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HLA-G 与免疫耐受
人类白细胞抗原-G（ human leukocyte antigen G ， HLA-G）属于非经典的HLAⅠ类分子，其基因多态性、组织分布、结构及生物学功能等方面与经典的HLAⅠ类抗原显著不同。生理情况下， HLA-G抗原主要表达在绒毛外滋养层细胞、成人胸腺髓质、角膜等组织细胞。病理情况下， HLA-G能在多种肿瘤、器官移植物、炎性疾病和病毒感染等组织细胞中诱导性表达［1］。 HLA-G通过与免疫细胞上的抑制性受体（ KIR2DL4、ILT2、ILT4）相互作用直接发挥免疫抑制功能，如抑制NK细胞和CTL介导的细胞杀伤活性，抑制B 细胞分化和DC 细胞成熟等。此外， HLA-G可诱导产生多种调节性细胞（ Treg、Tr1细胞、DC-10等）及细胞因子（ IL-10、TNF-α、IFN-γ等）发挥长效免疫抑制效应［2］。本文就HLA-G在免疫耐受机制中的研究进展作一综述。
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T细胞表面抑制性受体与HIV-1感染
在抗病毒免疫中,有效而强大的T细胞免疫应答是清除病毒的关键,病毒感染的持续和慢性化常常是由于效应和记忆性T细胞的功能缺陷所致.而多数情况下,T细胞活化需要至少双信号刺激,有效的第二刺激信号,即非抗原特异性的共刺激信号,是决定受抗原刺激的T细胞进入增殖、分化过程成为效应细胞,还是进入无应答状态或凋亡状态的关键[1].介导第二刺激信号的是表达在T细胞表面的各种受体.根据其所传导的信号不同,可将这些受体分为两类:一类是介导激活信号的受体,如CD28、4-1BB、CD40、OX40、CD27、ICOS (inducible costimulator);另一类是介导抑制信号的受体,已发现的主要有3种,包括CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4)、PD-1(programmed death-1)和BTLA(B and T lymphocyte attenuator)[2].这些受体大多属于免疫球蛋白超家族(或称CD28/B7超家族),其中的几个负调控受体分子因与艾滋病病程相关而在近年来倍受关注.
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自然杀伤细胞表面受体NKp46的研究进展
一、自然杀伤细胞(natural killer cells,NK细胞)简介NK细胞来源于骨髓的淋巴细胞,是机体抵抗病毒感染和防止肿瘤发生的第一道防线,与T细胞不同,NK细胞无需抗原的刺激即可杀伤靶细胞.NK细胞表面活化性受体和抑制性受体的平衡调控NK细胞的活性[1].NK细胞表面受体包含在免疫球蛋白超家族(immunogloblin gene superfamily,IgSF)或细胞毒性T淋巴细胞受体(cytotoxic T lymphocytes receptor,CTLR)两个超家族中.NK细胞表面的活化受体分为人类白细胞抗原I(human leukocyte antigen-I,HLA-I)类分子相关受体和非相关受体,前者包括杀伤细胞免疫球蛋白样受体二区域(killer cell immunoglobulin-like receptor,2 do-mains short,KIB2DS),杀伤细胞免疫球蛋白样受体三区域(killer cell immunoglobulin-like receptor,3 domains short,KIR3DS)及NK细胞受体2C(natural killer cell group 2C,CD94/NKG2C);后者主要有NK细胞受体2区域(natural kil-ler cell group 2D,NKG2D)和自然细胞毒性受体(natural cytotoxicity receptors,NCR;包括Nkp46、Nkp30、Nkp44)及DNAX辅助分子1(DNAX accessory molecule-1,DNAM-1)[2];而相应的抑制性受体为KIR2DL、KIR3DL及CD94/NKG2A等.
