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柔红霉素对K562细胞凋亡及FAKmRNA影响的研究
目的 研究柔红霉素诱导K562细胞增殖和凋亡情况,以及调节细胞周期和FAKmRNA基因,进一步探讨通过调控FAK表达,研究抗白血病的作用机制.方法 应用CCK8细胞增殖法,结合流式细胞仪检测法检测不同浓度柔红霉素在不同时间对K562细胞增殖和凋亡的影响,应用RT-PCR和Western blot技术检测不同浓度柔红霉素作用对K562细胞FAKmRNA以及蛋白表达水平的变化.结果 K562细胞的增殖抑制率随着柔红霉素浓度增加及作用时间延长逐渐升高,同一浓度不同时间组之间,或者同一时间不同浓度组之间比较,差异均有统计学意义(P<0.05);柔红霉素能引起K562细胞凋亡,且随着药物浓度增加,凋亡率也逐渐增加,差异均有统计学意义(P<0.05);柔红霉素能引起K562细胞周期阻滞,多停留在S期;柔红霉素能引起K562细胞FAKmRNA表达和FAK蛋白表达水平的降低.结论 一定浓度的柔红霉素在体外可诱导细胞凋亡增加并抑制分裂期细胞的增殖,对细胞FAK基因和蛋白水平都有显著下调,发生凋亡的机制可能是通过抑制FAK基因表达.
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蒽环类药物的心脏毒性反应
蒽环类药物广泛应用于临床已40余年,导致的不良反应中以心脏毒性尤为突出.我院自1999年以来以蒽环类药物为主的方案治疗血液及实体肿瘤患者36例,发生心脏毒性反应6例.其中早期短暂心电图异常5例;延迟性进行性心脏病1例;所用蒽环类药物为柔红霉素(DNR)、多柔比星(阿霉素,ADM)、米托蒽醌(MITX)及吡柔比星(THP-ADM),其心脏毒性发生率依次为20%、33.3%、0%及11.1%,前二者心脏毒性远大于后二者,同国内学者报道相符[1,2].多柔比星导致的中毒性扩张型心肌病属亚急性剂量限制性且不可逆性化疗毒副反应,病死率可达30%～60%[3].现就蒽环类药物引起心脏毒副反应1例报告如下,结合文献谈谈防治体会.
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蒽环类药物心脏毒性的预防与减轻
蒽环类抗肿瘤药物是一类抗瘤谱广且高效的抗肿瘤药物,对于乳腺癌、恶性淋巴瘤、支气管肺癌、卵巢癌、软组织肿瘤、肝癌均具有很强的抗癌活性,在临床上已广泛应用40 余年.蒽环类药物主要包括:阿霉素、表柔比星、柔红霉素、吡柔比星等.以表柔比星为例,国内已有资料表明表柔比星的药-时曲线符合三室模型,与国外的资料报道一致.表柔比星经静脉进入人体后广泛的分布于心、肾、肝、脾、肺组织中,平均血浆半衰期约40小时,主要在肝内代谢,经胆汁排出,血浆蛋白结合率77%.蒽环类药物的毒性反应主要有骨髓抑制、心脏毒性、脱发、黏膜炎、胃肠道反应、高热寒战及荨麻疹等不良反应.
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化疗后骨髓抑制的中西医治疗
绝大多数抗肿瘤药物均可引起程度不同的骨髓抑制,表现为白细胞、血小板、红细胞及血红蛋白减少,主要是白细胞,尤其是粒细胞减少为显著,因为白细胞寿命很短,只有6小时,因此容易减少.抗肿瘤药物对骨髓抑制的程度、出现和持续的时间不完全相同.间歇化疗,给予较长的时间休息,比小剂量持续化疗的骨髓抑制轻;抗肿瘤药物不同,其对骨髓抑制程度不同,如重度骨髓抑制者有氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、美法仑、卡铂;中度骨髓抑制者有环磷酰胺、达卡巴嗪、长春碱、长春地辛、甲氨蝶呤、放线菌素D、替加氟、高剂量顺铂;轻度骨髓抑制者有氟尿嘧啶、他莫西芬、一般量顺铂,有些药物如博莱霉素、L-门冬酰胺酶,以及激素类对骨髓抑制较小.多数抗癌药物的骨髓抑制见于用药后1～3周,持续2～4周恢复,以白细胞数减少为主,伴血小板相应下降.而丙卡巴肼、白消安、丝裂霉素、亚硝胺类、卡铂等对骨髓抑制出现较迟,低值见于第3～4周,但程度较深,往往影响造血干细胞,恢复亦较慢,常需6～8周.阿霉素、司莫司汀等可致骨髓造血功能永久性损伤.
