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自由基清除剂依达拉奉的临床应用
药理作用依达拉奉的主要成分为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮.药效学研究及动物实验证实依达拉奉是一种强效的羟自由基清除剂和抗氧化剂,能清除缺血周边和缺血再通部位产生的大量OH-,从而抑制神经细胞功能障碍.依达拉奉作为自由基捕获剂能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性,刺激前列环素的生成,减少炎症介质白三烯的生成,降低羟自由基的浓度,缩小缺血半暗带发展成梗死的体积,并抑制迟发性神经元死亡[1].
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愈风汤对大鼠短暂脑缺血再灌注后迟发性神经元死亡加重的保护作用
目的:研究愈风汤(YFT)对兴奋性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)加重迟发性神经元死亡(deled neuronal death,DND)的防治作用.方法:采用大鼠短暂脑缺血再灌注造成DND动物模型,以氯胺酮为对照,观察YFT对脑缺血再灌注6、24、168h后血清及海马中SOD、MDA含量变化,并用电镜及光镜观察了再灌注168h后海马CA1区的病理变化.结果:YFT可降低DND动物血及海马中MDA含量、增加SOD含量,减轻脑缺血所致病理损害.结论:YFT对EAA加重DND的作用有较好防治作用,且具有量效关系.
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防治缺血性脑损伤的新途径--抑制神经元凋亡
近年对细胞死亡机制尤其是对凋亡(apoptosis)的研究,使人们对迟发性神经元死亡有了新的认识。缺血后脑损伤的发生不仅与神经细胞坏死有关,而且与凋亡关系密切。目前认为迟发性神经元死亡即是凋亡。该理论在成年动物全脑[1]、局部脑缺血[2,3]、新生动物缺氧缺血性脑损伤[4,5]、人类心跳骤停后[1]、婴儿猝死综合征[6]、新生儿窒息[7]均已得到证实。随着分子生物学技术飞速发展,及凋亡机制的逐步阐明,通过抑制神经元凋亡防治脑缺血损伤成为研究脑保护的热门课题。本文重点介绍有关抑制神经元凋亡的前沿研究。 一、抑制凋亡防治缺血性脑损伤的可能性 脑缺血时细胞内钙离子超载、兴奋毒性、氧化应激都可使神经元走向凋亡[1]。凋亡程序启动后凋亡不是立即发生的,而是细胞内发生一系列复杂生物化学级联反应过程,包括信号传导,多种酶激活,基因表达和蛋白质合成。凋亡程序分为三个主要阶段:启动(initiation)、信号传递(commitment)和执行(execution)。启动能被上述多种刺激触发,而信号传递和执行过程似乎更为固定。细胞走向不可逆死亡的时间需数分钟至数小时或更长,细胞是否死亡受细胞内促凋亡和抗凋亡力量间微妙平衡的影响,即取决于何种信号占优势。故在凋亡过程开始执行前,可通过操纵有关因素影响结局。这就为损伤后治疗干预提供了一个"机会窗",在这个窗内采取一定措施挽救走向凋亡的神经元,可能起到脑保护作用。
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脑梗死中神经细胞凋亡的分子机制与治疗展望
脑卒中已成为世界范围导致死亡和残疾的主要疾病.虽然卒中终导致脑细胞功能障碍或死亡,但是在全脑和局灶梗死组织中存在显著不同的细胞死亡模式.如在啮齿动物和人类短暂全脑梗死中常导致海马椎体细胞中发生选择性的迟发性神经元死亡(delayed neuronal death,DND)[1].而在局灶性梗死病灶中绝大多数梗死核心区域的细胞发生坏死,其特征是细胞能量的突然减少以及隆起破坏的亚细胞器.梗死后包绕在核心细胞周围的是缺血半暗带,当再灌注良好时可得以恢复,半暗带的细胞死亡与否,则很大程度上依赖凋亡的强度.
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脑缺血迟发性神经元死亡的分子机制研究进展
随着神经科学的发展,人们对缺血性脑血管病的发生发展有了进一步认识.脑缺血的早期阶段,威胁神经元存活的主要因素有兴奋性神经毒性、自由基的损伤和反复胞膜去极化导致的能量衰竭[1,2].
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丹参对窒息脑损伤的神经元保护作用
大量研究已证明,在新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)中凋亡是迟发性神经元死亡的主要机制,通过一些措施(如药物)可使神经细胞凋亡过程减弱或停止,从而减少神经元的损伤和丢失,降低后遗症的发生率.本实验使用流式细胞仪和原位末端标记法测定正常7日龄大鼠在细胞凋亡高峰期,即缺氧缺血后48 h[1]以及给予丹参干预后的脑细胞凋亡率,以观察丹参的治疗效果.
