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小RNA在精子发生中的研究进展
近20年来人们在动物、植物及病毒等生物中发现了一系列小分子非编码RNA,包括miRNA[1]、piRNA[2]和siRNA[3].与其相关的Argonaut家族蛋白分为2个亚家族:Ago亚家族和Piwi亚家族.精子发生是指由精原细胞经初级精母细胞、次级精母细胞、精细胞至成熟精子形成的过程.整个过程分为3个阶段:精原细胞的增殖、精母细胞的减数分裂和精子细胞的变态过程,这一复杂的过程受多种因素的调控.近年来,小RNA在精子发生中的作用越来越受到人们的重视,现将三种小分子非编码RNA在精子发生中调控作用的研究现状概述如下.
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microRNA在酒精毒性机制中作用及叶酸保护机制的研究
MicroRNAs(miRNAs)是一种由22个核苷酸组成的小的非编码的RNAs,序列特异性的靶向结合并调节mRNAs的表达.miRNAs调节的靶基因广泛涉及到发育、细胞增生、凋亡、和肿瘤基因.
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miRNA通过信号通路对中药抗癌作用及肿瘤细胞增殖凋亡的影响
微小RNA(microRNAs,miRNA)是真核生物中广泛存在的一种长约22个核苷酸的非编码RNA分子,其与靶基因mRNA通过碱基不完全的互补结合,使靶mRNA降解或翻译抑制而发挥负调控基因表达作用,从而广泛参与机体的病理生理过程。目前,人类基因组中已确认的miRNA已达2578个(miRNA base release 20.0),估计至少有60%编码蛋白的基因上存在miRNA作用的靶点上[1]。研究提示,肿瘤组织中异常表达的miRNA,与肿瘤的发生、发展和耐药等有密切关系。近些年,从miRNA为切入点对肿瘤的研究引起了广泛关注。目前中药对降低肿瘤患者化疗的毒副作用,提高化疗效果发挥重要作用,但从miRNA方面研究中药抗癌作用的机制较少。本文概述了近年来miRNA 通过各种信号通路对肿瘤细胞增殖凋亡影响以及中药抗癌作用相关miRNA的研究,归纳如下。
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tRNA的异常甲基化将细胞应激与神经发育异常相关联
遗传性智力障碍是一种全球发病率约2%的神经发育异常疾病。已报道NSun2基因的若干突变会导致人群中的Dubowi-tz样综合征,其主要征状包括智力障碍、小头畸形、语言迟缓、行为缺陷、生长发育迟滞等。部分上述征状在NSun2敲除小鼠模型中也有表现。同样,在缺失NSun2的果蝇中研究人员发现果蝇的短时记忆受损。已知NSun2是一种保守的RNA甲基转移酶,可对转运RNA(tRNA)和其他非编码RNA进行m5C修饰。那么这种转录后的修饰是如何影响疾病的发生比如神经发育异常的呢?对此本文的作者进行了研究,他们的研究结果发表在2014年7月25日在线出版的《欧洲分子生物学组织杂志》( EMBO Journal)杂志上。
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循环中的长非编码RNA-LIPCAR预示心衰患者的生存率
细胞外核酸的存在已被发现了几十年。自发现癌症患者血浆中含有特殊的细胞外RN A起,人们意识到体液中的RN A可能可以用于疾病的诊断。长非编码RNA(lncRNA)是不编码蛋白的长度超过200个碱基的RNA,研究lncRNA在人类疾病中的作用,可以从新的视角了解疾病发生发展的机制,并为疾病的诊断和治疗提供新的靶标。lncRNA通常具有二级结构,并且相对稳定,也为在体液中比如血液和尿液检测lncRNA提供了可能性。目前关于lncRNA的研究主要集中在癌症方面。比如尿液中的lncRNA-PCA3已被鉴定为前列腺癌特异的生物标志,在检测前列腺癌方面比临床上广泛使用的前列腺特异抗原试验具有更高的特异性。PCA3已被批准用于检测前列腺癌,很快会在临床上使用。然而lncRNA在心血管领域的研究目前非常少。本文的作者探索了血浆中lncRNA作为心衰预后的生物标志的可能性。他们的研究结果发表在2014年5月9日在线出版的《循环研究》(Circ Res)杂志上。
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基因间长非编码RNA在T细胞发育分化过程中的表达和调控
