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依托泊苷胶囊联合孕酮治疗多程化疗和内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌疗效及毒性分析
目的:化疗和内分泌治疗在转移性乳腺癌中通常序贯使用,依托泊苷(VP-16)及孕激素单独使用对乳腺癌都有效,但两者联合使用是否合理上午文献报道.方法:回顾性分析24例在中国医学科学院肿瘤医院接受依托泊苷(VP-16)及甲羟孕酮口服(VMA方案)的转移性乳腺癌.分析该方案的疗效和安全性.结果:VMA方案取得了33.3％的客观有效率,包括1例完全缓解和7例部分缓解.临床获益率为66.6％,8例稳定的患者稳定超过半年.中位无进展时间为13.7个月(11.6 ～23.5个月),中位总生存27.5个月(25.5～32.8个月).绝大多数的不良事件为Ⅰ或Ⅱ度.没有发现能够预测VMA方案疗效的预测因子和预后因子.结论:尽管化疗和内分泌治疗很少同时使用,在有选择性的既往多程治疗后的转移性乳腺癌患者,依托泊苷胶囊和甲羟孕酮联合使用是一个有效、耐受性良好的选择.
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β-环糊精与依托泊苷相互作用的荧光光谱研究
采用荧光光谱法研究了β-环糊精(β-CD)与依托泊苷(VP-16)之间的超分子包结作用.考察了时间、温度和浓度对包结反应的影响.并用紫外-可见光光谱法对包结物溶液进行了表征.实验结果表明:VP-16本身具有天然荧光,与β-CD形成1:1的超分子包结物后,荧光强度增大,β-CD对VP-16有荧光增敏作用.在22℃,pH 7.0时,包结常数为2.63×10~5 L·mol~(-1).根据VP-16在316nm处发射强荧光,建立了定量检测微量VP-16的荧光分析法,其线性良好,相关系数为0.9999.
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依托泊苷对小鼠变应性接触性皮炎的影响及作用机制探讨
观察依托泊苷(etoposide,VP-16)对小鼠变应性接触性皮炎(allergic contact dermatitis,ACD)的抗炎作用并探讨其可能的机制.采用2,4-二硝基氟苯(dinitrofluorobenzene,DNFB)致小鼠ACD模型,观察vP-16给药后皮肤炎症反应程度,应用放射免疫分析法测定血清中肿瘤坏死因子α/(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的水平,免疫组化法测定皮肤中细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM-1)的表达.结果显示,VP-16可显著降低炎性细胞浸润,减轻炎症反应程度,明显降低血清中炎症促发因子TNF-a的水平及皮肤中ICAM-l的表达.VP-16可以有效抑制DNFB诱发的小鼠ACD,可能通过对某些细胞因子的抑制而发挥作用.
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依托泊苷静脉注射亚微乳的制备及其体内外评价
本文旨在制备依托泊苷静脉注射亚微乳(ESE)并考察其体内外性质.采用高压均质法制备载药亚微乳,单因素试验考察处方工艺中影响制剂质量的因素,激光散射法和超滤离心法测定其粒径、zeta电位和包封率;长期留样观察其物理稳定性,恒温加速试验-威布尔分布拟合法考察其化学稳定性;以依托泊苷溶液为参比制剂,考察其在大鼠体内药代动力学行为.测得亚微乳平均粒径(189.9±54.6)nm,zeta电位-32.6 mV,包封率91.7%.4 ℃长期留样9个月物理稳定性无显著变化,加速试验预测4 ℃有效期(T0.9)约为665 d.亚微乳和溶液在大鼠体内药代动力学曲线均符合双隔室模型,药时曲线下面积(AUC0-t)分别为(18.30±8.74)和(19.32±6.45)μg·h·mL-1.结果表明ESE避免了有机增溶剂的使用,物理化学稳定性较溶液显著提高,且未改变体内药代动力学行为.
