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物质成瘾的表观遗传机制
表观遗传（epigenetic）是指在基因DNA序列没有发生改变的情况下，基因表达发生可遗传的改变，并终导致可遗传的表型变化，而且这种改变在个体发育和细胞增殖过程中能稳定遗传并具有可逆潜能。表观遗传包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。表观遗传参与大脑分化与发育，越来越多证据表明，表观遗传机制参与精神分裂症、双相情感障碍、物质成瘾、孤独症等精神障碍的发生。物质成瘾可视为某种神经可塑性障碍[1]。本文拟对物质成瘾的表观遗传机制进行综述。
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神经系统中组蛋白修饰调控的研究进展
神经系统表达了占整个基因组80%的基因,但这些基因都受严格调控,参与了神经系统的正常功能执行、适应性调节及神经退行性疾病的发生.组蛋白存在多种化学修饰,除乙酰化和甲基化外,其他还有磷酸化、SUMO化、泛素化、ADP-核糖基化等修饰形式.组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化等,由不同的组蛋白修饰酶催化,在基因组表观遗传调控中发挥不同的作用.组蛋白修饰在神经元的分化、学习记忆、压力应激、药物成瘾以及神经退行性疾病等方面都发挥重要作用.本文就神经系统调控中组蛋白修饰的研究进展作一综述.
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小细胞肺癌DNA甲基化的研究进展
肺癌已经成为世界上发病率和病死率高的恶性肿瘤之一,其中小细胞肺癌(small cell lung cancer)占全部肺癌的10％～15％[1].尽管小细胞肺癌对化疗和放疗敏感,但是小细胞肺癌的复发率很高,较早出现淋巴道转移和经血道进行广泛远处转移,5年生存率仅为5％,因此小细胞肺癌的临床治疗仍然是一个重大的难题[2].近年来许多研究显示,表观遗传学信息的改变在肺癌的发生发展中起着重要作用.表观遗传是指DNA序列并不发生变化而基因表达却发生了可遗传的改变,主要机制包括:DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体修饰,广义上还包括非编码RNA等.目前,在小细胞肺癌中对DNA甲基化研究较多,对其深入研究可为小细胞肺癌发生发展的分子机制、临床诊断与治疗等方面提供一个新的思路.本文就小细胞肺癌DNA甲基化的研究进展作一综述.
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DNA甲基化与肿瘤
基因组含有两类遗传信息:一类是经典遗传信息,包括基因突变、基因杂合型缺失和微卫星灶不稳定等,是基于基因序列改变导致基因表达水平改变;另一类是肿瘤表观遗传学信息,主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、基因组印记和非编码RNA调控等几个方面,是基于非基因序列改变所致基因表达水平改变.两者关键区别在于前者是永久性的,而表现遗传改变如DNA甲基化是一个可逆过程[1].DNA甲基化与人类多种疾病有关,尤其是肿瘤.近年来,肿瘤DNA甲基化的研究逐渐向临床应用方面过渡,为肿瘤的治疗提供一条新的思路.
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LSD1与肿瘤转移的研究进展
表观遗传是一种不基于DNA序列差异的核酸遗传，其能对基因产生可逆化修饰而激活或阻断基因的转录与翻译，在肿瘤的发生、增殖、侵袭转移甚至耐药的过程中发挥重要作用。表观遗传学的发展改变了人们对基因组的认识，不仅基因的结构包含遗传信息，其修饰也可记载遗传信息。目前已知的表观遗传修饰主要包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA（ Micro RNA）及核小体重塑等。在真核细胞中，组蛋白的化学修饰包括乙酰化（ acetylation ）、磷酸化（ phos-phorylation ）、甲基化（ methylation ）、泛素化（ ubiquitination ）、SUMO化（ small ubiquitin－related modifier ）、ADP－核糖基化（ ADP－ribosylation ）等。不同的修饰状态构成“组蛋白密码”［1］，改变局部染色质的结构，进而影响相关基因的转录。组蛋白的乙酰化、磷酸化及泛素化等已被证实为一个动态的可逆过程，但组蛋白的甲基化修饰曾经被认为是不可逆的。2004年第一个赖氨酸特异性去甲基化酶1（ lysine specific demethylase 1， LSD1）的发现，证明了组蛋白的甲基化修饰同其他组蛋白修饰一样存在可逆的去甲基化修饰状态，使组蛋白修饰是一个可逆的动态过程这一理论得以证实［2－4］。而另一方面，转移是肿瘤致命的主要因素，肿瘤转移给临床治疗肿瘤造成极大困难。肿瘤转移由肿瘤细胞本身及其周围环境决定，LSD1能在组蛋白修饰阶段调控基因的表达［5］，从而影响肿瘤细胞，在肿瘤的发生、发展及侵袭转移过程中起着重要作用。本文主要就LSD1与肿瘤转移的研究进展作一综述。
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表观遗传修饰与前列腺癌
表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变[1].表观遗传的分子生物学机制包括四个方面:DNA的甲基化、基因印记、RNA干扰和组蛋白修饰[2].各种因素可以通过影响表观遗传,进而对前列腺癌的发病起作用[3].