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专家点评
高压氧(HBO)治疗新生大鼠缺氧缺血性脑损伤(HIBD)的时间窗,一直是个有争议的话题.本研究应用新生大鼠HIBD模型探讨HBO治疗的佳时间窗,结论是单次HBO治疗新生大鼠HIBD的佳时间在缺氧缺血后的6 h之内.尽管,HBO治疗的时间愈早,疗效愈好,早有定论;但这个实验结果仍给了我们很好的启迪.虽然,动物实验证实HBO治疗能够通过增加氧在脑中弥散,从而减轻脑水肿、调节脑代谢、抑制凋亡的发生.然而就HBO的临床应用存在着相当大的分歧.HBO治疗的目标不是缺血灶的中心区,而是周围半影区中可存活的,但无功能的神经细胞,因此开始应用HBO的佳时机也应该在缺氧缺血/再灌注后的6 h之内,亦即迟发性神经元死亡发生之前.但由于出生后6 h,为临床急症处理期,显然,缺氧缺血后6 h之内的这个时间窗,限制了其在临床实践中应用的可能性.当然,发表本文并不意味着本刊对此观点的肯定,也不是本研究完美无缺.事实上,本研究缺少一定疗程,也没有对行为进行观察;更不应以单次治疗结果判断疗效;其样本数不符本刊论著(以小动物为研究对象时,每组不少于8只)的要求.因此,希望今后的研究能够注意这些问题.发表此文的目的是希望有更多的学者关注这个话题,并希望能有更深入的研究发表.
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大鼠全脑缺血再灌流后脑组织P53及P21蛋白的表达
目的探讨大鼠全脑缺血再灌流后P53、P21蛋白的表达及其与迟发性神经元死亡(DND)的关系.方法在4血管闭塞法全脑缺血模型上,采用HE及LSAB染色法,观察脑组织病理改变,检测脑组织P53、P21蛋白的表达,以及蛋白合成抑制剂放线菌酮对其的影响.结果全脑缺血15 min再灌流后,脑组织P53、P21蛋白表达增加,且两者分布接近.海马结构、丘脑、下丘脑等白质区(再灌流后6 h)较皮层、海马的神经细胞核(24 h)先检测到P53、P21蛋白,72 h表达达高峰.并且以缺血损伤严重的海马CA1区P53、P21蛋白表达为强.另外,放线菌酮可抑制脑组织P53、P21蛋白的表达,并对DND具有一定的保护作用.结论全脑缺血再灌流损伤后,脑组织P53、P21蛋白表达增加,放线菌酮可抑制其表达,并对DND起保护作用,提示P53、P21蛋白参与了全脑缺血后DND的凋亡机制,并对其起促进作用.
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关键词:
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周期素依赖激酶抑制剂对大鼠大脑中动脉缺血后海马迟发性神经元死亡的影响
目的探讨细胞周期素依赖激酶(CdK)抑制剂--olomoucine对大鼠局灶性脑缺血再灌流后海马迟发性神经元死亡的影响.方法给予大脑中动脉阻塞再灌流大鼠腹腔注射domoucine,观察再灌流后3,7 d皮层损伤侧海马半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶-3(caspase-3)和增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白的表达水平;同时,应用免疫组织化学方法测定再灌流后3,7 d皮层损伤侧海马CA1区神经元细胞核特异性抗原(NeuN)的表达.结果olomoucine能明显抑制大鼠局灶性脑缺血再灌流后海马PC-NA蛋白的表达(P<0.01),降低caspase-3水平(P<0.01);同时显著减少了海马CA1区神经元的丢失(P<0.01).结论研究表明,olomoucine通过抑制细胞增殖活动、减少caspase-3生成,从而降低局灶性脑缺血再灌流后海马迟发性神经元死亡的发生.
关键词: 脑缺血 细胞周期 周期素依赖激酶抑制剂 迟发性神经元死亡 增殖细胞核抗原 -
脑梗死后迟发性神经元死亡英文题目]
脑血管病致残率、致死率相当高,在某些地区已成为主要死亡原因,因此国内外学者致力于脑血管病,特别是缺血性脑血管病的病理生理机制及防治措施的研究.
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大脑局灶损害后丘脑萎缩的研究
局灶性脑缺血对脑组织的损害与缺血程度及缺血持续时间有关[1].缺血后,缺血区脑组织能量代谢障碍引起组织迅速发生不可逆的死亡.近年来,陆续有学者发现局灶性缺血后,远离梗死灶的同侧丘脑有神经元慢性缺血后改变[2].
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第四节缺血神经元损伤机制
近年来人们认识到.在缺血性损伤过程中除缺氧和能量代谢衰竭外.由缺血诱导的一系列瀑布样电化学效应是导致缺血性神经元死亡的重要机制.当上述反应作用迅速而产生急性细胞膜水平的严毁损时,将迅速产生细胞坏死.未达到膜水平损害强度时则可能通过复杂机制诱发迟发性神经元死亡或细胞凋亡.
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依达拉奉多器官保护作用及其机制的研究新进展
依达拉奉(edaravone,MCI-186)是一种新型的自由基清除剂,化学名为3-甲基-1-苯基-2-比唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one),于2001年获日本厚生省批准上市,是目前唯一在临床上使用的自由基清除剂.目前依达拉奉主要应用于脑缺血的治疗.实验证明依达拉奉具有以下功能:清除缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)后脑内具有高度细胞毒性的羟基基团,抑制脑缺血后梗死区迟发性神经元死亡;抑制脂质过氧化,显著缩小梗塞面积,减轻血脑屏障的破坏和能量生成障碍;抑制炎症介质白三烯的形成,明显减轻I/R所致脑水肿.临床研究也证实急性脑梗塞患者在发病72h内应用依达拉奉可减少梗塞面积,促进神经功能恢复[1].
