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慢性疼痛临床治疗技术进展(一)
国际疼痛学会于1999年在第9届世界疼痛医学大会上提出:"慢性疼痛不仅仅是一种症状,它本身就是一种疾病."神经病理性痛、非风湿性关节痛、肌肉筋膜痛、多种特发性疼痛(中枢痛、三叉神经痛、偏头痛、内脏神经痛)、癌症后期转移痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病后期周围神经痛及原因不明的种种疼痛等,迄今已作为慢性疼痛性疾病列入临床诊疗科目.
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p-ERK、p-CREB、c-fos在姜黄素抗大鼠神经病理性痛中的作用
目的:观察姜黄素对神经病理性痛大鼠痛行为及背根神经节的p-ERK、p-CREB表达的影响.方法:采用大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)模型.雄性SD大鼠108只,随机分为实验对照组(Con)、假手术组(Sham)、溶剂对照组(SC)、小、中、大剂量姜黄素组(Cur 30、Cur 100、Cur 300).姜黄素组行CCI术,每组每天分别腹腔注射姜黄素30mg/kg、100 mg·kg-1、300 mg·kg-1,持续14 d.各组于术前2 d和术后1、3、5、7、10、14 d测定机械痛阈(MWT)和热痛阈(TWL).在术后3、7、14 d处死大鼠(n=6),分别制备大鼠L4-5背根神经节的石蜡标本,用免疫组织化学方法测定背根神经节p-ERK、p-CREB、c-fos表达的动态变化.结果:Con组大鼠MWT和TWL呈进行性下降,在术后3d降至低(MWT为15.3±3 g,TWL为4.6±1.0 s),术侧背根神经节p-ERK、p-CREB阳性神经元明显增多;Cur组大鼠在术后MWT和TWL亦进行性下降,在术后3 d降至低(Cur 100组的MWT为22.6±4 g,TWL为5.6±1.1 s),与Con组相比,每组每个时间点的MWT、TWL均明显升高(P＜0.01);术侧的背根神经节的p-ERK、p-CREB、c-fos阳性神经元的表达下降,每组每个时间点表达均低于Con组(P＜0.01).结论:姜黄素能减轻神经病理性痛,其机制可能与降低背根神经节的p-ERK、p-CREB、c-fos阳性神经元的表达有关.
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神经病理性癌痛机制研究进展
神经病理性癌痛(neuropathic cancer pain,NCP)是癌性痛中的一种,可由多种不同的病因引起,在临床这些引起NCP的病因可以在患者身上同时或相继出现,增加了NCP机制的复杂性.NCP机制非常复杂,包括外周敏化、神经元异位灶的过度兴奋、交感神经兴奋的维持、脊髓背角抑制性神经元的缺失、中枢敏化、脊髓背角神经突触传递的正反馈作用等.本文就NCP机制的研究进展作一综述.
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乳铁蛋白混合吗啡对慢性神经病理性痛大鼠的镇痛作用
吗啡常用于中度及重度疼痛的治疗[1,2],疼痛患者中很多与神经病变有关.阿片类药物镇痛的主要机理是脊髓背角的传入纤维释放的兴奋性递质的突触前抑制.外周神经损伤后,部分伤害性感觉初级传入纤维发生变性,导致其中枢突触前膜上的阿片受体消失,阿片类药物的镇痛效应随之减弱[3].阿片类药物产生剂量依赖性的副作用,因此,阿片类药物常常与其它类镇痛药联合应用,以发挥其大的镇痛效应,以降低副作用.鞘内注射乳铁蛋白混合吗啡对福尔马林诱导的外周炎症性痛大鼠产生协同镇痛效应[4].但是吗啡混合乳铁蛋白对慢性神经病理性痛的镇痛作用有待进一步探讨.本研究拟评价乳铁蛋白混合吗啡对慢性神经病理性痛大鼠的镇痛作用,为临床研究提供依据.
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神经病理性痛大鼠脊髓背角神经元凋亡及Bax和Bcl-2的表达
早期的组织学研究表明外周神经损伤后脊髓背角抑制性中间神经元可发生跨突触变性死亡[1],近年的研究采用末端生脱氧核糖核苷酸转移酶介导生物素标记(TUNEL)技术证实凋亡是外周神经损伤后脊髓神经元死亡的重要方式[2].
