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脑缺血后谷氨酸通路及其调控的研究进展
谷氨酸作为主要的兴奋性神经递质,在脑内正常生理状态下有重要作用,但在脑缺血等多种病理状态下,谷氨酸在脑内大量释放和堆积,导致对神经元的过度刺激,引起兴奋性毒性,并成为缺血性神经元损伤的主要诱发因素.谷氨酸的兴奋性毒性主要通过与神经元细胞膜上的受体结合,引起细胞内Na+和Ca2+增加.胞内Ca2+浓度增加会引起线粒体功能异常、蛋白酶激活、活性氧增加及NO的释放,从而引起神经元的死亡;胞内Na+增加将引起过量水分进入细胞,造成神经细胞毒性水肿和细胞死亡.因此,深入了解脑缺血后上述谷氨酸通路的调控机制,并针对该通路的不同环节进行干预,将为阻止或减轻缺血性神经元损伤提供有效途径.多种针对谷氨酸通路的脑缺血治疗策略正在积极探索中,如抑制谷氨酸合成或释放、增加谷氨酸清除、阻断谷氨酸受体或抑制细胞内Ca2+浓度增加等.本文将对缺血性脑中风后,谷氨酸引起兴奋性毒性的机制以及该系统的调控机制、相应干预策略的研究进展进行综述.
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自发性高血压大鼠心肌和血管组织牛磺酸的转运障碍
在自发性高血压大鼠(SHR)的心肌和主动脉血管组织上观察牛磺酸(taurine)转运和牛磺酸转运体(taurine transporter, TAUT) mRNA的改变.结果显示, 与对照组WKY大鼠相比, SHR组血浆牛磺酸水平和牛磺酸释放量增加, 而心肌和血管组织牛磺酸水平和TAUT mRNA含量均降低, 牛磺酸大转运速率(Vmax)分别低24% 和35% (P<0.05), 米氏常数(Km)值分别高16%和39% (P<0.05).这些结果提示, SHR的心肌和血管组织牛磺酸转运障碍可能与TAUT活性和亲和力降低及TAUT基因水平的下调有关.
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神经病理性痛对大鼠脊髓水平GABAB受体亚型蛋白表达的影响
大量的研究表明,神经病理性痛等慢性疼痛状态可导致脊髓背角一系列神经递质和神经递质受体系统发生改变.GABAB受体的改变能影响机体GABA能系统的功能,从而影响痛觉信息在脊髓背角的整合、传递和调控.GABAB受体以其两个亚型(GABAB1、GABAB2)的异二聚体形式存在并发挥功能[1,2],但新研究显示GABAB2单独也可以构成功能性的受体[3].GABAB1a和GABAB1b是GABAB1主要的两个剪切异构体.对GABAB受体各亚型在神经病理性痛中的变化进行研究,将有助于更好地了解和阐明GABAB受体和GABA转运体在神经病理性痛发生、发展中的功能,以期发现更具有针对性的疼痛治疗的靶点.
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氯胺酮抑制皮层扩散性抑制发生发展的研究进展
皮层扩散性抑制(cortical spreading depression,CSD)是一种在大脑皮层神经元及胶质细胞中波浪式扩散传导的抑制性脑电活动[1],这种病理现象的特征性表现为病变区域的神经元肿胀、细胞外钾离子及谷氨酸含量升高、局部皮层功能受损[2]。越来越多的证据表明,皮层扩散性抑制与先兆性偏头痛、癫痫、卒中、脑外伤及脑出血等疾病的预后密切相关[3,4]。临床研究显示氯胺酮可以改善皮层扩散性抑制的预后(如降低皮层扩散性抑制相关疾病的症状严重程度及发生频率)[5~8],甚至抑制皮层扩散性抑制的发生[9],但其具体作用机制、临床价值及药物安全窗仍有争议。近年来研究显示,星形胶质细胞通过表面受体、转运体以及蛋白对皮层扩散性抑制起促进和抑制的双重作用[10~12]。鉴于星形胶质细胞在氯胺酮对皮质扩散性抑制中所起的作用尚不确切,因而就此做一综述探究对其进行深入研究的可行性从而为脑保护寻找新的靶点。
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99Tcm-TRODAT-1正常猴SPECT断层显像研究
笔者通过对正常猴99Tcm-2β-［N，N'双(2-巯乙基)乙撑二胺基］甲基，3β-(4-氯苯基)托烷(TRODAT-1)脑SPECT断层显像的研究，探讨其在猴脑内的动态分布规律及作为多巴胺转运体SPECT显像剂的可行性，现报道如下。 材料与方法 1.研究对象。正常恒河猴14只(广东实验动物养殖中心)，雌雄各7只，年龄3～5岁，体重3.5～7.0 kg。 2.放射性药物制备与质量鉴定。99Tcm-TRODAT-1冻干品(江苏省原子医学研究所、核医学国家重点实验室提供)，含TRODAT-1 5 μg。将新鲜99Tcm淋洗液3.7 GBq(体积小于1 mL)注入冻干瓶中，充分摇匀，煮沸30 min，放置室温冷却。TLC检测［1］得放化纯大于90%，标记率大于90%。