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染色质免疫沉淀技术及其在结直肠癌研究中的应用
基因表达调控是当前功能基因组学的一个重要领域,研究蛋白质与DNA在染色质环境下的相互作用是阐明真核基因表达机制的基本途径.染色质免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)技术近年被广泛用于研究体内染色质结构、组蛋白修饰在基因表达中的作用、灵敏地检测目标蛋白与特异DNA片段的结合情况,并已成为研究染色质水平基因表达调控的有效的方法[1],活跃表达基因的启动子和增强子等调节区域呈现组蛋白的高乙酰化,而沉默基因的相应区域则呈现组蛋白的低乙酰化[2,3].
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PAF复合物在基因转录与肿瘤中的作用
RNA聚合酶相关因子复合物(polymerase associated factor 1 complex,PAFc)是进化保守的多功能蛋白复合物.在基因转录过程中,PAF复合物是一个重要的转录因子,与多种蛋白相互作用,调控从转录起始到转录终止的转录过程,并参与了组蛋白H3K4、H3K36甲基化修饰及H2BK120/34泛素化过程.PAF复合物在多种癌症的发生与发展中表达异常,因此,对PAF复合物功能及分子调控机制的深入理解有利于揭示肿瘤发生、发展机制,为研发肿瘤的新诊断与治疗方法提供基础.
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疟原虫表观遗传学研究进展
疟原虫的生活史包括配子体、裂殖子、环状体等多个阶段,先后寄生在多种类型的宿主细胞才完成完整的生命周期.在这些生活史中的不同虫期,疟原虫表现出明显的表型差异;在应对生存环境的改变时,其基因表达能够很精确地做出应对.近年来诸多研究表明,无论是这些生命阶段的转换,还是对宿主的适应,疟原虫表观遗传学方面的调控都起了很大的作用.对疟原虫表观遗传学的研究,有利于深入了解疟原虫与宿主的相互作用机制,对防治疟疾工作具有重要意义.本文从组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA编辑等方面介绍目前疟原虫表观遗传学研究进展.
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梅毒患者外周血T淋巴细胞表观遗传学DNA甲基化及组蛋白修饰的研究
目的:探讨梅毒患者外周血T细胞表现遗传学DNA甲基化状态和组蛋白修饰水平检测的意义.方法:选取我院收治的一期梅毒、二期梅毒、梅毒血清学固定患者各10例为观察组,10例正常志愿者为对照组,比较各组患者外周血T细胞基因组DNA甲基化水平、组蛋白甲基化和乙酰化修饰的表达水平.结果:四组外周血细胞DNA甲基化水平分别为(19.70±4.13)％、(13.62±3.46)％、(9.31±2.82)％、(26.34±6.35)％,组蛋白H3K9甲基化水平分别为(0.324±0.124)、(0.210±0.130)、(0.132±0.124)、(0.677±0.128),组蛋白H3乙酰化水平分别为(0.164±0.024)、(0.103±0.010)、(0.052±0.014)、(0.211±0.012),各组比较差异均有统计学意义(F=28.43,F=36.21,F=190.35；P＜0.05),对照组水平高、梅毒血清学固定组水平低；四组外周血细胞组蛋白H3K4甲基化水平有渐减的趋势,但差异无统计学意义(F=2.07;P＞0.05).组蛋白H4乙酰化水平无明显变化,差异无统计学意义(F=0.04；P＞0.05).结论:T细胞DNA低甲基化、组蛋白H3K9甲基化和H3乙酰化参与梅毒患者的细胞免疫功能的调控,为防治梅毒提供新的思路和干预手段.
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表观遗传学治疗在急性髓系白血病中的研究进展
表观遗传修饰通过不改变DNA序列而影响基因的表达，DNA甲基化和组蛋白修饰是重要的表观遗传学修饰方式。表观遗传修饰是正常生理发育的一部分，但其紊乱却是许多肿瘤包括急性髓系白血病(AML)的重要发病机制。本文就表观遗传学治疗在AML的研究进展做一综述。
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组蛋白修饰与干扰素γ应答基因调控的关系
目的应用染色质免疫沉淀技术研究组蛋白修饰与干扰素γ应答基因调控的关系.方法用实时定量聚合酶链反应对Hela细胞中干扰素γ诱导蛋白-10(IP-10)的mRNA水平进行定量检测,用染色质免疫沉淀技术结合实时定量聚合酶链反应对IP-10基因调控区的组蛋白乙酰化水平进行定量检测.结果干扰素γ可以诱导IP-10活化,使其mRNA水平显著升高;随着IP-10基因的激活,其调控区干扰素刺激应答元件位点的组蛋白H4发生了去乙酰化;组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制或阻断这两种变化.结论组蛋白去乙酰化酶引起的组蛋白H4去乙酰化与干扰素γ激活IP-10基因有关.