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42例急性早幼粒细胞白血病患者的治疗方案和疗效分析
目的 探讨急性早幼粒细胞性白血病的治疗方案及疗效.方法 将本院血液内科收治的急性早幼粒细胞白血病患者共42例,平均分为3组,采用不同化疗方案治疗,A组单独使用全反式维甲酸诱导治疗,B组应用全反式维甲酸和三氧化二砷诱导治疗,C组应用全反式维甲酸联合柔红霉素诱导治疗,比较3组的疗效和副作用.结果 3组患者的一般情况和实验室检查结果比较差异无统计学意义.B、C组患者的治疗效果优于A组,3组均出现不同程度的副作用,经比较差异无统计学意义.结论 全反式维甲酸联合三氧化二砷、全反式维甲酸联合柔红霉素组两种联合治疗方案优于全反式维甲酸单独治疗方案,对急性早幼粒细胞白血病应该使用联合治疗.
关键词： 急性早幼粒细胞白血病 全反式维甲酸 三氧化二砷 柔红霉素 -
不同用药方案治疗难治复发性白血病的临床研究
目的 比较3 种不同用药方案治疗难治复发性白血病的临床疗效.方法 选取2009 年3 月~2012 年11 月在本院血液科接受治疗的69 例难治复发性白血病患者,根据当时患者所应用的治疗方案分为3 组.方案1 组22例采用单纯大剂量阿糖胞苷进行治疗,方案2 组22 例采用阿糖胞苷联合柔红霉素进行治疗,方案3 组25 例采用阿糖胞苷联合米托蒽醌进行治疗,治疗1~2 个疗程后,比较3 组临床疗效.结果 3 组患者接受治疗后,方案1 组完全缓解7 例,部分缓解5 例,未缓解10 例,总有效率为54.5%;方案2 组完全缓解9 例,部分缓解6 例,未缓解7 例,总有效率为68.2%;方案3 组完全缓解12 例,部分缓解8 例,未缓解5 例,总有效率为80.0%.方案3 组有效率明显高于方案1 组,差异有统计学意义(P ＜ 0.05),其他两组差异无统计学意义(P ＞ 0.05).结论 阿糖胞苷联合米托蒽醌治疗难治复发性白血病是有效且较为可靠的治疗手段.
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去甲氧柔红霉素治疗老年急性髓系白血病
目的探讨去IDA治疗老年AML的临床疗效。方法根据治疗方法不同将42例患者分为观察组和对照组（各21例），观察组给予IDA+Ara-C的联合化疗方案治疗，对照组给予DNR联合Ara-C化疗方案治疗。结果观察组总有效率为90.5%，明显优于对照组的61.9%（ P＜0.05）；两组均有不同程度不良反应出现，但两组不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 IDA是一种治疗老年AML疗效可靠的抗肿瘤药物，具有较高的完全缓解率，可作为缓解老年AML的佳治疗方案之一。
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去甲氧柔红霉素与柔红霉素治疗初治AML的疗效分析
目的：对比分析去甲氧柔红霉素（IDr）联合阿糖胞苷与标准DA(柔红霉素联合阿糖胞苷)方案治疗初治AML（急性髓系白血病）第一疗程的疗效及不良反应。方法回顾性分析沈阳市第四人民医院肿瘤血液科2010年1月～2015年1月入院治疗的初治非早幼粒细胞AML患者89例，根据不同的化疗方案（IA或DA）将患者分为两组，比较并评价两组治疗的有效率及不良反应。结果 IA组第一疗程总有效率为94.44%，完全缓解率为55.56%，DA组分别为79.25%和32.08%。两组差异有统计学意义（P＜0.05），IA组感染率高，其余不良反应两组间无明显差异。结论 IA方案比DA方案治疗初治非早幼粒细胞型AML患者第一疗程完全缓解率高，但IA对患者骨髓抑制时间长，感染率高，不良反应发生率与DA方案差别不大。
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急性髓系白血病应用去甲氧柔红霉素及柔红霉素的诱导治疗研究
目的：比较去甲氧柔红霉素及柔红霉素诱导治疗急性髓系白血病的临床疗效。方法回顾性分析急性髓系白血病患者42例的临床资料，其中19例患者采用柔红霉素+阿糖胞苷治疗为柔红霉素组，23例患者采用去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷治疗，为去甲氧柔红霉素组。比较两组的完全缓解率、有效率和不良反应。结果去甲氧柔红霉素组CR 78.3%，总有效率为91.3%，显著高于柔红霉素组的42.1%和47.4%（P＜0.05或0.01）。结论去甲柔红霉素联合阿糖胞苷诱导治疗急性髓系白血病，与柔红霉素联合阿糖胞苷方案比较，能够显著提高完全缓解率及总有效率。
