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miRNAs对心肌重塑和心力衰竭调控作用的研究进展
心力衰竭是绝大多数心血管疾病的共同终末阶段,而心肌重塑是心力衰竭发生及发展的重要过程.引发心肌重塑与心力衰竭的调控机制极其复杂,目前尚不十分清楚.近年来,越来越多的研究表明,miRNAs通过调控相关靶基因的表达参与了心肌重塑和心力衰竭的发生发展.本文重点阐述miRNAs在心肌重塑及心力衰竭发生发展过程中的调控作用的新研究进展,并对其临床应用的前景予以展望.
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环磷酸腺苷活化交换蛋白对心肌重塑中Ca2+循环的调控作用
心肌重塑是心肌细胞应对不良心血管因素刺激做出的代偿性反应,重塑过程中涉及心肌细胞内外Ca2+循环的平衡,作为鸟苷酸交换因子的环磷酸腺苷活化交换蛋白(exchange proteins directly activated by cAMP,Epac)对维持这种平衡起着重要的调控作用.在心力衰竭患者因Epac表达上调,使其对心肌细胞内外Ca2+循环平衡调控出现异常而致心肌泵衰竭,进而导致患者死亡,明确Epac对心肌重塑中Ca2+循环的调控作用对于研发治疗心力衰竭新的靶向药物具有重要意义.
关键词： 环磷酸腺苷活化交换蛋白 心肌重塑 心力衰竭 -
心肌梗死后心肌T型钙通道基因表达及在心肌重塑中的作用
目的:探讨心肌梗死后心肌重塑过程中T型钙通道基因表达的变化及其在心肌重塑中的作用.方法:Wistar大鼠18只,随机分为心肌梗死后3 h、21 d组及假手术组3组,每组各6只,建立心肌梗死后心肌重塑模型.假手术组不结扎冠状动脉.采用RT-PCR方法检测T型钙通道基因表达的变化;采用免疫组织化学方法染色和计算机图像分析方法检测Ⅰ型、Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白(FN)表达的变化;采用原子吸收光谱法测定心肌总Ca2+浓度.结果:心肌梗死后21 d心肌重塑过程T型钙通道基因在邻近梗死区非梗死心肌表达,而远离梗死区心肌不表达;假手术组不出现表达.心肌Ⅰ型、Ⅲ型胶原,FN在梗死组心肌显著表达,与假手术组比较差异有显著性意义(P<0.05或<0.01).心肌总Ca2+测定显示,梗死组比假手术组明显增加(P<0.05).结论:T型钙通道与心肌梗死后心肌重塑密切相关.钙通道基因表达的意义可能在于增加心肌细胞膜钙通道密度.Ca2+经过钙通道进入细胞触发心肌重塑过程.提示,临床上开发和利用T型钙通道阻滞剂对防治心肌梗死后心肌重塑、心力衰竭和心律失常具有重要价值.
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氯沙坦卡托普利在逆转心肌重塑中的作用及机制
目的:探讨氯沙坦、卡托普利在逆转心肌重塑中的作用及机制.方法:Wistar大鼠24只,随机分为4组,建立心肌梗死后心肌重塑模型,分别为假手术组、单纯心肌梗死组、氯沙坦组和卡托普利组,假手术组不结扎冠状动脉.采用RT-PCR方法检测c-fos mRNA表达的变化;用免疫组织化学染色方法检测I型、III型胶原和纤维连接蛋白(FN)表达的变化.结果:单纯梗死组在心肌重塑时心肌c-fos mRNA表达增强,I型、III型胶原,FN的表达增加,与假手术组比较差异有显著性意义(P<0.05或<0.01).氯沙坦组和卡托普利组的心肌c-fos mRNA表达被抑制,I型、III型胶原,FN的表达显著减弱,与单纯梗死组比较差异有显著性意义(P<0.05或<0.01).结论:氯沙坦、卡托普利均可下调原癌基因c-fos mRNA的表达,抑制心肌间质的I型、Ⅲ型胶原和FN合成,具有逆转心肌重塑的作用,但血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体阻滞剂的作用与血管紧张素转换酶抑制剂的作用相似,提示在临床上这两种药物可相互替换选用.