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依托泊苷与伊立替康治疗小细胞肺癌的效果比较
目的 研究依托泊苷与伊立替康治疗小细胞肺癌患者的疗效.方法 70例小细胞肺癌患者,采用随机双盲法分为对照组和观察组,各35例.对照组采用依托泊苷+奈达铂联合治疗,观察组采用伊立替康+奈达铂联合治疗,比较两组患者的临床疗效.结果 观察组患者疾病治疗有效率为77.1％,对照组患者为54.3％,比较差异具有统计学意义(P<0.05).观察组患者治疗期间不良反应发生率为22.9％,对照组患者为45.7％,比较差异具有统计学意义(P<0.05).两组患者治疗完成周期、疾病进展时间、1年内生存率比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 伊立替康相较于依托泊苷,其在小细胞肺癌患者中治疗效果更好、安全性更高,值得临床推广.
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依托泊苷固体分散体的溶出与大鼠在体肠吸收研究
目的:制备依托泊苷(VP-16)固体分散体,对其在大鼠小肠各部位的吸收进行研究,以期提高口服生物利用度.方法:采用溶剂-熔融法制备VP-16-硬脂酸聚氧烃酯(S-40)或泊洛沙姆188(F68)固体分散体,按中华人民共和国药典2005年版溶出度第二法测定VP-16固体分散体的溶出,以差示扫描量热法(DSC)法和X-射线衍射法鉴定VP-16在体系中的状态,运用大鼠在体肠循环模型,采用HPLC法测定药物浓度,考察药物的吸收.结果:固体分散体中VP-16的溶出比原料药和物理混合物均有显著提高,随着载体质量比增加而增大.DSC图谱显示VP-16的特征峰消失,X-射线衍射图谱显示VP-16的结晶衍射峰消失,药物以无定形或分子状态分散在固体分散体中.VP-16在小肠上半段吸收较好,当载体对药物质量比≥3时,固体分散体在空肠段吸收有显著增加,且VP-16/S-40固体分散体的吸收比VP-16/F68固体分散体的吸收好.结论:S-40和F68两种表面活性剂均能显著提高VP-16的溶出度,并对VP-16在大鼠小肠的吸收有明显促进作用,S-40的吸收促进作用显著大于F68.
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隐形依托泊苷脂质体在大鼠体内的药动学及组织分布
目的:考察隐形依托泊苷脂质体在大鼠体内的药动学及组织分布.方法:采用高效液相色谱法测定大鼠血液及各组织中依托泊苷的浓度.结果:大鼠单剂量静脉注射4 mg·kg~(-1)依托泊苷隐形脂质体及市售注射液后,药时数据均符合二室模型,隐形脂质体的主要药动学参数为:T_(1/2)α为(2.26±0.25)h,T_(1/2)β为(17.44±2.07)h,AUC为(56.13±8.21)μg·mL~(-1)·h;注射液T_(1/2)α为(0.08±0.02)h,T_(1/2)β为(1.24±0.19)h,AUC为(2.16±0.50)μg·mL~(-1).h.组织分布结果表明,隐形脂质体给药15 min后,肺内的药物浓度高,其次是肝、脾、心和肾等组织,随后浓度缓慢下降,在2～12 h内长时间保持低浓度.结论:隐形依托泊苷脂质体延长了依托泊苷在血液及组织中的循环时间,具有缓释作用.
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缓释制剂的体内外相关性试验及检验
目的:探讨缓释制剂体内外相关试验方法.方法:以植入用缓释依托泊苷为例,根据体内及体外预试验数据,求算对应时间点关联系数K,按中华人民共和国药典要求作对应时间点的点对点相关试验及检验.结果:成功进行植入用缓释依托泊苷的体内外相关试验并实现相关.结论:此法为长效缓释制剂提供了一种体内外相关试验的参考方法.
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HPLC法测定皮下植入依托泊苷的血浆浓度
目的:研究皮下植入依托泊苷的血药浓度测定方法.方法:血浆样品以氯仿萃取,常温下负压挥发至干后,然后以流动相溶解,HPLC法测定.流动相为甲醇-水(52∶48)的混合溶液,检测波长为228nm,色谱柱为Lichrospher C18柱(250mm×4.6mm,5μm).用外标法定量.此外进行了血浆样品的保存稳定性试验.结果:检出限为0.02μg*mL-1,绝对回收率为80.4%,相对回收率为94.7%,日内和日间精密度RSD均约8%,依托泊苷与血浆成分(内源性干扰物)达到良好分离.血浆样品萃取后残渣于-5～0℃条件可保存240h.结论:本方法灵敏度较高,准确性和实用性好.
