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化学诱变剂诱发基因突变分子机理研究
应用一将突变靶基因与哺乳细胞基因组DNA相分离的实验体系,证明化学诱变剂诱发的基因突变可发生在损伤碱基以外的正常序列中(非定标性突变),并有突变谱特征和突变好发的序列特异性.它的发生依存于化学诱变剂诱发的基因表达改变,应用mRNA差异显示和反义技术分离到两个基因表达序列标识,其相关基因表达被阻断后可分别促进和抑制化学诱变剂诱发的非定标性突变.用体外DNA复制技术证明其发生基础是由于化学诱变剂引发细胞DNA复制保真度的下降,而细胞错配修复功能未发现异常,但DNA聚合酶酶谱发生改变.还证明它的发生可因细胞应激信号通路激活剂所促进,在化学诱变剂作用后有蛋白磷酸化谱和蛋白酪氨酸残基磷酸化谱的改变以及应激激活蛋白激酶的激活和cAMP浓度升高.细胞信号转导通路的激活参与了非定标性突变的发生.
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2006年版NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要
慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病.常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞增多为其特征.该病于1845年由Gragie等首先记载,1960年Nowell等在美国费城(Philadelphia)的2例患者中发现异常的小型染色体,即Ph染色体,是由9号和22号染色体相互易位即t(9;22)(q34;q11)而形成,易位导致9号染色体长臂末端(9q34)的c-ABL原癌基因在第2外显子的5'端发生断裂,并与22号染色体长臂末端(22q11)的c-BCR基因3'端发生融合形成BCR-ABL融合基因.该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酶活性,导致自身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋白磷酸化,从而激活多条信号传导途径,使细胞在不依赖细胞因子的情况下发生恶性转化、过度增殖、分化和凋亡受抑制.本文以NCCN(National Comprehensive Cancer Network)2006年第1版CML治疗指南为依据对目前主要的治疗方法及其进展作简要的介绍.
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慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药性的机制与对策
慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是造血干细胞异常转化而产生的髓系恶性克隆性白血病.CML发病的大特点是存在特异性的费城染色体.其遗传学异常特征为t(9;22)(q34;q11)易位,产生Bcr-Abl融合基因.Bcr-Abl融合蛋白属非受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK),其二聚体形式Bcr-Abl融合蛋白的TK活性失控,导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,激活多条信号传递途径,干扰细胞的基本活动,如诱导细胞恶性转化和增殖,抑制细胞凋亡,削弱细胞的黏附作用等,从而导致CML.因此,Bcr-Abl酪氨酸激酶被认为是理想的分子靶向.
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皮肤桥蛋白研究进展
皮肤桥蛋白(dermatopontin,DPT)是1989年Neame等人在提纯牛皮肤的硫酸皮肤素蛋白多糖时和硫酸皮肤素蛋白多糖共同提取出来的,并被称作"22 kDa蛋白质".1993年在猪的皮肤中发现了"22kDa蛋白质"的同族体,因其富含酪氨酸残基故将其称为"富含酪氨酸的酸性基质蛋白".随后在人体多种组织中发现其同族体,并命名为皮肤桥蛋白.此外,还分别在大鼠和小鼠中发现了DPT的同族体.DPT在哺乳动物的细胞外基质中含量丰富,在细胞和细胞外基质的相互作用以及细胞外基质的组装过程中起重要的作用.本文综述DPT的研究进展.