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细胞因子组合体外扩增人NK细胞的研究
目的:探讨细胞因子IL-2、IL 12、IL-15和IL 18组合对体外扩增人外周血来源的NK细胞受体表达及杀伤肿瘤细胞能力.方法:NK细胞的培养分为CIK组、IL-2+IL 15组和IL-2+ IL-12+ IL-15+ IL-18组;流式细胞术检测培养的细胞表型及NK细胞受体表达;LDH法检测不同效靶比NK细胞对不同肿瘤细胞株的杀伤作用.结果:外周血淋巴细胞经细胞因子IL-2 +IL-12+IL-15+IL-18组合作用下,17d后NK细胞(CD3-CD56+)比例上升至80％以上,NK细胞数扩增＞1 000倍,明显高于其他两组,F=37.154,P＜0.001.NK细胞活化标志CD69+分子增加(t=21.271,P＜0.001),NK细胞活化性受体(NKG2D、NKp30、NKp44和NKp46)均有不同程度上调(P值均＜0.05),而NK细胞抑制性受体CD158b(t=3.416,P=0.021)和CD159a(t=4.209,P=0.018)不同程度下调,T淋巴细胞、B淋巴细胞(CD19+)、单核巨噬细胞(CD14+)、调节性T细胞(T-reg)等均显著减少,P＜0.001.对扩增的NK细胞杀伤敏感的肿瘤细胞株均高表达MHC Ⅰ类相关蛋白A(major histocompatibility complex class Ⅰ chain related molecules A,MICA),MICA表达分别为K562(46.2±3.2)％、MCF-7(56.5±4.7)％、HTC-8(52.5±4.1)％和Eca-109(36.5±2.5)％,而对NK细胞抵抗的细胞株均低表达或不表达MICA分子,分别为Raji 0、MDA-MB-435s 0和HT-29(1.2±0.8)％.结论:细胞因子IL-2+IL-12+IL-15+IL 18组合能有效的扩增外周血来源NK细胞,上调其活化性受体,下调抑制性受体,其数量及功能均满足临床治疗需要.
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子宫内膜自然杀伤细胞受体研究进展
自然杀伤(natural killer,NK)细胞是一类不需要抗原刺激和抗体参与即能发挥杀伤作用的非T非B类淋巴细胞.子宫内膜和蜕膜中均含有NK细胞,从增生晚期到分泌晚期NK细胞的比例由26.4%上升到83.2%.近年研究表明,母体免疫系统尤其是子宫局部的免疫细胞能否识别并耐受胚胎抗原,直接影响妊娠的建立与维持,而子宫NK细胞参与蜕膜发生及子宫血管的重铸,在正常妊娠中起着十分重要的作用.NK细胞表面表达多种能与主要组织相容性复合物或非主要组织相容性复合物类配体结合的受体.调节自然杀伤细胞的功能、影响妊娠.
关键词： 子宫内膜自然杀伤细胞 抑制性受体 激活性受体 自然流产 -
通过先天免疫治疗肝癌的可能性
一、肝癌时NK细胞效应性的分子机制NK细胞本是对已转化细胞呈非特异性细胞损害活性的细胞集团.关于其细胞损害机制,有损伤MHC-Ⅰ表达低下或表达缺陷的细胞损害现象,即所谓"自我缺失"假说(missing-self hypothesis).近年来,已陆续分离鉴定出一些NK细胞表达的抑制性受体群.
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NK细胞的发育分化与功能极化
近十年来,NK细胞的研究有两大重要进展,一是发现NK细胞的受体多样性,二是发现NK细胞的功能多样性[1,2].NK细胞受体主要由两个基因复合体集中编码,分别是人第19号染色体上的白细胞受体复合体 (Leukocyte receptor complex, LRC) 和第12号染色体上的NK细胞受体复合体(NK receptor complex, NKC),至少编码10种以上抑制性受体和20种以上活化性受体、黏附分子和共刺激分子,NK细胞的这种受体多样性是生物多样性的微观体现,也是生物多样性的代表性范例,终赋予NK细胞的功能多样性.
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ITIM与抗原提呈细胞功能调节的研究进展
负反馈系统的调节使机体对外界环境的免疫应答过程能保持适当的强度,而免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)在负向调节中发挥重要作用.它是构成免疫抑制性受体基本的结构基础.专职抗原提呈细胞(APC)对非己抗原的递呈启动了特异性免疫应答,而表达于APC表面的抑制性受体可抑制APC引起的T细胞活化.通过调节抑制性受体的表达,为自身免疫病和肿瘤或者病毒感染的临床治疗提供了另一个方向.