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顺铂和依托泊苷下调肺癌细胞端粒酶量及端粒酶逆转录酶的表达
目的观察肺癌化疗的一线药物顺铂(DDP)和依托泊苷(VP16)对肺癌细胞端粒酶量和端粒酶逆转录酶基因表达和蛋白质表达的影响,从而进一步探讨这些药物在肺癌治疗中的作用机理.方法用不同浓度的化疗药物处理肺腺癌A549细胞,用噻唑蓝(MTT)和流式细胞术观察化疗药物(DDP和VP16)对肺癌细胞的生长抑制和细胞凋亡情况,分别用端粒重复扩增(TRAP)法、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法和Western印迹杂交检测处理后端粒酶量,以及其催化亚基端粒酶逆转录酶(hTERT)基因和蛋白质的变化.结果 DDP和VP16明显抑制肺癌细胞生长,并诱导细胞凋亡,有剂量和时间依赖性. DDP和VP16明显抑制端粒酶量和hTERT基因及蛋白表达,尤其以高剂量(VP16 200 mg·L-1,DDP 50 mg·L-1)和低剂量(VP16 20 mg·L-1,DDP 5 mg·L-1)作用的d 5更为明显.结论 VP16和DDP可以抑制肺癌细胞端粒酶量,这种作用可能是通过抑制端粒酶的催化亚基hTERT的表达来实现的.端粒酶量测定可能有助于作为判断肺癌化疗时VP16和DDP疗效的观察指标.
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依托泊苷对实验性银屑病的治疗作用
目的 观察依托泊苷对银屑病的治疗作用并初步探讨其作用机制.方法 采用雌激素周期小鼠阴道上皮细胞有丝分裂模型及小鼠尾鳞片表皮模型,分别观察依托泊苷对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂和尾鳞片表皮颗粒层形成的影响;酶联免疫吸附实验测定血清中白细胞介素2(IL-2)含量,放射免疫法测定血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-10含量.结果 依托泊苷5,10和20 mg·kg-1可显著促进小鼠尾鳞片表皮颗粒层形成,有颗粒细胞层的鳞片数从对照组(7.2±1.8)%分别升至(13.9±2.4)%,(15.7±2.1)%及(18.2±2.6)%;明显抑制小鼠阴道上皮细胞有丝分裂,有丝分裂指数从模型组(23.7±2.4)%分别降至(18.9±1.3)%,(15.6±2.0)%及(11.4±1.4)%.依托泊苷10和20 mg·kg-1可明显降低雌激素周期小鼠血清TNF-α水平,对IL-10水平无明显影响;依托泊苷5,10和20 mg·kg-1可降低尾鳞片表皮模型小鼠血清IL-2水平.结论 依托泊苷对实验性银屑病具有治疗作用,该作用可能与其促进颗粒层细胞分化、抑制表皮细胞增殖并降低血清TNF-α和IL-2水平有关.
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依托泊苷的高载药量纳米化制备及其体外血脑屏障穿透性
目的 为改善依托泊苷(VP-16)水溶性差和活性较低的问题,将VP-16制备成纳米颗粒(NP)悬浊液(VP-16 NP),以提高其对肿瘤细胞的杀伤作用,并通过体外血脑屏障(BBB)模型评价其穿透性.方法 利用反溶液交换法将VP-16制备为VP-16 NP,扫描电镜(SEM)观察形态,透射电镜(TEM)观察内部结构,动态光散射(DLS)测定粒径大小.通过测定VP-16粉末和VP-16 NP的药物释放曲线比较两者的释放率.采用MTT比色法检测VP-16 NP对KB细胞存活的影响.采用2周龄SD大鼠的第1~2代原代脑微血管内皮细胞构建体外BBB模型.依据经典的4 h渗漏实验、跨内皮电阻(TEER)实验和荧光素钠(FLU)穿透性实验,验证体外BBB模型,评价VP-16 NP的BBB穿透性.结果 TEM,SEM和DLS观察可见,制备的VP-16 NP为实心结构的球形,粒径约为140 nm.药物释放曲线结果显示,VP-16 NP的药物累积释放率是VP-16粉末的3倍.MTT比色法检测结果表明,VP-16粉末对KB细胞存活无抑制作用,而VP-16 NP能有效地抑制KB细胞存活.4 h渗漏实验中,Transwell细胞模型上室与下室能维持>0.5 cm的液面差,说明体外BBB模型初步形成.TEER实验有效电阻值为223 Ω·cm2,表明体外BBB模型基本建成.FLU穿透性实验结果显示,在15,30和60 min时,穿透系数分别为(0.33±0.04)×10-3,(0.42±0.07)×10-3和(0.52± 0.06)×10-3cm·min-1,说明模型的通透性低.体外BBB模型VP-16 NP穿透性结果显示,其在30 min的穿透系数为(1.87±0.03)×10-3cm·min-1,显示出较高的穿透性,表明VP-16 NP对BBB有较好的穿透效果.结论 VP-16 NP可提高药物的释放率,并有较好的BBB穿透性.