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三氧化二砷和柔红霉素对急性早幼粒细胞白血病细胞的促凝血活性的影响
目的 观察三氧化二砷(ATO)和柔红霉素(DNR)对急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞表面磷脂酰丝氨酸(PS)暴露及促凝血活性的影响.方法 提取2007年3月至2009年2月就诊于哈尔滨医科大学附属第一医院的12例初发APL患者的APL细胞,以12份健康志愿者全血中提取的单个核细胞和中性粒细胞作为对照.用1μmol/L ATO、DNR分别处理APL细胞24 h,通过流式细胞术和共聚焦显微镜检测APL细胞的PS暴露,通过凝血时间和凝血因子生成实验测定相关的凝血活性.乳黏素作为检测APL细胞PS暴露的探针和凝血抑制剂.结果 流式细胞仪和共聚焦显微镜结果显示,与未处理组比较,ATO处理组APL细胞PS暴露减少；而DNR处理组APL细胞PS暴露明显增加.ATO处理组,APL细胞的凝血时间比未处理组长[(220±41)s比(180±25)s,P＜0.05],凝血因子生成比未处理组少(均P＜0.05)；而DNR处理组,APL细胞的凝血时间比未处理组短[(80±20)s比(180±25)s,P＜0.05],凝血因子生成比未处理组多(均P＜0.05).加入乳黏素后,DNR处理组APL细胞的促凝活性降低[内源性、外源性凝血因子Xa及凝血酶生成均减少(均P＜0.05)].结论 APL细胞的PS暴露量与其促凝活性呈正相关.ATO通过减少APL细胞表面的PS暴露而减弱其促凝活性,DNR通过增加APL细胞表面PS暴露而增强其促凝血活性.
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第152例白血病-单倍型相合骨髓移植后-双肺弥漫性肺损伤-免疫相关性肺炎
病历摘要患者男,22岁,2006年4月因头晕确诊为急性非淋巴细胞性白血病(M2).予DA(柔红霉素、阿糖胞苷)方案诱导化疗2个疗程后达完全缓解;后给予巩固治疗.
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急性白血病患者纤维支气管镜检查前处理一例
患者男,58岁,确诊急性髓细胞白血病,用柔红霉素和阿糖胞苷诱导治疗,化疗后出现骨髓抑制,血常规示白细胞0.85×109/L,血红蛋白86g/L,血小板13×109/L,并出现39℃的高热,咳嗽,咳痰,X线胸片和肺部CT均提示右肺中叶炎症伴肺段不张,应用多种抗生素(去甲万古霉素、泰能、盐酸头孢吡肟、甲硝唑等)治疗,体温有所下降,但仍有发热37～38℃2,咳白黏痰,痰中带少量血丝,多次查血培养、痰培养、痰找真菌、痰找抗酸杆菌均为阴性.
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阿魏酸钠对幼大鼠心肌柔红霉素损伤的保护作用
目的:探讨阿魏酸钠对幼龄大鼠心肌柔红霉素(DNR)损伤的保护作用.方法:雄性幼SD大鼠40只,随机分成4组(n=10):对照组(Control)、柔红霉素组(DNR)、阿魏酸钠干预组(DNR+ SF)和阿魏酸钠单用组(SF).采用腹腔注射DNR每周1次,连续4周,累积剂量10 rng/k法建立未成熟心肌DNR损伤模型,于第1次注射DNR开始,每日SF(60 mg/kg)连续灌胃25d.通过左心室插管测左心室压力及其对异丙肾上腺素反应;观察大鼠心肌超微结构改变;Western blot和RT-PCR测大鼠心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTNⅠ)表达.结果:SF干预抑制DNR损伤引起的心率下降(P＜0.05);增加大鼠左心室舒张末期压力(LVEDP)、心率(HR)、左心室大收缩速度(LVP+ dp/dtmax)和左心室大舒张速度(LVP-dp/dtmax)对异丙肾上腺素激发的增量(P＜0.01);改善心肌细胞超微结构损伤;抑制DNR损伤引起的心肌肌钙蛋白Ⅰ表达下降(P＜0.05).结论:阿魏酸钠干预能减轻柔红霉素所致幼龄大鼠心力储备下降,可能与阿魏酸钠能有效逆转DNR致幼大鼠心肌收缩舒张相关蛋白cTNⅠ表达下降有关.
