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神经细胞凋亡的分子调控和死亡信号的传导途径
在生物机体的正常发生发育和生长分化过程中,其细胞分裂、生长分化和细胞死亡的精密配合起着重要的作用.脊椎动物神经系统在个体发生中即使没有遇到外在损害,其神经细胞在竞争靶源有限的神经营养因子(神经细胞诱向因子neuronotrophic factors, NTFs)过程中,在特定部位和时间也会按自身的程序主动死亡,即Lockshin和Williams称之为编程性细胞死亡(programmed cell death, PCD).
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血糖异常、凋亡与心肌梗死
细胞凋亡( apoptosis )是指由于内外环境变化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起的细胞主动死亡的过程,这一过程对消除机体内老化和具有潜在性异常生长的细胞,以及保持机体处于稳态(homeostasis)起着重要的作用[1]。研究发现,心肌细胞凋亡参与了心肌梗死( myocardial infarction , MI )后心室重塑、心力衰竭的一系列病理生理变化,心肌细胞凋亡是MI范围扩大的一个重要因素,不仅影响MI面积,而且诱导心肌重构[2]。葡萄糖代谢异常是MI的常见危险因素,对MI的预后具有重要影响。无论高血糖还是低血糖均可导致MI的死亡率增加,但其机制尚不十分明确,尤其是轻、中度低血糖[3-5]。由于细胞凋亡是各种疾病导致机体损伤和修复的重要细胞学机制之一,本文主要围绕细胞凋亡在心肌梗死中的作用及血糖异常对梗死心肌细胞凋亡的调节作用及其机制进行综述。
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HBx对肝细胞凋亡的双向调控及机制
近年研究发现HBV基因组中的X基因及其产物X蛋白(HBx)能够对肝细胞的凋亡起双向调控作用,在HBV感染相关疾病的发生发展中起重要作用.一方面,HBx可通过调节Caspases家族成员活性,抑制p53的促凋亡活性,激活Rel家族成员,上调Survivin的表达等途径抑制肝细胞凋亡,导致HCC发生.另一方面,HBx可通过拮抗c-FLIP的抑凋亡作用,抑制p53的抗凋亡活性,调节Bcl-2家族蛋白的表达,上调c-myc及TGF-βl等的表达,直接或间接作用于Fas-FasL,TNF或线粒体死亡途径,增强死亡信号而促进细胞凋亡.总之,HBx可能是通过多途径,多环节和多因子参与的复杂机制对肝细胞的凋亡进行调节.
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骨肉瘤预后相关分子生物学指标研究进展
骨肉瘤是一种临床常见的成骨性恶性肿瘤,约占所有骨肿瘤的20%.其恶性程度高,进展快,好发于青少年,预后较差.近来研究发现,骨肉瘤的预后与细胞凋亡失衡有关.细胞凋亡又称程序性细胞死亡,是由于细胞内环境变化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起细胞主动死亡的过程.这一过程对保持机体的稳态至关重要,若凋亡调控失衡则可致多种肿瘤的发生发展.因此研究骨肉瘤凋亡相关因子的调控机制,以了解这些因子在骨肉瘤发生发展及治疗中的作用,为有效治疗提供新思路十分重要.
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Fas及其配体与椎间盘退变关系的研究进展
Fas是肿瘤坏死因子受体家族成员,FasL是Fas在体内的天然配体.FasL在细胞外与细胞膜表面的Fas结合后,Fas交联成三聚体或多聚体,Fas分子N端死亡效应结构域将死亡信号向下传递,活化半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate-specific proteinase,Caspase),降解DNA,导致细胞凋亡.近年来发现Fas、FasL在稚间盘中均有表达[1-4],并且和椎间盘中髓核细胞的凋亡[1-3]及免疫赦免相关[5、6].现就Fas、FasL在椎间盘的表达及其与椎间盘退行性变和免疫赦免的关系进行综述.
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Bcl-2家族研究进展
细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡[1].细胞凋亡与细胞坏死不同,细胞凋亡不是一件被动的过程,而是主动过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用,由死亡信号诱发的受调节的细胞死亡过程,是细胞生理性死亡的普遍形式.凋亡过程中DNA发生片段化,细胞皱缩分解成凋亡小体,被邻近细胞或巨噬细胞吞噬,不发生炎症.凋亡是多基因严格控制的过程.这些基因在种属之间非常保守,如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等[2].
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Fas TNFR1死亡结构域结合蛋白研究进展
Fas和肿瘤坏死因子受体-1(TNFR1)均为肿瘤坏死因子受体家族,其胞浆区含有转导细胞死亡信号所必需的死亡结构域,目前研究已发现广泛存在体内各组织中的四种死亡结构域结合蛋白即FADD、TRADD、RIP和RAIDD.它们的过度合成或同死亡结构域作用后可导致细胞凋亡,在细胞凋亡信号传导中起重要作用.现就FADD、TRADD、RAIDD和RIP研究,简要介绍如下.