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脓毒症时JAK/STAT通路的活化及意义
JAK激酶(Janus kinase)/信号转导和转录激活子(signal transducer and activator of tr anscription,STAT)通路是细胞因子信号转导的重要通路之一.细胞因子等细胞外刺激因素 ,与细胞表面的受体结合,使结合于受体亚基上的JAK相互靠近,并相继磷酸化而被激活.J AK还可使受体酪氨酸残基磷酸化,使受体与含有SH2区的STAT结合.作用于受体分子上的STA T由于JAK催化而磷酸化,磷酸化的STAT与受体的亲和力下降而脱离受体,穿过细胞核膜进入核内,结合于特定的基因启动子序列,增强mRNA表达.目前已发现的JAK激酶有4个,STAT家族成员有6个.与其它已发现的信号通路相比,该通路所涉及的激酶较少,环节简单,且普遍存在于各型细胞内,在细胞生理和病理反应中发挥着重要调控作用.已证实,脓毒症时细胞因子明显增多,众多免疫细胞内STAT活化明显,并与细胞凋亡、急性肺损伤、脓毒性休克等相关.现发现不同的细胞因子活化的STAT不同,在脓毒症的发生、发展和转归中可能具有重要作用.JAK/STAT是脓毒症时细胞内各种信号转导系统中的主要通路之一,与其它信号途径如Ras-丝裂素活化蛋白激酶家族(mitogen-activated protein k inase,MAPK)、核因子ka ppa B (NF-κB),存在着交汇作用,相互影响.现将近年来有关脓毒症中JAK/S TAT通路的研究进展作一概述.
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酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的研究进展
bcr-abl编码蛋白属非受体酪氨酸激酶,其二聚体形式活性失控,导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,激活多条信号传递途径,诱导细胞恶性转化和增殖,抑制细胞凋亡等,从而导致慢性粒细胞白血病(CML).由于认识到CML的发病与酪氨酸激酶活性有关,人们开始研制治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂.
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表皮生长因子受体抑制剂与肺纤维化
酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)是一类能催化蛋白质酪氨酸磷酸化的蛋白激酶,其活性早是在癌基因src产物上发现的.该酶能催化ATP的γ磷酸基转移到自身或底物的酪氨酸残基上,使酚羟基磷酸化,通过蛋白质磷酸化的级联反应传递信息,导致生物效应.酪氨酸蛋白激酶介导的细胞内信号传导TPK为一个大的结构多样的酶家族,分为受体型和非受体型两种.受体型TPK(receptor tyrosine kinase,RTK)是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的一类跨膜受体,如血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、表皮细胞生长因子受体(EGFR)等,非受体型TPK是细胞浆中具有酪氨酸激酶活性的蛋白质.
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p38MAPK信号传导通路与肿瘤细胞多药耐药的关系
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated potein kinase,MAPK)级联反应是细胞内重要的信号转导系统之一.迄今为止,在哺育动物细胞中已至少发现有3条MAPK通路:细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路,c-jun氨基末端激酶(c-junN-terminal kinase,JNK)通路和p38MAPK通路[1].就p38MAPK通路而言,p38MAPK主要负责各种化疗药物的信号转导,是MAPK家族中的重要成员,它是丝氨酸/酪氨酸激酶,丝氨酸/酪氨酸残基可被磷酸化,细胞外多种应激原如放射线、紫外光、热休克、高渗液和促炎因子[肿瘤坏死因子(TNF)-α,白细胞介素(IL)-1]等都可引起细胞内蛋白激酶的连锁反应,从而影响细胞的转录、蛋白合成和细胞表面受体表达等生物效应.近亦有研究表明p38MAPK的活化是导致抗癌药引起肿瘤细胞多药耐药所必需的.因此,它在肿瘤细胞多药耐药中受到越来越多研究者的青睐.
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鞘内注射奈福泮对甲醛炎性痛大鼠脊髓背角p38MAPK表达的影响
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内重要的信号转导系统之一,其中,p38MAPK是MAPK家族中的重要成员,它是丝氨酸/酪氨酸激酶,其丝氨酸/酪氨酸残基可被磷酸化,主要参与介导应激反应,细胞外多种应激原如放射线、紫外光、热休克、高渗液,促炎因子[如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1]等都可引起细胞内蛋白激酶的连锁反应,从而引发细胞的增殖、分化、转化、凋亡等生物效应.许多资料表明,p38MAPK在疼痛,尤其是炎性痛与神经病理性痛中发挥重要作用.