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平阳霉素致肺间质病变死亡1例
病例:患者,女,53岁.因宫颈癌分别于2008年9月9日、11月18日、12月24日行平阳霉素+顺铂+依托泊苷3个周期化疗.自2009年4月5日因受凉后出现干咳,自觉发热,于当地诊所输液治疗,咳嗽减轻,仍有发热,自4月15日出现气促、气短等憋喘症状,伴有心慌.
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曲妥珠单抗与依托泊苷序贯联合应用对乳腺癌细胞抑制作用的研究
目的:探讨体外试验中曲妥珠单抗(HER)与依托泊苷(VP16)联合的佳序贯方式、HER对VP16作用的影响及机制.方法:利用MTT法及流式细胞技术分别测定HER、VP167及不同序贯方式联合应用对人乳腺癌细胞的抑制率及细胞周期的影响.结果:VP16化疗前应用HER组及两药同时应用组对乳腺癌细胞抑制率均明显高于单药VP16组(P<0.01),为相加作用,其中以HER作用6 h后应用VP16组效果好.细胞周期检测提示:VP16化疗前应用HER组及两药同时应用组对细胞S期的阻滞增强.结论:VP16化疗前6 h应用HER对乳腺癌细胞的抑制率高,为佳序贯联合方式,其内在机制可能与细胞周期的变化有关.
关键词： 曲妥珠单抗 化疗 依托泊苷 MDA-MB453细胞株 细胞周期 -
小剂量EP方案治疗小细胞肺癌肝转移合并严重肝功能异常患者的疗效观察
目的：：探讨小剂量EP方案（依托泊苷+顺铂）治疗小细胞肺癌肝转移合并严重肝功能异常患者的肝功能改善情况。方法：收集2007-2012年我院肿瘤科收治的小细胞肺癌肝转移初治患者，且治疗前血清生化检查天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≥正常值上限5倍及/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥正常值上限5倍，总胆红素（TBIL）≥正常值上限3倍。应用依托泊苷100 mg静脉滴注，d1~5；顺铂20 mg，d1~5，21 d为1周期，进行化疗2周期后，再次检测患者的肝功能指标。结果：共有8名患者纳入本研究，经过化疗后，所有患者肝功能指标均下降。结论：在无其他肝脏疾病的前提下，小剂量EP方案对于小细胞肺癌肝转移合并肝功能严重异常的患者较为安全，对改善患者肝脏功能有一定效果，临床疗效有待进一步探索。
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依托泊苷隐形前体脂质体的构建及家兔体内药动学研究
构建依托泊苷隐形前体脂质体,并考察其在家兔体内的药动学.采用薄膜分散法构建卒白隐形脂质体;硫酸铵梯度法包封依托泊苷;结合真空冷冻干燥技术构建依托泊苷隐形前体脂质体.采用凝胶色谱法测定脂质体包封率;透射电镜观察脂质体的形态;电泳光散射技术测定Zeta电位与粒径分布;以市售依托泊苷注射液和普通脂质体为参比制剂,评价其在家兔体内药动学特点.脂质体平均包封率为83.92%±3.65%,粒径为(124.5±26.9)nm,Zeta电位为(-39.50±1.04)mV,家兔单剂量静脉注射1.5 me/kg依托泊苷制剂后呈二室模型特征,依托泊苷隐形前体脂质体的T1/2β为(19.26±3.16)h,AUC为(26.04 ±3.53)μg/h/mL;注射液的T1/2β为(0.94±0.21)h,AUC为(0.98 ±0.26)μg/h/mL;普通脂质体的T1/2β为(7.99±1.36)h,AUC为(11.65±1.70)μg/h/mL.构建的隐形前体脂质体包封率高,且延长了依托泊苷在血液中的循环时间.