关键词： 干扰素γ 重组 组蛋白脱乙酰基酶 干扰素γ诱导蛋白-10 组蛋白修饰 -
饮食限制延缓衰老的表观遗传学机制
目的 近年来兴起的表观遗传学被认为在饮食影响健康、延缓衰老中发挥重要的作用.本文旨在从表观遗传学视角分析饮食限制延缓衰老的机制,为临床上抗衰老及其防治相关疾病提供理论参考.方法 系统综述了表观遗传学与衰老的关系,及饮食限制延缓衰老的表观遗传调控方式.结果 饮食限制通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控和染色质重塑等表观遗传修饰调节基因表达,进而影响衰老及其相关疾病的发生发展.结论 饮食限制是一种有效的可操作的环境因素,可通过调节表观遗传修饰进而延缓衰老,保持健康.
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HBV X蛋白引起肝细胞癌异常表观遗传学修饰
肝细胞癌(HCC)是常见的恶性肿瘤之一,与HBV的慢性感染密切相关.HBV X蛋白(HBx)由HBV x基因编码,研究表明它在HBV相关肝细胞癌的形成中起着重要作用.HBx可以引起宿主基因表观遗传修饰的显著改变,有证据已经表明由HBx引起的表观遗传学事件在HBV相关肝细胞癌的发展中起着重要作用.本综述主要关注HBx在肝细胞癌中引起的表观遗传学变化,包括异常的DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNAs表达;对HBx引起HBV共价闭合环状(ccc)DNA的表观遗传学调控也进行了讨论.
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FOXP3调控中的表观遗传学现象
FOXP3转录因子是维持调节性T细胞(Treg)免疫抑制功能的必要条件.研究发现FOXP3也可在抗原受体激活的非调节性T细胞表达,使其作为Treg的特异性标志受到质疑.实验证明Treg细胞的FOXP3基因座含有多个去甲基化区域,且似乎更有特异性.FOXP3基因表达和蛋白功能发挥随着组蛋白甲基化和乙酰化水平而改变.DNA甲基化转移酶抑制剂(DNMTi)或组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)可诱导具有免疫抑制功能的Treg产生.本文对FOXP3基因表达调控,蛋白修饰后调节其它基因表达过程中的表观遗传学现象及临床应用前景作一综述.
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表观遗传学及其研究进展
本文概述了表观遗传学(epigenetics)作为分子生物学的一个分支学科的基本内容,并着重讨论DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑在生物体分化发育期间引起基因表型效果与表达机制及影响因素.该研究进展有助于指导疾病治疗与新药开发.
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男性不育的表观遗传学研究进展
男性不育是影响人类健康和社会生活的主要疾病之一,受众多遗传和环境因素的共同影响.DNA的表观修饰因应环境因素调节在精子生成过程中发挥着重要作用.表观遗传修饰异常将会对精子数量和质量产生影响,导致男性生殖障碍.本文对近年来DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等表观调控异常与男性不育的关系研究进展进行了综述.
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肺癌与慢性阻塞性肺病的表观遗传学
肺癌是严重影响人类健康的恶性肿瘤之一,影响肺癌发病的表观遗传学机制已成为近年来的研究热点.慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)不但是肺癌的常见合并症,而且可能是肺癌的独立风险因素.肺癌和COPD在表观遗传学水平的改变主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等.探讨肺癌与COPD在表观遗传学水平的改变及其相互关系,可为肺癌及COPD的发病机制、疾病进展、疾病预后等提供更为广阔的视角,并为疾病的治疗开辟新的方向.
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染色质重塑与血液肿瘤
染色质重塑属于表观遗传学的范畴.主要参与基因转录的调控.并与细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞增殖分化、维持基因组稳定性等方面相关.调控染色质重塑的机制主要有组蛋白修饰、ATP酶依赖的染色质重塑、DNA甲基化、RNA调控等.染色质重塑异常与血液肿瘤的发生有重要关系,针对染色质重塑异常已经研发出多种HDAC抑制剂和低甲基化药物治疗,取得一定疗效.但在基础和临床应用方面仍有待进一步研究.
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慢性脑缺血与表观遗传学关系的研究进展
慢性脑缺血由于长期缺血缺氧引起机体发生各种复杂病理生理性变化,目前对于慢性脑缺血基础研究众多,主要集中在胶质细胞改变、炎性反应、神经递质紊乱等,其与表观遗传学关系研究相对缺乏,而表观遗传学作为新兴学科逐渐进入脑血管疾病研究领域,目前对于两者关系研究主要集中在慢性脑缺血时DNA甲基化及组蛋白修饰改变并通过影响相关酶学水平而影响基因转录,导致慢性脑缺血损害出现学习、记忆损害等.