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蛋白酪氨酸磷酸酶1B在胃癌侵袭中的作用
蛋白质酪氨酸残基的可逆性磷酸化是部分细胞内蛋白参与信号转导通路的关键因素,其调节细胞的生长、增殖、分化、代谢和迁移.
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转录因子NF-κB与胰岛素抵抗关系
胰岛B细胞分泌的胰岛素与靶细胞表面胰岛素受体(In-sulin receptor,IR)结合后,激活IR内在的酪氨酸蛋白激酶活性,IR进而联结并激活含有酪氨酸残基(Tyr)的下游信号分子-Shc蛋白和胰岛素受体底物(Insulin receptor substrate,IRS-1、2),Shc与IRS蛋白通过自身的酪氨酸蛋白激酶活性激活下游分子来启动胞内有丝分裂原激活的蛋白激酶(Mito-gen-activated protein kinase,MAPK)及磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase,P13-K)两条信号通路.
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甲状腺疾病相关的临床病理特征
甲状腺疾病困扰了各个年龄阶段的男女老少,也有很多人症状不明显,只是体检发现异常,进一步检查后确诊为甲状腺疾病.甲状腺作为人体内分泌的一个重要器官,主要以碘和酪氨酸为原料,对甲状腺球蛋白上酪氨酸残基进行碘化,合成T3、T4、rT3和降钙素.下丘脑分泌TRH,刺激腺垂体分泌TSH,作用于甲状腺,调节甲状腺激素的分泌.甲状腺与碘的摄取和利用有关,食盐加碘对控制地方性甲状腺肿、克汀病的流行起到了很好的效果.而对于海边城市高碘地区的人们,则更推崇无碘盐.科学合理地摄入碘元素,能预防甲状腺功能亢进的相关症状,如心跳增快、基础代谢率增高、消瘦易出汗等.怀疑与甲状腺功能相关的疾病,甲状腺功能全套化验和甲状腺B超检查就显得很有必要,及早干预是疾病转归的重要条件.
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化学小分子对前列腺癌等肿瘤 EGFR 受体靶向治疗的进一步认识
一、肿瘤 EGFR 靶标及靶向治疗的基本理解
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种跨膜糖蛋白,包括细胞外活化配体结合区、单跨膜亲脂区和细胞内酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)活性区,当配体如表皮生长因子、肿瘤生长因子毩(转化生长因子毩)等与之结合后,受体发生二聚化,使细胞内区结构发生改变,活化 TK 区,将三磷酸腺苷的毭磷酸基转移到酪氨酸残基上,发生自体磷酸化,进而活化下游信号蛋白底物及各种效应蛋白,发出有丝分裂信号,启动细胞分裂周期,终导致DNA 合成增加和细胞增殖。 -
Slitrk基因家族的研究进展
Slitrk基因家族是一类调节神经突生长的结构相关的跨膜蛋白,有6个成员.Slitrk蛋白有氨基末端的亮氨酸重复序列(LRRs)和羧基末端的酪氨酸残基2个保守结构域,它们分别与轴突导向因子Slit和神经营养因子受体TrkA的相应结构同源,且功能有相近之处.人与鼠Slitrk家族各成员的氨基酸序列高度同源.除Slitrk6外Slitrk其他成员的表达都局限于神经组织,Slitrkl,Slitrk2的分布具有互补性.Slitrk基因还在多种神经上皮肿瘤中有不同程度的表达.
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癌症治疗的靶点--酪氨酸激酶
蛋白酪氨酸激酶家族(TKs)催化磷酸从ATP转移至多肽链酪氨酸残基上.人类基因组包括了90个TK和43个类似TK的基因,这些基因的产物调节细胞的增生、存活、分化、功能和运动.早在25年前,在逆转录病毒诱导产生的动物肿瘤中,就认为TKs可能是癌基因.然而,因为仅有极少的证据说明其在人类癌症中发挥始动作用,并且考虑到药物的特异性和毒性,所以在开发癌症治疗药物时被忽视了.但随着TK融合蛋白BCR-ABL抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,商品名为格列卫)在慢性粒细胞白血病(CML)中的成功应用,TKs的前景发生了根本的改变.现在认为TKs是癌症化疗很好的靶点.本文综述了TKs靶向治疗癌症的情况,并探讨了其面临的挑战和将来的发展前景.