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氨甲酰化促红细胞生成素逆转慢性心力衰竭大鼠心肌重塑的作用
目的:观察血清基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2, MMP-2)及其组织抑制因子(Tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)水平与心肌胶原容积指数(CVF)的变化,探讨氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)对慢性心力衰竭(CHF)心肌重塑的作用及其机制.方法:从80只Wistar雄性大鼠中随机选取10只作为对照组,其余腹腔注射异丙肾上腺素建立CHF模型.5周后将造模成功的大鼠再随机分为2组:CHF组(n=18);CEPO组(n=18),腹腔注射CEPO 50 μg/kg,2次/周,连续4周.CHF组和对照组同期腹腔注射等量0.9%氯化钠溶液.4周后检测3组大鼠血流动力学指标、左心室重量指数(LVMI)和血清MMP-2及TIMP-1水平与CVF的变化.结果:与对照组相比,CHF组左室收缩压(LVSP)、左室内压上升/下降大速率(±dp/dtmax)绝对值均显著降低(P<0.01),左室舒张压(LVDP)、左室舒张末压(LVEDP)升高(P<0.01),血清MMP-2升高(P<0.01)而TIMP-1降低(P<0.01),LVMI及CVF升高(P<0.01);与CHF组相比,CEPO组大鼠血流动力学各指标变化均有显著差异(P<0.01),血清MMP-2水平降低(P<0.01)、TIMP-1水平升高(P<0.01),LVMI及CVF降低(P<0.01).结论:CEPO有明确的抗心力衰竭作用,通过调节MMP-2和TIMP-1的表达,降解细胞外基质胶原含量,逆转心肌重塑,从而改善心脏功能.
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快速右房起搏致猪心动过速性心肌病
目的 通过快速右房起搏建立心动过速性心肌病模型,观察该病不同时期血流动力学改变和心肌重构情况.方法 将15头滇南小耳猪,按随机区组的方法 分为起搏1周组、起搏4周组、假手术组,分别采用240次/分快速起搏右房1周、4周和只手术不起搏.运用超声心动图和左心导管检查测量窦性心律下的血流动力学参数并观察心脏大体结构变化.经Masson染色检测心肌纤维化,测定心肌胶原容积分数(CVF),比较房、室重塑差异.结果 起搏1周组左室射血分数、左室收缩末压、左室压力上升大速率、左室压力下降高峰速率均较假手术组降低(P＜0.01);起搏4周组上述血流动力学指标继续恶化,且腔室扩大、室壁变薄,(P＜0.01).心房、心室CVF随起搏时间的延长逐渐增加(P＜0.01).结论 采用快速右房起搏成功制作了心动过速性心肌病模型,证实该病是以严重的左、右室舒缩功能障碍,腔室扩大,室壁变薄,心肌重塑为特征.
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微小RNA-10a对大鼠心肌缺血再灌注后脑钠肽的影响
目的 观察大鼠缺血再灌注后组蛋白去乙酰化酶2基因(HDAC2) mRNA、脑钠肽(BNP)的表达,并用微小RNA(miRNA,miR)-10a激动剂(agomirs)对其干预,探讨其与心肌重塑的关系.方法 45只雄性Wistar大鼠随机分为假手术组(A组,n=15)和缺血再灌注组(n=30),通过结扎左冠状动脉前降支(LAD)制作缺血再灌注模型.模型制作成功24 h后,心肌梗死组再随机分为缺血再灌注对照组(B组,n=15)和miR-10a agomirs干预组(C组,n=15).miR-10a agomirs干预组予以尾静脉注射miR-10a agomirs(80 mg/kg),A组和B组给以阴性对照试剂尾静脉注射,每周1次,持续4周.利用实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)法检测缺血再灌注区HDAC2 mRNA的表达,Western blot法测定BNP蛋白的含量.结果 miR-10a agomirs干预4周后,A、B、C3组心肌HDAC2mRNA相对表达量[HDAC2mRNA/甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH) mRNA]分别为6.58±0.23×10-5、14.29±2.16×10-5、10.11±1.55 ×10-5.左心重量指数分别为2.10±0.26、2.61±0.11、2.41±0.12.A组缺血再灌注区心肌中HDAC2 mRNA的表达,BNP蛋白含量,左心重量指数与B、C组比较显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05);B组与C组比较,缺血再灌注区心肌中HDAC2 mRNA的表达,BNP蛋白含量,左心室重量指数显著升高,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 miR-10a可能通过抑制HDAC2 mRNA的表达来抑制BNP的产生,从而改善大鼠缺血再灌注后心肌重塑.