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柔红霉素致幼大鼠慢性心力衰竭模型建立与评价
目的:探讨幼大鼠柔红霉素慢性心力衰竭模型建立与评价方法.方法:雄性幼SD大鼠随机分成两组(n=10):对照组(Control)和柔红霉素组(DNR).DNR组腹腔注射柔红霉素2.5 mg/kg每周1次连续4周累积剂量10 mg/kg,Control组腹腔注射等体积生理盐水.每周测体重,末次注射1周后取血浆测乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)；测左心室压力及其对异丙肾上腺素反应；取心尖部心肌切片HE染色观察组织学结构.结果:与Control组相比,DNR组大鼠第3次给药后体重增长降低(P＜0.01),血浆LDH和CK含量高(P＜0.05),静息心率低(P＜0.05),心率、左心室大收缩速度、大舒张速度对异丙肾上腺素激发的增量降低(P＜0.01)；心肌细胞排列紊乱,核染加深,细胞间隙增宽,炎症细胞浸润.结论:幼大鼠多次腹腔注射柔红霉素可制备慢性心力衰竭模型,可通过检测体重、血浆心肌酶、心功能和心肌组织学结构变化评价.
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减低剂量IA方案联合司莫司汀治疗急性髓细胞白血病的临床观察
目的 探讨减低剂量去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷联合司莫司汀(IAS)方案治疗急性髓细胞白血病(AML)的临床疗效和不良反应.方法 将58例初诊AML患者采用随机数字表法分为两组,其中IAS组30例,DA组(柔红霉素+阿糖胞苷)28例.IAS方案具体为去甲氧柔红霉素8～10mg/(m2·d),第1～3天,静脉注射；阿糖胞苷100～150 mg/(m2·d),第1～7天,静脉滴注；司莫司汀200 mg,化疗前1d口服.DA方案具体为柔红霉素40 ～60 mg/(m2·d),第1～3天,静脉注射；阿糖胞苷100～150 mg/(m2·d),第1～7天,静脉滴注.以完全缓解率和总有效率作为疗效观察指标.结果 1个疗程化疗结束后IAS组完全缓解率为80.0％ (24/30),总有效率为86.7％ (26/30)；DA组完全缓解率为57.1％ (16/28),总有效率为64.3％ (18/28),两组间完全缓解率、总有效率差异均有统计学意义(x2值分别为4.167和3.962,P均＜0.05).化疗的不良反应主要为骨髓抑制和粒细胞缺乏所致的感染,未见严重的非血液系统不良反应,两组不良反应发生率差异无统计学意义[ 96.7％( 29/30)、92.9％( 26/28),x2=0.004,P＞0.05].结论 IAS诱导方案疗效优于DA方案,不良反应可耐受,可以作为初治AML患者高效安全的化疗方案.
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柔红霉素、阿糖胞苷作用于NB4细胞的体外实验研究
目的 探讨柔红霉素(DNR)联合阿糖胞苷(Ara-C)和单用DNR对急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞株NB4与另一急性髓系白血病(M2)细胞株HL-60生长抑制率、凋亡率的比较.方法 用MTT法和流式细胞术分别检测NB4与HL-60细胞的生长抑制率和细胞凋亡率;采用瑞特染色法观察细胞形态.结果 两组药物(DNR单药组和双药组)对NB4细胞的生长抑制率[单药组为(35.73±6.82)%,双药组为(36.75±3.82)%]、凋亡率[单药组为(22.55±3.62)%,双药组为(21.24±5.82)%]差异均无统计学意义(P＞0.05);而对HL-60细胞的抑制率[单药组为(62.31±1.80)%,双药组为(67.17±2.07)%]、凋亡率[单药组为(41.51±0.89)%,双药组为(48.05±0.92)%]的差异均有统计学意义(P值分别＜0.01和＜0.05);形态学检测显示,各组细胞形态学上均出现凋亡特征性改变.结论 从细胞水平说明,DNR联合Ara-C与单用DNR对APL的疗效差异无统计学意义,且后者的临床不良反应明显轻于前者,因此支持单用DNR的治疗方案.