虽然基因间长非编码RNA(intergenic long noncoding RNA,lincRNA)在不同组织中都与基因调节有关,但是我们对T细胞系中的lincRNA所知尚少。作者用高通量测序手段在从早期T细胞到辅助体细胞的42种T细胞中发现了1524个lincRNA基因簇,其中某些基因簇甚至能够表达至少两个lincRNA。文中研究发现lincRNA在T细胞分化过程中呈现高动态和高细胞特异性的表达模式。其中,LincR-Ccr2-5'AS不仅可以调控CCR1、CCR2、CCR3、CCR5等多种共表达基因,还可以在小鼠体内调控Th2向肺部的迁移。该研究对T细胞lincRNA进行了高通量测序,丰富了免疫学非编码RNA数据库,并进一步研究了lin-c RN A对免疫功能的调控,为免疫学领域的非编码RN A相关研究做出了贡献。
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非编码 RNA 的功能以及和疾病的关系
分子生物学中心法则描述了从 DNA 到蛋白质的遗传信息流,DNA 是编码遗传信息的分子,蛋白质是行使具体生物学功能的分子,而 RNA 则被认为是联系 DNA 和蛋白质的桥梁。因此,长期以来分子生物医学是以蛋白质为中心的。而人类基因组计划让人们感到吃惊的一个发现是能够编码蛋白质的DNA 只占全部人类基因组 DNA 的2%左右,这和人们的传统认识大相径庭,因为按照中心法则,98%的DNA 不能编码蛋白质,意味着这些 DNA 是没有功能性的,因此又叫作“垃圾 DNA”,但人们相信人类基因组不可能有这么高比例的垃圾。2003年,人类基因组测序完成之后,于同年9月,美国国家人类基因组研究所又倡导启动了“DNA 元件百科全书”(ENCODE)计划[1],旨在确定人类基因组中的功能元件,到2012年 ENCODE 计划初步告一段落[2],其重大的科学发现是为“垃圾 DNA”正名,“垃圾DNA”并非真的是垃圾,它们相当一部分是可以转录成 RNA 的,却不能翻译成蛋白质,而是在 RNA 水平直接发挥功能(相当程度上是调控功能),因此叫做非编码 RNA。随着 ENCODE 等科学计划的实施,一大批新的非编码 RNA 被揭示,如 miRNA、长非编码 RNA(lncRNA)、环状 RNA、增强子 RNA 和 piR-NA 等。并且越来越多的证据表明,非编码 RNA 具有十分重要的功能,在生理和病生理过程扮演着重要角色,因此和人类的健康与疾病有着密切关系,是可应用于疾病预防、诊断和治疗的潜在的新型分子。
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微RNA-140-3p的研究进展
微RNA(microRNA,miR)是一类存在于动植物基因组中的功能性非编码小分子RNA,大多由21~23个核苷酸构成,可在转录后水平负性调节蛋白编码基因的表达。miR主要通过其种子序列(一般为5′端的第2个至第8个核苷酸)识别靶基因,通过结合靶基因mRNA的互补序列,导致靶基因翻译抑制或mRNA降解,进而调节多种基因的表达[1]。目前Sanger miRBase16.0收录的人类miR已超过1000个,虽然仅占人类基因组序列的1%~3%,却参与约1/3基因表达的调控。miR在生长发育、细胞分化、增殖、凋亡、肿瘤发生等过程中发挥重要作用。
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Nature:黑色素瘤诊断和治疗取得重大突破
生物谷3月25日报道,与根特大学(UGent)研究人员合作,来自鲁汶大学(KU Leuven)的VIB科学家们揭示了恶性黑色素瘤与非编码RNA基因SAMMSON之间不同寻常的联系。SAMMSON基因会在人类恶性黑色素瘤中特异性表达,而且引人注目的是,这种凶险皮肤癌的生长高度依赖于这种基因。研究结论可能为改进诊断工具和皮肤癌的治疗铺平道路。这项新发表于《Nature》期刊的研究由Jean?Christophe Marine教授(VIB/KU Leuven)和Pieter Mestdagh教授(UGent)领导,预计将引起巨大的轰动。
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基于生物学信息分析及推测PCGEM1在前列腺癌中的表达分子调控网络
非编码 RNA,包括以 miRNA、siRNA 和 piRNA 等为代表的短小 RNA 和长链非编码 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)。长链非编码 RNA,有别于其他小分子非编码 RNA,是目前非编码 RNA 研究的热点。随着研究的不断推进,人们发现 lncRNA 与物种进化、胚胎发育、物质代谢以及肿瘤发生等都有着密切的联系[1]。miRNA 是一类长度为21~25个核苷酸(nt)的单链 RNA,属于非编码蛋白 RNA,广泛存在于生物界,miRNA 调节人类1/3基因的表达,miRNA 是一类新发现的基因调节剂,可以在转录水平或转录后水平调节基因的表达,在肿瘤的发生与发展中扮演着“癌基因”与“抑癌基因”的角色[2]。前列腺癌基因表达标记1(prostate cancer gene expression marker 1, PCGEM1)全长1643 nt,在前列腺组织及前列腺癌组织中呈特异表达的长链非编码 RNA,但其表达调控网络目前未知[3],本文旨在运用生物学软件对其进行生物学信息分析,为下一步实验验证其表达分子调控网络机制提供线索。