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急性髓系白血病治疗药物的药物基因组学研究进展
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是成人常见的急性白血病,具有恶性程度高、预后差的特点.阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)联合蒽环类药物化疗是目前治疗AML主要的手段,诱导治疗后仍有20％～40％ 的患者不能达到完全缓解,多数患者会发生原发或获得性耐药.国内外学者已在AML治疗药物的药物基因组学方面开展了系列研究,涉及药物代谢、转运和作用靶点基因的遗传变异与AML化疗疗效和预后,并在机制上进行了探讨.随着基因测序技术的发展及其应用,临床研究发现FLT3 、TP53 、PMLRARα等基因的体细胞突变与AML的发生和预后密切相关,针对PML-RARα 融合基因的靶向药物三氧化二砷已广泛应用于M3型AML的治疗并取得了理想的疗效,以FLT3为靶点的AML靶向治疗药物的研发如火如荼,其中米哚妥林和gilteritinib已被美国FDA批准为FLT3突变阳性AML患者的治疗药物.从药物代谢与转运、作用靶点相关的遗传变异、体细胞突变3个方面对AML治疗药物的药物基因组学研究进展进行综述,以期为AML个体化治疗提供更多依据.
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白藜芦醇退黄保肝作用及其与胆汁酸排泄的相关性研究
目的:研究白藜芦醇的退黄保肝作用及其与胆汁酸代谢转运的相关性.方法:采用α-萘异硫氰酸酯(ANIT)致大鼠胆汁淤积性肝损伤模型,观察白藜芦醇退黄保肝的作用;原代大鼠三明治肝细胞模型上,观察白藜芦醇对ANIT损伤的肝细胞胆汁排泄,肝细胞内总胆固醇、总胆汁酸和总胆红素,以及对胆汁酸排泄相关代谢酶、转运体基因表达的影响.结果:白藜芦醇能显著降低ANIT所致胆汁淤积性肝损伤大鼠模型中血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性及总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)和间接胆红素(IBIL)的含量.在原代大鼠三明治肝细胞模型上白藜芦醇可恢复ANIT所致原代肝细胞胆管外排指数(BEI)的降低;显著降低ANIT所致的肝细胞内总胆汁酸和总胆红素的升高,恢复ANIT所致的总胆固醇水平的降低.白藜芦醇可显著改善ANIT所致的胆汁外排转运体Bsep、Mrp2、胆汁酸摄取转运体Ntcp及胆汁酸代谢相关酶Cyp7a1、Cyp8b1 mRNA表达的降低.结论:白藜芦醇具有退黄保肝、改善胆汁淤积的作用,其机制与调节肝细胞上胆汁酸排泄相关代谢酶和转运体相关.
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拉莫三嗪代谢酶和转运体基因多态性对血药浓度的影响的研究进展
拉莫三嗪是一线抗癫痫药物,临床疗效和不良反应个体差异大与血药浓度有关,近年来寻找拉莫三嗪血药浓度差异的原因是研究的热点.本综述探讨了代谢酶和转运体基因多态性对拉莫三嗪血药浓度的影响,以期为拉莫三嗪个体化治疗提供参考依据.
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转运体稳定表达的验证方法及其研究进展
目的 介绍验证转运体稳定表达的方法和技术,为转运体细胞模型的应用提供依据.方法 对近年来研究转运体在细胞模型中稳定表达的相关文献进行综述.结果 实时定量PCR及Western blot是分别验证转运体转录水平和蛋白表达的经典方法.结论 与荧光检测技术相结合的验证方法在转录水平、蛋白表达与功能活性等三方面都显示出广阔的应用前景.
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先天性甲状腺功能减退症与人钠/碘转运体的研究进展
先天性甲状腺功能减退症(congenital hypothyroidism CH)是新生儿常见的内分泌疾病,患病率为1:3000～1:4000,男女比例为1:2.碘转运障碍(ITD)是引起CH的一种重要病因,它是由于钠/碘协同转运体基因突变导致甲状腺主动浓聚碘的功能缺陷所致.人NIS(Na+/I--symporter)基因突变与CH之间的关系已成为目前研究的热点问题.本文就NIS与CH的关系作如下综述.