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缬沙坦和螺内酯对高血压大鼠心肌生长因子和Ⅰ型胶原mRNA表达的影响
本研究旨在观察盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯对自发性高血压大鼠(SHR)心肌中生长因子和Ⅰ型胶原的影响,探讨螺内酯改善心肌重塑和心力衰竭患者预后的作用机制.
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参附注射液对慢性压力超负荷大鼠心功能、心肌组织及心肌细胞超微病理结构的影响
目的:研究参附注射液对慢性压力超负荷大鼠的血流动力学、左室重量、心肌组织病理学及心肌细胞超微病理结构的影响.方法:腹主动脉部分缩窄法制作慢性压力超负荷大鼠模型,多导生理记录仪检测血流动力学指标,苏木精-伊红检测心肌组织病理学变化,透射电镜观察心肌细胞超微结构变化.结果:腹主动脉部分缩窄后大鼠LVSP明显降低,LVEDP显著升高,心肌组织结构变化明显,左室重量增加;应用参附注射液治疗4周后,慢性压力超负荷大鼠心肌细胞超微病理结构与组织病理学变化均较模型组有明显改善,与依那普利组病理学检测结果相似;参附组大鼠LVSP有一定程度的下降,与模型组有显著性差异(P＜0.05),模型组与各治疗组LVEDP均有不同程度升高,但参附组及依那普利组与模型组相比有非常显著性差异(P＜0.01).结论:参附注射液能明显减轻腹主动脉部分缩窄后慢性压力超负荷引起的大鼠心肌组织超微结构及病理性改变,从一定程度上改善心肌重塑进程,纠正心脏收缩舒张功能障碍.
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充血性心力衰竭sFas/APO-1与心肌重塑的相关性及培哚普利的影响
目的 观察充血性心力衰竭(CHF)患者sFas/APO-1与心肌重塑的变化及培哚普利对其的影响,探讨培哚普利改善CHF患者心功能的可能机制.方法 选择CHF患者56例,随机分组,A组(26例)为常规治疗组,B组(30例)在常规治疗基础上加用培哚普利(4 mg,Qd)治疗共3个月,分别于0、3个月末采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA法)测定血清sFas/APO-1水平,采用超声心动图诊断方法测定左心室收缩末径(LVESD)、左心室舒张末径(LVEDD)、每搏输出量(SV)和左心室射血分数(LVEF)等,另设健康对照组20例.结果 心力衰竭患者血清sFas/APO-1水平明显高于健康对照组,培哚普利组治疗3个月后,较常规治疗组血清sFas/APO-1水平明显下降,LVESD、LVEDD明显减低,SV与LVEF明显升高,差异均有统计学意义;sFas/APO-1水平与LVEF呈负相关.结论 培哚普利可明显改善CHF患者心肌重塑与心功能,其作用机制可能与降低血清sFas/APO-1水平有关.