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急性脑缺血/再灌注损伤与Bc1-2和Bax蛋白表达的关系
近几年来一些研究显示,脑缺血/再灌注损伤迟发性神经元死亡过程中神经细胞可发生凋亡[1].细胞凋亡是受基因调控的,Bc1-2、Bax基因是目前研究较明确的一对在功能上相互对立的凋亡调控基因.本研究采用全脑缺血模型,观察了再灌注损伤过程中,Bc1-2、Bax蛋白在海马表达水平的变化,并探讨其意义.
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脑缺血后海马迟发性神经元死亡的研究进展
海马CA1区神经元对缺血极为敏感,Kirino采用沙土鼠短暂性脑缺血模型率先发现CA1区神经元呈迟发性死亡.近年,各国学者对迟发性神经元死亡(delayed neuronal death,DND)进行了不懈地研究,海马神经元的迟发性死亡表现为坏死与凋亡共存现象.文章综述了引起迟发性神经元死亡的诸多因素,如胶质细胞过度活化增殖、细胞周期调控、线粒体损伤、自由基过度生成及兴奋性氨基酸扩散性抑制等.
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黄芪多糖对大鼠脑缺血再灌注后迟发性神经元死亡影响的实验研究
目的:观察黄芪多糖(APES)对大鼠脑缺血再灌注后海马CA1区迟发性神经元死亡(DND)的形态学影响,并探讨黄芪多糖对脑缺血损伤的保护机制.方法:用重复双侧颈总动脉夹闭方法制作不完全前脑缺血再灌注动物模型.于造模后3天取材,HE染色及原位DNA末端标记法观察模型组和APES治疗组动物脑缺血再灌注后海马神经细胞迟发性神经元死亡的情况.结果:造模后3天,模型组海马锥体细胞出现广泛的细胞坏死,以CA1区和齿状回明显.TUNEL染色法显示模型组CA1区坏死神经元的邻近部位以及齿状回可见大量特征性阳性颗粒的凋亡细胞,治疗组坏死及凋亡细胞明显少于模型组(P<0.05).结论:黄芪多糖减少缺血再灌注对神经细胞的损害,对缺血再灌注后神经元迟发性死亡具有保护作用.
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缺氧缺血性脑细胞凋亡的干预治疗
由于近年来对缺氧缺血性脑损伤的发病机制和细胞病理形态的深入研究,认为神经细胞凋亡与缺氧缺血性脑损伤密切相关,尤其在再灌注后加重脑损伤的迟发性神经元死亡的发病中凋亡起重要作用,因此抑制脑细胞凋亡成为脑损伤干预的重要措施.以下就国内外对缺氧缺血后脑细胞凋亡治疗的研究进展作一综述.
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全脑缺血再灌注小鼠额叶、海马区神经元损伤的病理研究
目的 探讨全脑缺血再灌注小鼠中枢神经细胞损伤情况.方法 采用重复阻断小鼠双侧颈总动脉并尾部放血(放血量小于体重的6%)再灌注的方式,建立了小鼠卒中模型.在此模型基础上,采用病理学技术,对脑缺血再灌注后小鼠额叶、海马区脑组织形态变化变化进行观察.结果 重复缺血再灌注1 d神经细胞间质水肿,胞核浓染、固缩,再灌注3 d,额叶皮层少量胶质细胞增生;海马可见颗粒细胞呈空泡样变性.缺血再灌注7 d,皮层多量的小胶质细胞增生聚集成堆; 海马CA1区锥体细胞变性,且部分坏死.缺血再灌注28 d,皮层神经细胞明显减少;海马CA1、CA3区锥体细胞大量缺失、变性、坏死,齿状回颗粒细胞变性呈空泡样.结论 脑缺血再灌流中存在迟发性神经元死亡.
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MAP2在沙土鼠短暂性前脑缺血损伤中表达的变化
目的研究短暂性脑缺血再灌注损伤时微管相关蛋白(MAP2)表达的动态变化及意义.方法采用沙土鼠一过性前脑缺血再灌注模型,以免疫组织化学染色法,观察缺血5min再灌注0h、3h、24h、48h、72h、7d海马区MAP2表达的动态变化以及观察相应时间点海马区神经元病理组织学变化.结果在正常的沙土鼠脑内,神经元呈MAP2染色阳性反应,在缺血5min再灌注后,海马区出现了MAP2染色减弱或消失区,随再灌注时间的延长,染色减弱或消失区扩大,但主要限于海马区,相应神经元的病理组织学变化也随再灌注时间的延长而加重.结论 MAP2免疫组织化学法可显示神经元形态及脑缺血超早期病变;短暂性脑缺血再灌注损伤在脑内并不是均一地发生,而是存在着选择性易损伤区,海马CA1区发生了广泛的迟发性神经元死亡;MAP2的分解破坏或合成障碍,可能参与了脑缺血再灌注的损伤机制.