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依托泊苷鼻用黏附微球的性质考察及药动学研究
目的 通过对依托泊苷壳聚糖微球的黏附性、纤毛毒性及家兔体内药动学研究,评价其鼻腔给药的应用价值及作用.方法 采用在体蟾蜍上颚纤毛评价微球的纤毛毒性,用纤毛输送速率考察黏膜黏附性;用HPLC测定不同剂型和不同给药方式家兔体内吸收情况.结果 依托泊苷壳聚糖微球具有黏附性,无纤毛毒性;鼻腔给药后峰浓度(ρmax)为(85.99±3.52)μg·L-1,达峰时间(tmax)为(60.64±7.66)min.结论 壳聚糖微球可以延长药物在鼻腔内的滞留时间,提高药物吸收,有很好的应用前景.
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人参总皂苷对大鼠体内依托泊苷药动学的影响
目的 本实验旨在探讨人参总皂苷与化疗药物依托泊苷联合使用时是否存在药动学上的相互作用,为临床合理用药提供参考.方法 将18只雄性Wistar大鼠随机分为3组,分别为依托泊苷对照组(10 mg·kg-1)、人参皂苷高剂量组(依托泊苷10 mg·kg-1+人参总皂苷200 mg·kg-1)、人参皂苷低剂量组(依托泊苷10mg· kg-1+人参总皂苷100 mg·kg-1).于给药前及给药后不同时间点由大鼠眼眶静脉丛采血,用高效液相色谱法(HPLC)检测依托泊苷的血药浓度,用DAS3.2.7软件计算药动学参数.结果 高剂量人参总皂苷联合用药组与对照组相比,AUC0-1上升了46％,MRT0-1增加了24％,CL下降了19％,统计学上有显著性差异.低剂量联合用药组与对照组相比,AUC0-1上升了21％,P＜0.05,统计学上有显著性差异.其他药动学参数统计学上无显著性差异.结论人参总皂苷与依托泊苷联合用药时,可提高依托泊苷的血药浓度,降低其血浆清除率,这种影响程度与剂量相关.
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高效液相色谱法测定人血浆中依托泊苷浓度
目的 建立人血浆中依托泊苷的HPLC测定方法.方法 取样本100μL,以替尼泊苷为内标,二氯甲烷液液提取,有机相室温下氮气吹干,流动相复溶后加正己烷,振荡离心后取下层进样分析.色谱柱为Shim-pack CLC-ODS柱(4.6 mm×150mm,5μm);流动相为甲醇-水=60∶40;流速1.0 mL·min-1;激发波长为240 nm,发射波长为326nm.结果 在0.05～50mg·L-1内线性良好(r=0.999 2,n=7).低(0.10 mg·L-1)、中(2.00 mg·L-1)、高(30.00 mg·L-1)3个浓度质控样品的批内变异(RSD)为3.07%～6.79%,批间变异(RSD)为2.19%～5.51%,方法学回收率为100.15%～103.58%.结论 本方法灵敏度高,简便快捷,为开展依托泊苷的人体药动学研究提供了基础.
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新型抗癌药依托泊苷脂质体的制备
目的制备依托泊苷脂质体,测定其含药量及包封率,对其体外释放及原料药的体外释放进行比较,并对脂质体灭菌后的稳定性进行考察.方法采用薄膜-超声分散法制备依托泊苷脂质体,通过均匀设计优化处方,利用透析法测定其含药量及包封率,进行热压灭菌及60Co灭菌两种灭菌方式,以粒径和包封率为指标考证灭菌后的稳定性.结果按均匀设计的优组合制备脂质体的含药量为(574.3±30.7)μg·mL-1,平均包封率为(61.58±0.83)%,依托泊苷脂质体50 h累积释药(96.13±1.11)%,而其原料药3 h累积释药(97.10±1.84)%,热压灭菌的渗漏率比60Co灭菌的渗漏率高.结论用薄膜-超声分散法制备的依托泊苷脂质体外观圆整,粒径小而均匀,体外释药达到了长效缓释的作用,60Co灭菌后脂质体较稳定.