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电压门控性钠通道Nav1.7及其特异性阻断剂在神经病理性痛中的研究进展
电压门控性钠通道（voltage gated sodium channel，Nav）在痛觉的产生和传导中具有重要作用。在痛觉传导通路中，Nav1.7选择性表达于小直径外周感觉神经元和交感神经节神经元，可通过强化阈下刺激并设定Nav1.8和Nav1.9激活开放的阈值，从而影响神经元兴奋性。该综述将重点阐述由Nav1.7通道基因突变所致的神经病理性痛的研究进展。Nav1.7可作为治疗疼痛的有效靶点，高选择性的Nav1.7阻断剂将对治疗疼痛具有重要的临床应用价值。
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鸡血藤总黄酮对坐骨神经损伤大鼠机械痛敏影响的实验研究
目的：研究鸡血藤总黄酮对坐骨神经损伤（chronic constriction injury of the sciatic，CCI）大鼠机械痛敏和脊髓谷氨酸含量的影响。方法40只大鼠随机均分为4组：对照组（腹腔注射生理盐水，不手术）、假手术组（分离坐骨神经但不结扎+腹腔注射生理盐水）、模型组（坐骨神经结扎+腹腔注射生理盐水）、鸡血藤总黄酮处理组（坐骨神经结扎+腹腔注射鸡血藤总黄酮20 g/kg），连续给药4周。运用机械缩足反射阈值检测术后3、7、10、14、21、28 d大鼠机械痛敏。运用高效液相法测定大鼠术后14、28 d脊髓背角中谷氨酸的含量。结果与模型组比较，处理组术后第10、14、21、28天的机械缩足反射阈值明显升高（P＜0.05,或P＜0.01）；在第14天及第28天观测到鸡血藤总黄酮可显著降低大鼠脊髓背角谷氨酸的含量（P＜0.01）。结论鸡血藤总黄酮可减轻神经病理性痛大鼠的机械痛敏，其机制可能与降低脊髓背角谷氨酸的含量有关。
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非常“3+2”,精品铸辉煌——第四军医大学再次获得两项国家科技进步一等奖纪实
这是一个值得大书特书的辉煌,必定要写入中国国家科技进步奖史册!以"心脑保护的关键分子机制及围术期心脑保护新策略"、"严重颜面战创伤缺损与畸形的形态修复和功能重建"两个项目,第四军医大学再次斩获2011年度两个国家科技进步一等奖.4年5获国家科技进步一等奖,这是怎样地神奇啊!此前"三连冠",人们的记忆并不遥远:2008年度,樊代明院士、吴开春教授等完成的"胃癌恶性表型相关分子群的发现及其序贯预防策略的建立和应用"(胃癌项目),填补了国内外医学界研究的空白,产生了巨大的社会效益;2009年度,李云庆、陈军、胡三觉等专家完成的"神经病理性痛模型的创建及其镇痛机制和治疗研究中的应用"(疼痛项目),攻克了慢性痛治疗这一世界难题;2010年度,苗丹民、徐勇勇等专家完成的中国军人医学与心理选拔研究成果,建立了我军完整的军人医学与心理选拔系统及标准,开辟了我军兵员选拔与评价的新途径,成为国家兵役法规修订的重要科学依据.
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坐骨神经压迫性损伤大鼠背根神经节磷酸化p38MAPK表达的变化
目的:观察背根神经节(DRG)磷酸化的p38丝裂原活化蛋白激酶(p-p38MAPK)在大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)后表达的变化,探讨慢性神经痛的发生机制.方法:24只雄性SD大鼠随机分成空白对照组(Naive组 )、假手术组(Sham组)、坐骨神经结扎后7d组和14d组(CCI7d 和CCI14d组), 分别在各自的时间点灌注取材L4-5背根神经节,用免疫组织化学方法观察磷酸化p38MAPK表达的变化.结果:坐骨神经结扎组背根神经节磷酸化的p38MAPK免疫阳性神经元数和染色深度均明显增加,与假手术组或空白对照组相比,差异具有显著性(P＜0.01).结论:坐骨神经损伤后背根神经节p38MAPK的激活与神经性疼痛的病理过程密切相关.
