGEs沉积面积,ROS的水平采用流式细胞技术测定,采用Western blot法检测葡萄糖调节蛋白78 (GRP78)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、caspase-12和ROS水平.结果 与S组比较,POCD组、APN组和Veh组场景性恐惧实验僵直反应时间缩短,海马组织AGEs沉积面积、ROS、CHOP和caspase-12水平升高,GRP78水平降低(P＜0.05);与POCD组和Veh组比较,APN组场景性恐惧实验僵直反应时间延长,海马组织AGEs沉积面积、ROS、CHOP和caspase-12水平下降,GRP78水平升高(P＜0.05).结论 外源性脂联素可能通过阻断海马AGEs-ROS-ERS通路降低老龄小鼠POCD的发生.
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细胞因子、糖基化终产物与糖尿病血管病变
糖尿病血管病变是糖尿病主要的慢性并发症之一,可分为微血管病变和大血管病变.微血管病变包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变,其基本病理改变为毛细血管基底增厚所致的微循环障碍,从而导致组织缺氧和损害[1];大血管病变的基本病理改变为动脉硬化[2],可引起冠心病、肾动脉硬化性高血压、四肢动脉硬化闭塞症等.
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糖基化终产物与动脉粥样硬化
糖尿病已经成为严重威胁人类健康的常见病和多发病,动脉粥样硬化(atherosclerosis)是其致残、致死的重要途径之一.糖尿病患者易患动脉粥样硬化的机制仍不明了.近年来,随着对非酶糖化研究的不断深入,特别是糖基化终产物(advanced glycation end-roducts,AGEs)及其受体的发现,AGEs受到越来越多的重视.
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HMGB1基因蛋白特性及抑制剂研究进展
高迁移率族蛋白(high mobility group, HMG)是Goodwin Johns 在小牛胸腺中发现的,分子量<30 KD,含高比例带电氨基酸,电泳时迁移率高,并因此得名。国际学术机构将 HMG 分为 HMGB1、HMGB2和 HMGB3,三者氨基酸序列一致性达80%。 HMG 几乎表达于所有类型的组织细胞,胚胎组织尤为丰富。以一种与序列无关的方式结合在DNA 上,对染色体重组非常重要,是 C 末端重复序列中两个氨基酸残基被置换[1],并有维持核小体结构、调节基因转录、稳定染色质和参与 DNA 重组等功能。
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HMGB1与急性脑梗塞的关系
血清高迁移率族蛋白B1 (High-mobility group box-1,HMGB1) 在真核细胞中广泛表达,在有坏死或者炎症信号的刺激下,可被动的释放到外环境中.细胞外HMGB1 与相应的受体相互作用发挥生物学功能,其中包括糖基化终产物(RAGEs)、Toll 样受2(TLR2) 和Toll 样受体4 (TLR4).HMGB1 以协同方式与其他炎症介质共同作用,促进炎症级联反应,参与多种炎症和感染性疾病发生发展.近年来,HMGB1 与急性脑梗塞的关系备受关注,急性脑梗塞后,过度表达的HMGB1参与了炎症反应、神经元凋亡等病理生理学过程.
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普伐他汀联合非诺贝特治疗2型糖尿病合并混合性高脂血症80例临床分析
糖尿病尤其2型糖尿病的血脂异常常见.2型糖尿病病人脂代谢紊乱的特点是血甘油三脂(他)和接近正常的低密度脂蛋白--胆固醇(LDL-C)水平升高,高密度脂蛋白--胆固醇(HDL-C)降低的三联症[1].糖尿病患者有着与糖尿病相关的特殊的危险因素,并对动脉粥样硬化的形成和发展起着重要作用,如高血糖、糖基化终产物、血脂异常、胰岛素.
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慢性阻塞性肺疾病患者血浆晚期糖基化终末产物和可溶性糖基化终末产物受体浓度变化及其临床意义
目的 观察慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血浆晚期糖基化终末产物(AGEs)和可溶性糖基化终末产物受体(sRAGE)变化,探讨其临床意义.方法 选取2012年5月-2013年5月辽宁医学院附属第一医院重症监护病房收治的患者共102例,其中COPD患者53例为COPD组,非COPD患者49例为非COPD组;根据呼吸功能检测结果将COPD患者分为4个亚组,即轻度COPD组15例、中度COPD组13例、重度COPD组15例以及极重度COPD组10例.采用酶联免疫吸附试验测定所有患者血浆AGEs和sRAGE浓度.结果 COPD组患者血浆AGEs浓度为(35.45±3.30)μg/ml,高于非COPD组的(29.62±0.83)μg/ml(P＜0.001).COPD组患者血浆sRAGE浓度为(330.15±112.11)pg/ml,低于非COPD组的(884.53±190.94)pg/ml(P＜0.001).极重度COPD组血浆AGEs浓度高于重度COPD组,重度COPD组高于中度COPD组,中度COPD组高于轻度COPD组,差异均有统计学意义(P＜0.01);4个亚组COPD患者血浆sRAGE浓度比较,差异无统计学意义(F=2.71,P=0.84).直线相关分析结果显示,COPD患者血浆AGEs浓度与一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)呈负相关(r=-0.90,P＜0.05);血浆sRAGE浓度与FEV1%无直线相关关系(r=0.270,P＞0.05).结论 血浆AGEs浓度升高可能是COPD的危险因素,而血浆sRAGE浓度降低可能是COPD的保护因素,血浆AGEs浓度可以作为判断COPD患者病情严重程度的指标,血浆AGEs浓度升高预示COPD患者预后不良.
关键词： 糖基化终产物 高级 可溶性糖基化终末产物受体 肺疾病 慢性阻塞性