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艾司西酞普兰与帕罗西汀治疗首发抑郁症的对照分析
艾司西酞普兰是一种新型5-羟色胺(5-HT)双重作用的抗抑郁药物,为西酞普兰的S-异构体,该药可以同时结合于5-HT转运体的基本位点和异构位点.国外研究显示,其抑郁症的疗效优于西酞普兰,且两者间的不良反应无差异性([1]).本研究以帕罗西汀作为对照,对两者治疗首发抑郁症的疗效及安全性进行分析.
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Pendrin蛋白与支气管哮喘
Pendrin蛋白是可溶性转运家族26A（SLC26A）中的一员，SLC26 A是一个阴离子交换转运体家族，包含SAT-1、DTDST、DRA／CLD 及 prestin 等多个可转运各种阴离子的成员。该蛋白在体内分布广泛，主要功能为转运氯离子、碘离子、碳酸氢根等多种单价或二价离子，从而维持组织中离子的稳态。近年有研究显示pendrin表达于呼吸道上皮，并与支气管哮喘关系密切，这为人们研究哮喘发病机制和找寻新的治疗靶点开阔了思路，因此引起广泛的关注，现就pendrin蛋白与支气管哮喘关系相关研究进展综述如下。
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丹红注射液对3种转运体的体外抑制作用研究
目的:初步研究丹红注射液对药物转运体Na+-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)、有机阴离子转运多肽(OATP)和有机阳离子转运体1(OCT1)的体外抑制作用.方法:将新鲜的人原代肝细胞随机分为3组:实验纽(7个不同含量的丹红注射液0.03％、0.06％、0.12％、0.25％、0.50％、1.00％和2.00％),NTCP、OATP和OCT1分别对应的阳性药物(环孢素A溶液10 μmol/L、利福霉素200 μmol/L、维拉帕米溶液20 μmol/L)对照组和空白对照组(汉克斯平衡盐溶液),分别取160μL工作溶液置于人原代肝细胞体外孵育体系中预孵育15 min,再加入三合一底物40 μL(牛胆磺酸钠5 μmol/L、瑞舒伐他汀5μmol/L和1-甲基4-苯基吡啶离子5 μmol/L)共同孵育.用液相色谱-串联质谱法测定细胞裂解液中代表转运体活性的底物含量,并计算其IC50值.结果:在人原代肝细胞体外孵育体系中,0.12％,0.25％,0.50％,1.00％和2.00％的丹红注射液对OATP的抑制作用与空白对照组相比,差异均具有统计学意义(P＜0.05,P ＜0.01,P ＜0.01,P ＜0.01,P＜0.01).丹红注射液对药物转运体NTCP、OATP和OCT1的IC50值分别为≥2.00％、0.85％和＞2.00％,且对OATP的IC50值(0.85％)介于常用日剂量之间.结论:丹红注射液在体外对人原代肝细胞NTCP和OCT1有较弱的抑制作用,不太可能导致与它们相关的药物相互作用;但是对OATP有较强的抑制作用,提示我们当丹红注射液与其他经OATP转运的药物联用时,要注意药物间的相互作用,避免可能产生的不良反应.
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d-Penicillamine2,5-enkephalin作为底物考察三明治大鼠原代肝细胞的转运体功能研究
目的:通过液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法测定d-Penicillamine2,5-enkephalin (DP-DPE)在肝细胞和Hank's缓冲液中的浓度,研究DPDPE作为底物用于“三明治”培养大鼠原代肝细胞(SCRH)的转运体功能.方法:将SCRH与溶于Hank's缓冲液的DPDPE共温孵,采用LC/MS/MS法测定细胞内蓄积的和外排到缓冲液中的DPDPE浓度,用于评价模型药物α-萘异硫氰酸酯(ANIT)对参与DPDPE摄取的Oatp和负责DPDPE外排的Mrp2的转运功能的影响.结果:建立的样品处理和测定方法能够满足体外转运实验需要的灵敏度和线性范围,在Hank's缓冲液中线性范围为0.5～50 ng/mL(r2 =0.9995),在细胞基质中线性范围为0.1～5 ng/well(r2=0.9997),样品处理操作简便.日内日间精密度(RSD)均小于15％；提取回收率大于65％.ANIT可抑制DPDPE在SCRH胆管侧的外排及基底侧的摄取,对基底侧外排无显著影响.结论:该分析方法选择性好,灵敏度高,操作简便,并成功地用于将DPDPE作为探针底物研究SCRH模型上转运体的功能.