关键词： p38丝裂原活化蛋白激酶 神经病理性痛 背根神经节 -
鞘内注射奈福泮对甲醛炎性痛大鼠脊髓背角p38MAPK表达的影响
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内重要的信号转导系统之一,其中,p38MAPK是MAPK家族中的重要成员,它是丝氨酸/酪氨酸激酶,其丝氨酸/酪氨酸残基可被磷酸化,主要参与介导应激反应,细胞外多种应激原如放射线、紫外光、热休克、高渗液,促炎因子[如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1]等都可引起细胞内蛋白激酶的连锁反应,从而引发细胞的增殖、分化、转化、凋亡等生物效应.许多资料表明,p38MAPK在疼痛,尤其是炎性痛与神经病理性痛中发挥重要作用.
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电针对神经病理性痛大鼠脊髓背角P2X4受体表达的影响
目的:通过观察电针干预慢性坐骨神经压迫性损伤(chronic constrictive injury,CCI)大鼠痛阈变化及脊髓背角P2X4受体的表达情况,探讨P2X4受体在电针镇痛效应中的作用.方法:18只SD大鼠随机分为3组:假模组(Sham Group)、模型对照组(CCI Group)和电针干预组(EA Group),CCI组及EA组结扎坐骨神经造成CCI疼痛模型,各组于术前(0 d)及术后20 d分别测量患侧足机械缩足反射阈值(MWT)和热缩足反射潜伏期(TWL),EA组于术后第5天电针“足三里”-“阳陵泉”连续14 d,1次/d.术后20d取各组大鼠L4～6脊髓段用免疫荧光检测P2X4受体表达情况.结果:与术前比较,CCI大鼠痛阈明显降低,出现痛觉过敏(P＜0.01),而电针干预后EA组较CCI模型组痛阈明显增加(P＜0.05)但仍低于假模组.术后20 d EA组较CCI组脊髓背角中P2X4受体表达显著减少(P＜0.05).结论:脊髓背角P2X4受体参与了大鼠神经病理性疼痛的发生发展,电针可能通过抑制大鼠脊髓中P2X4受体的表达而产生镇痛作用.
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2型糖尿病神经病理性痛C57BL/6J小鼠模型的建立
目的 利用胃饲酒精和腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)建立2型糖尿病神经病理性痛C57BL/6J小鼠模型.方法 80只C57BL/6J小鼠随机分为:对照组(n=15)和实验组(n=65).对照组每日胃饲生理盐水,12周后单次空腹腹腔注射柠檬酸缓冲液;实验组每日胃饲酒精12周诱导胰岛素抵抗,继以不同剂量链脲佐菌素(40 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg)腹腔注射1次,于不同时间点分别测体重、血糖、血胰岛素浓度,计算胰岛素抵抗指数、机械缩足阈值和热缩足潜伏期的变化.结果 连续胃饲酒精1凋后,实验组小鼠体重明显增加,空腹胰岛素浓度升高,胰岛素抵抗指数升高,血糖未升高,机械缩足阈值和热缩足潜伏期无变化.注射STZ后,40 mg/kg剂量组血糖升高但不能长期维持,60 mg/kg剂量组血糖较高,死亡率高;50 mg/kg剂量组血糖中度升高且相对稳定,胰岛素浓度和胰岛素敏感性均降低,其机械缩足阈值和热缩足潜伏期均低于基础值和对照组(P＜0.05).结论 连续酒精胃饲12周后联合腹腔注射STZ50 mg/kg可以建立理想的2型糖尿病神经病理性痛小鼠模型.
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环孢素对大鼠神经病理性痛行为的影响
目的:观察CCI模型大鼠在免疫抑制剂环孢素(CsA)作用下热痛敏与触诱发痛敏值的变化,研究神经损伤后使用免疫抑制剂环孢素能否减轻大鼠的行为学反应.方法:雄性SD大鼠24只随机分为CsA组和生理盐水组(NS组),每组12只,建立CCI大鼠模型,分别在CCI术前和术后3,7,10,14,21,28d测量CsA组与NS组大鼠热刺激-缩足时间和触诱发痛针刺缩足强度的大小.结果:NS组和CsA组术后3d神经损伤侧热刺激-缩足时间和触诱发痛针刺-缩足强度大小术后与术前比较均明显降低,CsA组神经损伤侧热刺激-缩足时间到第10d恢复至术前,触诱发痛针刺-缩足强度大小变化不明显.结论:免疫抑制剂CsA能减轻CCI大鼠的热痛敏,但与触诱发痛敏无关.