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白细胞相关免疫球蛋白样受体-1在宫颈癌和子宫内膜癌患者外周血T细胞的表达及意义
目的 研究白细胞相关免疫球蛋白样受体(LAIR-1)在宫颈癌和子宫内膜癌患者外周血T细胞的表达情况,并与子宫肌瘤、子宫癌前病变患者相比较,探讨LAIR-1表达与肿瘤免疫的相关性.方法 密度梯度离心法分离外周血单个核细胞,流式细胞术检测LAIR-1在196例肿瘤患者外周血T细胞的表达水平.结果 流式细胞术检测结果显示,宫颈癌和子宫内膜癌患者外周血CD3+CD4+T细胞LAIR-1阳性率均高于子宫肌瘤(P＜0.001;P＜0.05)和癌前病变患者(P ＜0.001;P ＜0.01).平均荧光强度分析结果显示,宫颈癌患者外周血CD3+CD4+T细胞LAIR-1表达水平显著高于癌前病变患者(P＜0.01),CD3+CD8+T细胞LAIR-1表达水平显著高于子宫肌瘤患者(P＜0.05)和癌前病变患者(P＜0.001).子宫内膜癌患者外周血CD3+CD4+T细胞LAIR-1表达水平明显高于子宫肌瘤患者(P＜0.05)和癌前病变患者(P＜0.01),CD3+CD8+T细胞LAIR-1表达水平高于癌前病变患者(P＜0.05).结论 LAIR-1在宫颈癌和子宫内膜癌患者外周血T细胞表达上调,提示LAIR-1可能与肿瘤免疫逃逸存在相关性.
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人类NK细胞受体的研究进展
NK细胞是免疫细胞,是人类免疫系统的重要组成部分.随着对NK细胞和其受体的研究不断深入,免疫细胞尤其是杀伤细胞的精细而又奇妙的免疫调节机制必将彻底阐明,下面对NK细胞受体的研究进展做一综述.
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巨噬细胞抑制性受体及其免疫调节作用
巨噬细胞在清除衰老细胞和机体受伤或感染后的组织重塑中起着广泛的维持自身稳定的作用,其表达一系列的细胞膜受体,并且通过这些受体调节巨噬细胞与宿主、改变的自身成份和微生物的相互作用.巨噬细胞受体进行识别后发生膜表面的改变,引起内吞、信号转导及与基因表达,并且诱导获得性免疫应答,参与并调节机体防御与内环境稳定.巨噬细胞可能是依靠其表面的活化和抑制性受体的协同作用来发挥其免疫学功能的.虽然巨噬细胞活化性受体在免疫效应中的作用已经被人们充分认识,但是人们对巨噬细胞抑制性受体及其功能至今知之甚少.本文就巨噬细胞表面的抑制性受体及其免疫调节作用作一简要综述.
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免疫抑制性受体、信号转导与肿瘤抑制
肿瘤的发生是一个复杂的多阶段过程，其中促进细胞生长基因的异常激活和抑制细胞生长基因的失活，以及细胞信号转导的许多基因调控都起着重要作用。目前对肿瘤发病分子机制的研究更重视其负调控系统，已取得许多重要进展，其中免疫抑制性受体的信号转导以及在细胞生长、增殖、分化中的作用也越来越受到人们的重视[1～3]。
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K562工程细胞联合IL-2扩增方案对人NK细胞扩增和活化的效果
目的:评价新建立的K562工程细胞联合IL-2扩增方案对人NK细胞扩增和活化的效果.方法:采集健康志愿者和肿瘤患者的外周血PBMC并分离NK细胞,采用前期构建的K562工程细胞(将IL-15、4-1BBL和IL-18在白血病K562细胞上进行跨膜表达获取)联合IL-2培养方案对NK细胞进行扩增和活化,以流式细胞术检测NK细胞的扩增效果和NK细胞表面受体表达水平,CCK-8法检测扩增后NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性和ADCC活性,CCK-8法检测在培养方案扩增末期加入TKD多肽对NK细胞的活化效果.结果:对于健康志愿者的NK细胞,新建立扩增培养方案可使NK细胞在PBMC中的比例提高至(93±3)％;使NK细胞中活化性受体NKG2D、CD94、NKp30、NKp44和NKp46的比例分别提高60％、40％、20％、40％和63％,而抑制性受体的表达变化不大;扩增后NK细胞对白血病细胞K562、肺癌细胞A549、肝癌细胞SMMU-7721和乳腺癌细胞MCF-7的杀伤活性分别提高了19％、29％、26％和28％,其ADCC活性从(33±5.6)％上升至(65 ±12)％;方案中增加TKD可使NK细胞的杀伤活性从(86±4)％提高至(96±2)％.对于肿瘤患者的NK细胞,新扩增方案使其在PBMC的比例提高至(90.0±8.0)％,其对K562细胞的杀伤活性提高了17％左右.结论:K562工程细胞联合IL-2扩增方案可高效扩增NK细胞,明显激活其杀伤活性,扩增和活化的NK细胞可满足临床治疗的需要.