关键词： 转运体 "三明治"培养大鼠原代肝细胞 LC/MS/MS DPDPE -
抗结核药所致肝损害与药物代谢酶等基因多态性的关联性研究
肺结核是由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的慢性传染病,是严重危害人类健康的传染病之一.抗结核药物所致肝损害(anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity,ATDH)是结核病治疗过程中备受关注的问题.有关ATDH的致病机制尚不完全明确,深入探讨肝损害发生的机制显得尤为重要.抗结核药在体内经各种代谢酶及转运体作用形成毒性较低的产物,而这些酶的基因多态性很可能是影响ATDH的重要因素.本文就相关酶的基因多态性与ATDH致病原因作一概述.
关键词： 抗结核药物所致肝损害 抗结核药 药物代谢酶 转运体 基因多态性 -
MicroRNA对药物转运体调控作用的研究进展
MicroRNA作为一类单链非编码小分子RNA,通过与靶基因mRNA3'端非编码区(3'-untranslated region,3'-UTR)的互补结合来调节靶基因的表达,在生物发育、细胞分化、增殖和凋亡中发挥重要作用,与人类多种疾病如恶性肿瘤、糖尿病等的发生发展密切相关.MicroRNA表达的变化可影响药物代谢酶和转运体的表达,进而影响药物效应.目前有关药物代谢酶的研究较为深入,而对转运体的研究则相对较少.本文通过总结近几年国内外相关研究,从MicroRNA的作用机制及其对药物转运体的调控作用方面进行综述,以期为指导临床个体化用药提供理论依据.
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中西药相互作用的药代动力学机制研究进展
近年来,中西药联合应用日益增多,引起诸多药物相互作用和不良反应.药物代谢酶和转运体在药物的体内代谢和处置过程中发挥重要的作用,中西药联用不仅会改变药物的理化性质和人体的生理特性,而且可以调节药物代谢酶和转运体的表达和功能,进而产生药动学相互作用,引起药物疗效的改变.本文对中西药相互作用的药动学基础及其评价方法进行总结,旨在为中西药的联合应用和研究提供参考.
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瑞苏伐他汀遗传药理学研究进展
胆固醇水平升高是动脉粥样硬化发病的主要原因.瑞苏伐他汀为临床常用的抑制胆固醇合成的药物,其药动学和药效学存在显著个体差异.药物转运体、药物代谢酶、药物靶点的遗传多态性对瑞苏伐他汀的体内代谢和临床疗效个体差异具有重要作用.本文阐述了药物转运体、细胞色素P450酶和其他相关基因的遗传多态性对瑞苏伐他汀药动学和药效学的影响,为临床制定个体化用药方案提供参考.
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孕烷X受体介导的代谢酶和转运体转录调控及其在化疗药物耐药中的作用
孕烷X受体(PXR,NR1I2)是生物体内药物代谢酶和转运体基因表达的主要调控因子之一.近来研究发现,PXR介导的药物代谢酶和转运体的过表达,与化疗药物多药耐药的产生密切相关.鉴于PXR在药物代谢酶和转运体调控中的重要性和PXR转录调控的多样性,有必要对其导致的多药耐药形成机制进行更深入的研究.本文综述了PXR介导的代谢酶和转运体基因表达调控机制,及其引起化疗药物多药耐药的相关研究进展,为提高化疗药物敏感性、逆转化疗药物的多药耐药提供有效的治疗策略.
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他汀类降血脂药物的药代动力学研究进展
他汀类药物,即β-羟甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是广泛应用于临床的公认的高效降脂药.其降脂作用是通过抑制HMG-CoA还原酶(胆固醇合成途径的限速酶),从而抑制胆固醇的合成,使血液中总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量下降.其预防心血管疾病的作用已经过大量临床试验证实.然而,他汀类药物的肌肉毒性副作用也呈现剂量相关性,包括肌病或横纹肌溶解症,在一些病例中这类毒性作用相当严重,已经证实这些毒性作用与他汀类药物的药物代谢动力学改变相关.基于以往的研究,我们可以推测在联合服用其他药物后的他汀类药物的药动学改变,或者是推测当病人的他汀类药物代谢率降低或者相关转运体功能下降后,他汀类药物的药代动力学改变.为了尽可能地掌握药代动力学的改变规律和机理,我们需要与他汀类药物相关的代谢酶和转运体的信息.本文重点从遗传药理学的角度,综述了他汀类药物的药代动力学相关信息和理化特性,从而利于我们更好地理解影响他汀类药物药动学和药效学改变的主要机制.
关键词： 他汀类药物 β-羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶抑制剂 转运体 遗传药理学