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电针对SNI大鼠痛敏及脊髓相应节段谷氨酸和P物质的影响
目的:探讨电针对神经病理性痛大鼠痛觉过敏以及脊髓谷氨酸和P物质含量的影响.方法:40只SD大鼠,随机分为空白组、假手术组、手术组和电针组(n＝10).采用坐骨神经分支选择性损伤模型,电针"委中"和"环跳"穴,观察其对大鼠机械痛阈和热痛阈的影响,以OPA柱前衍生+HPLC荧光检测和放射免疫分析法测定脊髓相应节段谷氨酸和P物质含量的变化.结果:SNI手术可明显降低大鼠机械痛阈,并且其脊髓相应节段谷氨酸含量明显升高,P物质含量则明显降低;而电针干预后可显著降低大鼠脊髓相应节段谷氨酸的含量,升高P物质含量,并减轻SNI大鼠的机械痛敏状态,进而改善其痛行为.结论:电针干预神经病理性痛的脊髓机制之一可能与其有效的减少大鼠脊髓相应节段谷氨酸和P物质的释放有关.
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鞘内联合给予米诺环素和IL-6的中和抗体对脊神经结扎模型所引起的热痛敏的镇痛作用
目的:研究鞘内联合给予米诺环素和IL-6的中和抗体在大鼠脊神经结扎(spinal nerve ligation,SNL)模型所引起的神经病理性痛中的镇痛作用.方法:建立大鼠SNL模型,分别在手术前和手术后鞘内给予米诺环素100 μg、在手术后鞘内给予IL-6的中和抗体0.03 μg、手术后鞘内联合给予两种药物,观察给药3天各组大鼠热刺激的缩足反应潜伏期(paw withdrawal latencies,PWL).结果:①SNL手术前后给予米诺环素都可以提高大鼠的PWL(P＜0.05),但SNL手术前给药对大鼠PWL的提升明显高于手术后给药(P＜0.05).②手术后给予IL-6的中和抗体可以有效提升SNL组的PWL(P＜0.05),但是还是比给予生理盐水的假手术组大鼠的PWL明显减少(P＜0.05).③手术后联合给予两种药物可以明显逆转SNL组的PWL(P＜0.05).④联合给药对大鼠PWL的提高明显高于SNL手术后给予米诺环素组和给予IL-6的中和抗体组(P＜0.05),但与手术前给予米诺环素组的PWL相比无明显差异(P＞0.05).结论:鞘内联合给予米诺环素和IL-6的中和抗体对SNL引起的神经病理性痛有明显的镇痛作用.
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脊髓IL-6在脊神经结扎模型所引起的热痛敏中的作用
目的:研究脊髓中IL-6在大鼠脊神经结扎(spinal nerve ligation,SNL)所引起的神经病理性痛中的作用.方法:建立大鼠SNL 模型,以ELISA法检测脊髓IL-6含量.鞘内分别给予外源性IL-6,以及IL-6的中和抗体以拮抗内源性的IL-6,观察大鼠对热刺激的缩足反应潜伏期(paw withdrawal latencies,PWL).结果:①SNL手术后3天和7天,脊髓IL-6水平明显上调(P＜0.05).②手术7天后给予外源性IL-6不能明显引起假手术组的PWL变化,但是与给予生理盐水的假手术组和SNL组相比,给予IL-6的SNL组PWL明显下降(P＜0.05).③手术7天后给予IL-6的中和抗体不能引起假手术组的PWL改变,但是与给予生理盐水的SNL组相比,给予中和抗体的SNL组PWL明显上升(P＜0.05).结论:IL-6在脊神经结扎模型所引起的神经病理性痛中发挥促伤害性作用.