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EGFR 核移位途径及生物学功能研究进展
表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR),又称ErbB-1或HER1,是位于人染色体7p12的原癌基因c-erbB1的表达产物,其前体含1210个氨基酸,经剪切折叠形成1186个氨基酸残基的糖蛋白,定位于细胞膜上,分子量约为170 kD,为跨膜酪氨酸激酶受体( tyrosine ki-nase receptors, RTKs)家族成员之一。 EGFR与其他跨膜蛋白类似,包含胞外区( extracellular ligand-binding domain)、跨膜区( single membrane-spanning region)和胞内区( intra-cellular domain)3个部分,其中胞内区又含3个区域,分别为膜旁核定位信号区( juxtamembrane nuclear localization sig-nal)、酪氨酸激酶区( tyrosine kinase domain)和酪氨酸残基磷酸化区( tyrosine-rich C-terminal tail),对激活下游信号分子起到重要的作用。传统的受体学说认为EGFR是一种膜受体,作为第一信使通过胞外段与相应配体结合后在Y992、Y1045、Y1068、Y1148和Y1173等位点发生自身磷酸化,进而与下游的一些信号分子结合激活下游的信号通路,如PLC-γ-CaMK/PKC、PI3K -Akt -mTOR、Ras -Raf -MAPK 和JAK-STAT等,但其自身不会进入细胞核。近年来越来越多的研究发现EGFR除了传统的信号通路之外还可以移位至细胞核,尤其是低分化的肿瘤细胞[1],发挥转录因子和激酶活性,在肿瘤的增殖、侵袭、转移[2]以及诊断[3]治疗[4]中发挥重要作用。本文综述EGFR移位入核的途径及其入核后所发挥的生物学功能。
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神经肽Y与妊娠高血压疾病
神经肽Y(Neuropeptide Y,NPY)是一种含有36个氨基酸残基的多肽,于1982年由Tatemoto[1]等首次在猪脑中发现并分离提纯,由于它以脯氨酸残基作为氨基端,以酪氨酰胺作为羧基端,每个分子多肽又含有五个酪氨酸残基,所以,将其命名为NPY.
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蛋白酪氨酸磷酸酶1B与胰岛素抵抗及2型糖尿病的关系
蛋白质酪氨酸磷酸化是细胞代谢、信号传导及细胞周期调控的重要调节步骤.蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(Protein-tyrosine Phosphatase-1B,PTP1B)属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族,是在体内广泛表达的胞内蛋白质酪氨酸磷酸酶,由PTPN1基因编码,PTP1B通过对胰岛素受体激酶(insulin receptor kinase,IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用对胰岛素信号传导进行负调节.PTP1B表达的改变,与人类的多种疾病相关,包括2型糖尿病和癌症等.越来越多的证据表明:PTPIB在调节胰岛素敏感性和能量代谢过程中均起着重要作用.
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整合子及其研究进展
1989年Strokes和Hall首次提出整合子的概念.整合子被认为是一种天然的克隆和表达载体[1].整合子根据其含有的整合酶不同而进行分型,整合酶超家族包含了许多整合酶,它们都是用酪氨酸残基作为链交换反应的亲核攻击,有一些相似和保守的区域作为催化中心.
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神经肽Y与肥胖的研究进展
神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)是一种含有36个氨基酸的多肽,于1982年由Tatemoto首先从猪脑中分离出来.由于它以脯氨酸残基作为氨基端,以酪氨酰胺作为羧基端,每个分子多肽又含有5个酪氨酸残基,所以将其命名为NPY.近年来研究发现NPY广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织器官,在中枢可以抑制呼吸,调节血压,调节下丘脑激素的合成和释放,在外周器官,参与对心血管、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等组织器官的功能调节.本文着重讨论NPY与肥胖的研究进展.