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IL-12诱导肝癌微环境中NK细胞活化发挥抗肿瘤作用
目的:探讨IL-12通过诱导肝癌微环境中NK细胞活化诱导抗肿瘤的效果.方法:NOD/SCID小鼠皮下注射肝癌HepG2细胞,成瘤后腹腔注射人外周血淋巴细胞(peripheral blood lymphocyte,PBL),建立HCC-huPBL荷瘤小鼠模型.将荷瘤小鼠随机分为IL-12组和PBS对照组,瘤内注射IL-12后,观测荷瘤小鼠瘤体积、体重、一般状况的变化,IL-12瘤内注射后第30天ELISA法检测荷瘤小鼠肝癌组织微环境中IL-12、INF-γ含量以及小鼠外周血中天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)及谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)的含量,免疫组化法检测IL-12治疗后肝癌微环境中NK细胞活化性受体NKG2D、NKp44、NKp30、NKp46,以及抑制性受体KIR2DL3/CD158b、NKG2A/CD159a的表达.结果:第12、18、24、30天IL-12组荷瘤小鼠瘤体积均小于PBS组[(594.47±205.51) vs(832.10±187.49) mm3,(963.61±427.95) vs(1 350.87±468.23)mm3,(1 285.02±368.56) vs(1 975.49 ±655.54)mm3,(1 903.64 ±471.34) vs (2 568.77 ±784.68) mm3,均P＜0.05].IL-12组小鼠肝癌组织中IL-12与INF-γ的表达水平均明显高于PBS组[(2.96±1.02)vs(1.35±0.75) pg/ml,(12.26±4.11) vs (7.81 ±3.46) pg/ml,均P＜0.05].IL-12组与PBS组相比,血清ALT水平第7天显著升高[(73.85±10.71)vs(41.73 ±13.13)U/L;P＜0.05],第14天达到高峰.IL-12组治疗后肝癌组织中NK细胞活化性受体NKG2D、NKp44、NKp30的表达较PBS组高(P＜0.05),NKp46的表达未见明显升高；而NK细胞抑制性受体CD158b和CD159a表达较PBS组低(P＜0.05).结论:肝癌模型小鼠瘤体内IL-12注射可上调瘤组织内NK细胞活化性受体、IL-12、IFN-γ的表达,下调抑制性受体的表达,从而抑制小鼠模型中肿瘤的生长.
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体外扩增对食管癌患者NK细胞表面受体表达及其抑瘤活性的影响
目的:探讨食管癌患者NK细胞扩增前后的受体表达及其对肿瘤细胞的杀伤.方法:收集福建省肿瘤医院食管癌患者外周血20例,健康供者(对照组)外周血10例.NK细胞培养采用细胞因子(IL-2+ IL-12 +IL-15+ IL-18)组合,流式细胞术检测NK细胞免疫表型及其受体(CD56+、CD69+、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、CD158b、CD159a)的表达,LDH法检测不同效靶比时NK细胞对多种肿瘤细胞株(K562、Raji、Eca-109、TE-1)的杀伤作用.结果:与对照组相比,食管癌患者外周血CD3+、CD4+细胞比例以及CD4 +/CD8+T细胞比值明显降低(P＜0.05),NK细胞(CD3-CD56+)及调节性T细胞(Treg)比例明显升高(P＜0.05).经细胞因子IL-2+ IL-12+ IL-15+ IL-18组合定向扩增20 d后,食管癌患者NK细胞比例高达90％以上,NK细胞数扩增达1 000倍以上(P＜0.01)；而CD3+T细胞、CD4+、CD8+T细胞、CD19+B细胞、Treg细胞及单核巨噬细胞(CD14+)比例均显著降低(P＜0.01),且食管癌患者与对照组之间无统计学差异(P＞0.05).经细胞因子体外培养20 d后,NK细胞表面CD69及活化性受体(NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46)均明显上调,而抑制性受体(CD158b、CD159a)均明显下调(P＜0.05).培养20 d后,食管癌患者NK细胞对肿瘤细胞K562、Raji、Eca-109、TE-1的杀伤能力均显著高于培养前[(69.2±5.1)％vs(42.3±3.0)％,(44.6±3.2)％vs(21.1±2.0)％,(69.7±3.9)％vs(50.3±3.5)％,(67.1±4.5)％vs(41.2±3.3)％；均P＜0.01].结论:细胞因子IL-2+ IL-12 +IL-15 +IL-18组合能有效扩增外周血NK细胞并上调其活并性受体的表达、下调抑制性受体的表达,其数量及功能均能满足临床治疗需要.