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60mg· m-2·d-1柔红霉素联合标准剂量阿糖胞苷诱导治疗≤65岁初治急性髓系白血病患者的疗效和安全性分析
目的 观察60 mg·m-2·d-1柔红霉素(DNR)联合标准剂量阿糖胞苷(DA)方案诱导治疗≤65岁初治急性髓系白血病(AML)的长期疗效和安全性.方法 回顾性分析116例2012年7月至2016年2月接受基于DNR 60 mg· m-2·d-1的DA诱导方案治疗且≤65岁初治非急性早幼粒细胞白血病的AML患者的临床资料,包括治疗后完全缓解(CR)率、总生存(OS)时间、无病生存(DFS)时间以及近期和远期的不良反应.结果 116例患者中,DA方案诱导治疗1个疗程后CR 78例(67.2％),≤2个疗程CR共94例(81.0％).第1疗程诱导治疗中仅3例(2.6％)发生早期死亡.有1例患者在诱导化疗后6个月时发现无症状性心脏射血分数减低.89例患者接受了1～4个疗程巩固治疗.在中位随访24(1～46)个月后,中位DFS时间为25个月,中位OS时间未到达.Cox多因素分析显示,遗传学危险分层是影响DFS的独立预后因素(HR=0.258,95％ CI 0.100～0.664,P=0.00S),遗传学危险分层(HR=0.309,95％ CI0.126～0.756,P=0.010)以及是否接受大于1个疗程大剂量阿糖胞苷巩固治疗(HR=0.370,95％ CI 0.179～0.765,P=0.007)是影响OS的独立预后因素.结论 含DNR 60 mg·m-2·d-1的DA方案诱导治疗≤65岁初治AML患者可获得较高CR率,且不良反应无明显增加.
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柔红霉素对HL-60细胞的促凋亡作用及其与ROS、CER、NF-κB关系的实验研究
目的探讨柔红霉素(DNR)在体外作用于HL-60 细胞时细胞发生凋亡的规律及一些相关机制.方法应用光镜、流式细胞仪(FCM)及DNA电泳检测DNR诱导HL-60细胞的凋亡作用;用免疫细胞化学(IC)、FCM观察相关蛋白的变化.加入活性氧(ROS)抑制剂四氢吡咯烷二硫氨基甲酸酯(PDTC)或神经酰胺(CER)合成酶抑制剂马廉菌素B1(FB1)后,观察DNR诱导的HL-60细胞凋亡率的变化.结果当DNR浓度为0.2～2.0 μmol/L时,HL-60细胞发生的凋亡率随药物浓度的增加与作用时间的延长而升高,可见典型的凋亡细胞及明显的DNA梯度条带.当1.0 μmol/L DNR作用于HL-60细胞后,细胞中Bcl-2与C-myc蛋白的荧光强度指数(FI)总的趋势降低,Bax、caspase-3的FI值在作用2 h时上升,而5 h时降低,核因子κB(NF-κB)的FI值持续升高.PDTC可抑制DNR对HL-60细胞的凋亡诱导作用,而FB1无影响.结论一定浓度的DNR在体外可诱导HL-60细胞凋亡,发生凋亡的机制可能是通过抑制Bcl-2和C-myc蛋白的表达、激活Bax、caspase-3蛋白诱导的;此凋亡过程与ROS、NF-κB有关,而与CER合成酶无关.
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急性髓系白血病细胞内柔红霉素潴留与多药耐药关系的研究
为检测急性髓系白血病(AML)细胞内柔红霉素(DNR)潴留(IDA)与耐药蛋白P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药蛋白(LRP)表达水平之间的相关性,我们采用流式细胞术通过测定细胞内DNR荧光评估细胞内DNR浓度,活细胞直接或间接免疫荧光法测定多药耐药(MDR)蛋白的表达.
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地西他滨联合柔红霉素对HL-60细胞增殖及PTEN基因表达的影响
人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(Phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten gene, PTEN)是近年发现的定位于染色体10q 23.3的一个重要抑癌基因,其编码的蛋白具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性,发挥双重肿瘤抑制功能[1].地西他滨(DAC)是目前研究较多的甲基化抑制剂,可逆转CpG岛甲基化,使多种因甲基化而失活的抑癌基因重新表达,抑制肿瘤细胞生长而达到治疗肿瘤的目的[2].我们以急性髓系白血病(AML)细胞系HL-60为研究对象,用不同浓度柔红霉素(DNR)、DAC及两药联合作用HL-60细胞,观察药物对白血病细胞增殖的抑制作用以及对PTEN mRNA表达的影响,旨在为临床应用提供理论依据.