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基因克隆技术及其进展
基因克隆技术,又称重组 DNA技术,是将目的基因与具有自主复制能力的载体 DNA进行体外重组,获得新的重组 DNA后导入受体细胞中表达相应蛋白,以研究蛋白结构与功能及其与其他分子的相互作用。近,随着非编码 RNA的发现,这项技术也用于 RNA的研究。基因克隆技术从发明到现在经历了三个发展阶段。第一个阶段是20世纪70年代初经典的基因克隆技术的创建[1-2]。经典的基因克隆技术是需要限制性内切酶和连接酶的克隆方法,至今仍被广泛应用。第二个阶段是20世纪90年代初不依赖连接酶的克隆方法的出现[3]。这种方法不需要连接酶的参与,不受限制性内切酶的限制,使得基因克隆更加灵活。第三个阶段是21世纪初将重组酶运用到基因克隆中[4],使基因克隆更加强大,靶向性更强,操作更简便。本综述从基因克隆技术发展的这三个阶段入手,概述各项方法的原理和特点,方便人们根据自己的需求选择合适的基因克隆方法。
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miRNAs与肿瘤
微小RNA(microRNA,miRNA)是一类长19~24 nt的单链、内源性非编码 RNA,其序列高度保守。成熟 miRNA的转录生成首先是在细胞核内经 RNA多聚酶 II和(或)多聚酶 III的作用形成初始 miRNA(pri-miRNA),然后在核内切酶 Drosha Rnase III作用下,去除 pri-miRNA的5'-cap和3'-poly(A)结构形成含茎环结构的前体 miRNA (pre-miRNA),再经由 Ran-GTP/Exportin-5受体将 pre-miRNA从核内输出到细胞质,在胞质经 Dicer酶和解螺旋酶作用后形成单链成熟 miRNA;成熟 miRNA被 RNA诱导沉默复合物(RNA-induced silencing complex, RISC)如 Argonaute核蛋白家族包裹,形成 miRNA沉默复合体(miRNP),miRNP可以与靶基因 mRNA的3'-UTR互补配对,使 mRNA发生降解或转录抑制,发挥转录后水平调控作用[1]。单一 miRNA可调控多个靶基因,一个靶基因也可由多个 miRNAs共同调控,这些靶基因大多数参与了机体分化,细胞增殖、凋亡、代谢等生理过程。新研究还发现另一类内源性长非编码 RNA(long uncoding RNA, lncRNA)可调控靶基因 mRNA表达,也可作为竞争性内源 RNA(ceRNA)拮抗 miRNA的转录抑制作用[2](图1)。早报道 miRNA是在1993年,科学家在秀丽短杆线虫体内得到,分析发现它包含约21个非编码核苷酸序列,部分序列能与 lin-14 mRNA的3'-UTR互补配对结合,抑制 lin14蛋白合成,取名为 lin-4[3-4]。后来研究发现, miRNAs在多种动植物体内都存在,截至2014年6月, miRBase数据库报道的 miRNAs总数已达28645个。越来越多的研究证实,在人类多种疾病如肿瘤、心血管疾病和代谢性疾病等病理过程中,miRNAs 的表达均出现异常。
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非编码RNA参与化疗耐药的三个层面
由于肿瘤综合诊疗方案的实行,化疗耐药成为导致患者疾病进展的重要原因。例如,晚期卵巢癌患者对一线化疗药物紫杉醇-铂类原发性耐药率高,且50%~70%的患者因获得性多药耐药而复发[1]。即使同时联合应用2种或多种效应机制不同的化疗药物,以大限度降低耐药的发生率,“交叉耐药”、毒副作用的增加仍难以避免。化疗耐药大大限制了患者的临床获益,仍是亟待突破的瓶颈。
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RNA研究进展
近10年来,人们对RNA领域有了更多更新的研究发现,RNA早已不再局限于编译蛋白质,它还影响着生物体的基因表达、细胞周期及个体发育过程.小干扰RNA(small interfering RNA, siRNA)和非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)对生物体的生命活动有着重要的调控作用.siRNA引起RNA干扰(RNA interference, RNAi),ncRNA在包括转录调节、染色体复制、RNA剪切及加工、维护mRNA稳定和翻译,甚至在蛋白降解和转运等很多方面发挥作用.鉴于它们在生物体中的重要意义,目前人们正致力于研究它们的功能和机制以及寻找更多的此类RNA.