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凝集素样受体KLRE1抑制NK细胞的细胞毒性
NK细胞识别、杀伤靶细胞有赖于活化或抑制性受体与多种配体间的相互作用.这些受体可分为两类不同的蛋白家族:KLRs和带有免疫球蛋白样结构域的受体,均有抑制性和活化性成员.抑制性受体胞浆尾部含有ITIMs;活化性受体缺乏ITIMs,但在跨膜区有一个正电氨基酸并与含有ITAM的接头分子相关联.SHP-1与磷酸化的ITIMs关联介导抑制NK细胞的细胞毒性.本研究报道了克隆的一个新的NK细胞受体KLRE1.初步的实验结果提示KLRE1能抑制NK细胞的细胞毒性.
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细胞抑制性受体PD-1及LAG-3在慢性乙型肝炎患者CD4+T细胞表面的表达及其意义
目的 探讨慢性乙型肝炎患者(CHB)外周血CD4+T淋巴细胞抑制性受体程序性死亡分子-1(PD-1)及淋巴细胞活化基因4(LAG-3)的表达水平及其与疗效的关系.方法 采用流式细胞术分别检测71例CHB初治患者和40例健康人外周血CD4+T淋巴细胞PD-1及LAG2的表达水平,同时在治疗前(T1)、治疗后24周(T2)及治疗后52周(T3)随访接受干扰素抗病毒治疗的CHB患者17例.采用实时荧光定量PCR技术检测血清HBV DNA水平,化学发光微粒子免疫分析技术定量测定血清HBV标志物,速率法检测ALT水平.结果 与健康对照组相比,71例CHB患者CD4+T细胞可检测到高水平PD-1及LAG-3表达,两组之间差异有统计学意义(P＜0.01);HBeAg(+)组PD-1及LAG-3表达水平明显高于HBeAg(-)组,两者间差异有统计学意义(P＜0.05);有效抗病毒治疗患者PD-1及LAG-3水平随着DNA及ALT水平的下降而明显下降,与治疗前相比,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 有效的抗病毒治疗可促使CHB外周血CD4+T淋巴细胞功能恢复,可能为CHB的治疗及疗效监测提供了依据.
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溶血磷酯酸诱导白细胞介素13受体α2mRNA表达并抑制胶原蛋白合成
目的 探讨溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)对人肺成纤维细胞(HFL-1) 白细胞介素-13受体α 2(IL-13 Rα2)表达和Ⅰ型胶原(collagen typeⅠ,COLA Ⅰ)合成的影响.方法 细胞培养,显微镜观察LPA对HFL-1细胞生长的影响,提取HFL-1细胞总RNA,用RT-PCR检测 LPA 对HFL-1细胞IL-13Rα2 mRNA和COLA I mRNA表达的影响.用免疫组化方法检测LPA和白细胞介素-13(interleukin -13,IL-13)对HFL-1细胞COLA I蛋白表达的影响.图像分析RT-PCR电泳条带和免疫组化图像,统计学处理.结果 ① LPA诱导HFL-1细胞IL-13Rα2 mRNA的表达,并呈时间依赖性.② 1 μmol·L-1 LPA刺激HFL-1细胞,IL-13Rα2 mRNA的表达增强.③ LPA作用HFL-1细胞,对IL-13Rα1的表达无影响.④ LPA抑制HFL-1细胞COLA I mRNA的表达,IL-13促进COLA I mRNA的表达,LPA+IL-13混合组COLA I mRNA表达水平比LPA组高,比IL-13组低.⑤ 免疫组化结果与RT-PCR结果一致.结论 溶血磷脂酸诱导人肺成纤维细胞表达IL-13 R α2 mRNA,并下调人肺成纤维细胞合成COLAⅠ.
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高亲和力IgE受体介导的信号传导及其相关的抑制性受体
作者介绍了高亲和力IgE受体介导I型超敏反应,其活化后的信号传导通路,及其相关的抑制性受体方面的研究进展,包括FcγRIIβ、PIR-B、SIRPα、CD81及MAFA.对高亲和力IgE受体介导的信号通路和其相关的抑制性受体的研究将有可能发现对抗Ⅰ型超敏反应的新靶点,从而有助于过敏相关疾病的治疗.
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NKG2家族研究进展
NKG2家族是NK细胞上的一类重要受体,包括NKG2A,NKG2B,NKG2C,NKG2D,NKG2E,NKG2F,NKG2H等成员[1],都定位于12p12.3-p13.1的NK基因复合体中[2],均为C型凝集素样结构.该家族的大多数成员均与CD94结合成异源二聚体进行表达,唯有NKG2D与NKG2F不与CD94结合.NKG2家族成员按功能可分为活化性受体和抑制性受体两大类,分别传递正性和负性信号,调控NK细胞的细胞毒作用和细胞因子的释放,使NK细胞在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中发挥重要作用.