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HCN2阳离子通道:缓解疼痛的新靶点
疼痛长期困扰人类健康,其发病机制纷繁复杂,究竟谁在其中扮演了重要的作用是目前亟待解决的重大问题.随着对疼痛研究的不断深入,超极化激活的环核苷酸门控通道逐渐引起广泛关注.在炎性痛和神经病理性痛过程中,它都扮演了至关重要的作用,其数目改变和开放频率增加都参与介导了疼痛部位的异常放电,成为诱发疼痛的开关.在给与阻断剂或敲除通道2亚型后,能明显缓解炎性痛和神经病理性痛的不良反应,成为可以缓解疼痛发生的新靶点.超极化激活的环核苷酸门控通道在机体分布广泛,参与多种重要生理功能的调节,但目前还没有针对该门控通道某种亚型的特异性阻断剂.在今后,也许超极化激活的环核苷酸门控通道会成为临床治疗疼痛的新靶点,该通道的特异性药物也将为广大患者带来新的福音.
关键词： 超极化激活的环核苷酸门控通道 炎性痛 神经病理性痛 ZD7288 -
外周神经损伤引起的神经病理性痛:对神经损伤的一种适应不良反应
外周神经损伤可引起对神经系统的一种适应不良反应,其产生神经病理性痛的主要特点为痛觉增敏和异常疼痛.目前文献报道多种机制涉及此反应,包括离子通道改变引起的异常放电、突触易化、多种轴突水平抑制作用缺失导致的中枢敏化、神经元细胞的凋亡以及异常的突触连接等结构的改变,另外神经损伤引起的神经免疫之间的相互作用在神经病理性痛的持续性发展中发挥着不可替代的作用.了解外周神经损伤引起的神经病理性的发病机制将对我们寻找治疗靶点和治疗策略提供坚实的理论基础.
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鞘内注射丹参酮ⅡA对坐骨神经慢性压迫性痛大鼠脊髓背角内磷酸化p38MAPK的影响
目的:研究丹参酮ⅡA (TSA)对坐骨神经慢性压迫性痛大鼠脊髓背角内磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(p-p38MAPK)表达的影响,探讨丹参酮ⅡA的镇痛机制.方法:SD雄性大鼠随机分为假手术组(sham组)和模型组.模型组又分为生理盐水组(NS组)和处理组(TSA组).模型组在手术当日及术后每日鞘内注射生理盐水0.1 ml和丹参酮ⅡA20 mg/kg,连续注射10d.检测各组大鼠在手术前及术后10d的机械痛阈和热痛阈;术后第10天,免疫组织化学和免疫蛋白印迹检测大鼠脊髓背角内p-p38MAPK的表达.结果:与假手术组比较,生理盐水组大鼠的机械痛阈和热痛阈明显降低,p-p38MAPK的表达增多;与生理盐水组比较,处理组的机械痛阈和热痛阈明显升高,脊髓背角内p-p38MAPK的表达下降,差异均有统计学意义.结论:鞘内注射丹参酮ⅡA对坐骨神经慢性压迫性痛模型大鼠的镇痛作用可能与降低脊髓背角内p-p38MAPK的表达有关.
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小口径人工神经鞘管预防手部指神经挤压伤后神经病理性痛的临床疗效观察
目的 观察应用小口径人工神经鞘管预防及减少指神经挤压伤后神经病理性痛发生的临床效果.方法 自2015年1月至2016年6月,我们对37例50根指神经挤压伤患者进行随机分组,人工神经鞘管组及对照组分别纳入19例和18例,受累指神经数量均为25根.两组均由同一术者进行创面清创、指神经探查修复术.术后2周、6周、3个月及6个月进行随访,使用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)对受损神经支配区域的疼痛程度进行评分,并进行统计学分析.结果 人工神经鞘管组中有2例患者2根受损指神经支配区域术后出现神经病理性痛症状,疼痛高峰均在术后2周出现,术后6周症状明显减轻.对照组中有5例患者8根受损指神经支配区域出现神经病理性痛症状,疼痛高峰出现在术后2～6周,术后3个月症状明显减轻.人工神经鞘管组较对照组患者术后出现神经病理性痛的病例数显著减少,疼痛程度显著降低,疼痛持续时间显著缩短(P＜0.05).结论 小口径人工神经鞘管能够有效保护手部挤压伤患者受损的指固有神经及指总神经,预防神经病理性痛的发生.