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RNA介导的转录水平调控研究进展
生命的基本过程是从DNA转录成mRNA,再翻译成蛋白质发挥功能,由于蛋白质是由mRNA所编码的,因此称这些mRNA为编码RNA;相反,那些不编码蛋白质的RNA被称为非编码RNA( non-coding RNA)。长期以来,这些非编码RNA以及它们所对应的DNA被认为是垃圾或暗物质,然而研究发现,非编码RNA的比例随着生物物种进化水平的升高而升高。随着2001年人类基因组测序的完成,发现在组成人类基因组的30亿个碱基对中,仅有1.5%的核酸序列用于蛋白质编码,其余98.5%的基因组为非蛋白质编码序列,随后启动的ENCODE研究计划中发现,75%的基因组序列能够被转录成RNA,其中74%的转录产物为非编码RNA[1]。
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长链非编码RNA在肿瘤转移及肿瘤耐药性形成中的作用研究进展
进入21世纪后,肿瘤发病率不断升高,严重威胁着人类的生存及健康[1]。随着新的诊疗设备及技术的出现,虽然肿瘤患者因早期就诊,生存时间延长,生存质量有了很大的提高,但是近30年间,恶性肿瘤的总体病死率并没有明显的下降,肿瘤转移仍是恶性肿瘤患者死亡的首要原因。目前,肿瘤治疗的主要方法有手术、化疗、放疗、免疫治疗、分子靶向治疗等。我国的许多患者确诊时多为中晚期,且已发生全身多处转移,丧失了早期手术机会[2],化学药物治疗成为治疗的主要手段。肿瘤耐药性的产生是临床治疗各种肿瘤时面临的一个主要挑战,也是进一步延长患者生存期的瓶颈之一[3]。肿瘤转移以及耐药性的形成极大延缓了治愈率的进一步提高。
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微小RNA与胃癌关系的研究进展
微小RNA(mircoRNA,miRNA)是22个核苷酸左右的非编码RNA.自从Lee等[1]于1993年在秀丽线虫(C.elegans)体内发现了第一种呈时间特异性表达的miRNA以来,关于miRNA研究的新成果不断涌现.miRNA在生物个体发育、细胞增殖、分化、凋亡、脂类代谢、激素分泌及肿瘤发生等多种生理和病理过程中发挥着重要作用[2-4].目前,miRNA已成为肿瘤病理学研究领域中受关注的生物大分子之一.由于胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一,我们就miRNA与胃癌关系的研究进展综述如下.
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肺癌小RNA即时定量逆转录聚合酶链反应分析中内参照的选择
小RNA(microRNA,miRNA)是一类体积微小的内源性非编码RNA,可其通过翻译后水平调节靶基因的表达.miRNA在肺脏的发育过程中发挥多种作用,其异常表达很可能是肺癌发生的原因之一,且在肺癌的发生与发展过程中呈不同的表达水平,可作为新型的临床生物标志物用于肺癌的诊断、预后评估及指导治疗方案的选择等[1-3].即时定量逆转录聚合酶链反应(quantitative reverse transcription-PCR,RT-qPCR)技术目前已广泛应用于miRNA的表达分析[1-2].
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人胰腺癌中miRNA的差异表达及部分功能研究
胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤,具有高度侵袭性,它的预后差,患者5年生存率不到5%,因此,对于胰腺癌发病机制及其新的治疗靶点的研究,是众多学者研究的热点.miRNA是由21~25个核苷酸组成的非编码RNA,它作为一种转录后调节分子通过与靶基因的3’-UTR配对,促进mRNA的降解或抑制翻译,从而抑制其靶基因的表达.近年的研究显示,大多数肿瘤都存在miRNA表达谱的改变[1-3],差异表达的miRNA在肿瘤中起到癌基因或肿瘤抑制基因的作用[4-6].胰腺癌同样存在着miRNA表达谱的改变,但关于miRNA与胰腺癌的关系知之尚少,因此研究miRNA在胰腺癌发病机制中的作用具有重要的意义.我们采用miRNA芯片筛查胰腺癌组织与正常胰腺组织中差异表达的miRNA,结果发现了一组在胰腺癌中表达有差异的miRNA,其中上调的miRNA有18个,下调的有14个.根据我们芯片筛查的结果并结合文献报道,我们选择了在胰腺癌中表达显著下调的miR-96、miR-217和表达明显上调的miR-27a进行了功能研究,并分析了它们在胰腺癌的发生、发展过程中可能发挥的作用.
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MiR-196 a2 rs11614913 T/C基因多态性与类风湿关节炎遗传易感性的研究
miRNA 组成的一系列非编码RNAs,通过集合目标mRNA 3′端,进而促进或者抑制目标 mRNA表达. 本研究中,我们采用以医院为基础的病例-对照研究,运用48-SNP体系的SNPscanTM高通量SNP分型技术,对miRNAs家族中的一员miR-196a2 rs11614913多态性与类风湿关节炎( RA)遗传风险相关性进行探讨.