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Fas/FasL系统与肝脏疾病
细胞凋亡(Apoptosis)是细胞生命的基本特征之一,是与细胞有丝分裂作用相反的,调节细胞群体相对稳定的一种重要方式。生理状态下的凋亡维持了体内正常细胞的更新和异常细胞的清除,但在病理状态下异常的凋亡又与生物体内多种疾病的发生密切相关。Fas抗原及Fas配体(FasL)是细胞表面的两种跨膜蛋白,当某一细胞的Fas和另一细胞的FasL相结合时,可以导致表达Fas的细胞凋亡。目前已知Fas/FasL系统是介导肝细胞凋亡的主要形式。因此Fas/FasL的异常与肝脏疾病的关系已成为当今肝病研究的重点之一。1 Fas/FasL的结构与作用方式 Fas基因位于人体第10号染色体q23,长度约25Kb,编码的Fas蛋白由325个氨基酸组成,分子量为48KD。其分子结构包括了膜外的N末端区、跨膜区和膜内C末端区。膜内C末区包含一段由80个氨基酸组成的,传导细胞凋亡信号的死亡信号结构域。Fas蛋白属TNF受体(TNFR)家族成员。人体许多组织与细胞均有一定的Fas表达,包括了正常肝细胞与胆管细胞。FasL基因位于人体第1号染色体q23,长度约8Kb,编码的FasL蛋白由281个氨基酸组成,分子量为40KD。FasL属TNF家族成员。FasL在人体内分布相当局限,主要表达于活化的成熟T淋巴细胞。静息T淋巴细胞不表达FasL,受抗原或有分裂原刺激后可快速表达。NK细胞、肝组织中单核细胞可检测到FasL mRNA。Fas和FasL可分泌或脱落到细胞外,成为可溶性分子。
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Livin基因过表达与肿瘤耐药的研究进展
Livin是凋亡蛋白抑制子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族的重要成员,Livin的结构比较特殊,它由α和β亚基组成,这两个亚基各有一个baculovirus inhibitory repeat(BIR)序列,完整的Livin结构是一种能抑制细胞凋亡的细胞内蛋白质,它能与半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3,7,9结合,抑制caspase活性,阻断死亡信号的转导.
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凋亡相关因子与骨肉瘤研究进展
骨肉瘤是一种临床常见的成骨性恶性肿瘤,约占所有骨肿瘤的20%.其恶性程度高,进展快,好发于青少年,预后较差.近来研究发现,骨肉瘤的发生发展不仅是细胞增殖失控、分化异常的结果,更重要的是与细胞凋亡失衡有关.细胞凋亡又称程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD),是由于细胞内环境变化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起细胞主动死亡的过程.这一过程对保持机体的稳态至关重要,若凋亡调控失衡则可致多种肿瘤的发生发展.因此研究骨肉瘤凋亡相关因子的调控机理,以便了解这些因子在骨肉瘤发生发展及治疗中的作用,为有效治疗提供新思路.
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Fas及其配体与胃癌的关系研究进展
Fas系统是近年来受到普遍重视的介导细胞凋亡的信号传导系统,主要由Fas及其配体(Fasl)构成,Fas与Fasl结合,可向细胞传递死亡信号,引发细胞凋亡.肿瘤细胞通过Fas/Fasl介导体内抗肿瘤T细胞凋亡来反击体内免疫系统,并且通过抵抗Fas/Fasl介导的凋亡成为免疫逃逸部位而逃避免疫系统攻击.近年来,为了阐明胃癌发生过程中细胞凋亡异常的分子机制,对Fas/Fasl系统在胃癌及癌前病变中的表达和作用进行了深入研究,现将有关研究进展综述如下.
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人Fas抗原死亡表位分析
目的:分析确定人Fas(H-Fas)抗原具有死亡效应的表位区域.方法:采用可及性方案、可塑性方案,结合抗原性方案、二级结构方案预测H-Fas抗原B细胞表位.Fmoc固相合成法合成部分预测表位肽段并鉴定后,经固相ELISA确定是否与具有诱导细胞凋亡(PCD)的抗人Fas mAb2Al、DX2、CH-11反应.结果:H-Fas抗原胞外区的B细胞表位可能位于N-末端氨基酸(AA)残基51~78,102~110,145~157等区域内或它们附近.用Fmoc固相合成法合成N-末端AA残基2~15,50~83肽段,毛细管电泳鉴定合成效率,AA序列分析仪检测合成序列组成正确后,经固相ELISA法检测,抗人Fas mAb 2A1、DX2、CH-11均不识别N-末端100个AA内肽段.结论:H-Fas抗原死亡表位可能界定在100~157区域.
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DISC与肿瘤细胞TRAIL凋亡信号调节
近年来,凋亡已成为当代生物学研究的一个广泛而深入的领域,作为细胞生理性死亡的常见的形式,凋亡与增生共同调控着组织器官的发生、发展和消亡.肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)是近年来发现的凋亡分子之一,其显著特征是能够选择性诱导肿瘤细胞和转化细胞的凋亡,并对正常组织没有明显的毒性作用.早期认为,细胞对TRAIL敏感还是耐受,与细胞表面TRAIL受体的表达和分布有关.近期研究表明,细胞内凋亡分子与抗凋亡分子的相互作用可能发挥了更重要的作用,如:cFLIP、Bax、Bak、NF-κB、MAPK等.现就死亡信号诱导复合体(DISC)变化与肿瘤细胞TRAIL凋亡信号调节关系的研究进展作一综述.