关键词： 培哚普利 充血性心力衰竭 sFas/APO-1 心肌重塑 -
基质金属蛋白酶组织抑制因子-3基因转染血管平滑肌细胞移植对大鼠心肌梗死的治疗作用
目的 观察基质金属蛋白酶组织抑制因子3(TIMP-3)基因转染血管平滑肌细胞(VSMCs)移植,对大鼠心肌梗死(AMI)的治疗效果,并探讨其可能的机制.方法 取Wistar大鼠胸主动脉,采用组织块法培养VSMCs.左冠状动脉远端结扎方法复制AMI模型.随机分三组:冠状动脉结扎后3d向缺血心室壁内分别注射含有1×106个TIMP-3基因转染的VSMCs(TIMP-3组)、1×106个VSMCs(VSMC组)、不含细胞的DMEM液(DMEM组)各0.5mL.术后第4周,观察大鼠心脏功能变化,免疫组化染色检测TIMP-3和基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达,RT-PCR法检测缺血心肌组织中TIMP-3和MMP-2 mRNA含量.结果 TIMP-3基因成功转入VSMCs中.术后4周,TIMP-3组的LVIDd、LVIDs、EDV和ESV值较正常鼠升高(P＜0.05),但小于VSMC(P ＜0.01)组和DMEM组(P＜0.01).RT-PCR结果显示:各移植组TIMP-3 mRNA含量均较对照组显著升高(P＜0.01),TIMP-3组较VSMC组、DMEM组明显增高(P＜0.01)；TIMP-3组MMP-2 mRNA含量较VSMC组、DMEM组明显降低(P＜0.01).结论 将TIMP-3基因转染的VSMCs移植入心肌缺血区可明显抑制MMP-2的表达,进而抑制AMI后早期心肌重塑,改善心功能.
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有氧运动锻炼对心肌梗死后大鼠氧化应激及心肌重塑的影响
目的 探讨早期有氧运动对心肌梗死(心梗)后大鼠心肌超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)以及心肌重塑的影响.方法 通过结扎大鼠冠状动脉左前降支制作急性心梗模型,1周后将存活大鼠随机分为耐力运动组(E组)和未运动组(N组),另设假手术组(S组).运动组行游泳锻炼6周.6周后超声检测各组大鼠心功能,并检测心肌SOD、MDA及光镜和电镜下心肌形态结构.结果 与假手术组相比,运动组和未运动组心肌SOD明显下降,MDA明显上升,SOD/MDA明显下降,心肌结构紊乱,心功能明显下降;而运动组较未运动组.心肌SOD明显上升,MDA明显下降,SOD/MDA明显上升,心肌形态结构有所改善,心功能好转.结论 早期有氧运动锻炼可提高心梗后大鼠心肌抗氧化能力,改善心室重构.保护心功能.
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自噬在心肌重构和衰老中的作用研究进展
过去的数十年中见证了在自噬研究方面的巨大进步.作为细胞中的质量控制机制,自噬的主要作用是清除胞内损坏的细胞器和大分子物质.适当的自噬活性对于维持细胞内稳态非常重要,但自噬活性的失调却会引起一系列的问题.除了将自噬仅仅当做是细胞内物质循环的机制,自噬在心脏代谢问题中的调节和变化亟需大量的研究和关注.因为心肌细胞的舒张和收缩耗费大量的能量,所以心脏功能紊乱多数以底物代谢产能与细胞能量消耗的协调问题为特征.对自噬在心肌代谢的调控与作用方面深入的认识将有希望把自噬作为治疗靶点.这篇综述探讨了在心肌代谢中自噬的角色和作用,同时发掘了自噬与心肌代谢失调中的关系.
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AT1受体拮抗剂valsartan 对高血压大鼠血浆、心肌血管紧张素Ⅱ/醛固酮及左室重塑的作用
肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)是调节心血管功能的重要因素之一.近年来,大量研究表明血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)在心肌肥厚、间质胶原增生等组织结构改变(即心肌重塑,remodeling)可能起关键作用,但详尽机制不甚清楚.临床及实验已证实血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制剂可以逆转心肌肥厚,然而ACE不是AngⅡ生成的唯一途径,还存在糜酶等其它途径.AT1受体拮抗剂从受体位点直接阻断了AngⅡ的作用环节可能在逆转心肌重塑中有良好的前景.本研究观察二肾一夹型高血压大鼠心肌肥厚、胶原增生的发展过程与心肌局部AngⅡ/醛固酮(aldosterone,Ald)的关系和新型、非杂环类、高度特异的AT1受体拮抗剂valsartan(Val)对不同时期高血压大鼠血浆、心肌AngⅡ/Ald(醛固酮)的影响及逆转心肌肥厚、纤维化的作用.
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信号转导及转录激活因子3与心肌重塑的研究进展
信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)是一组存在于胞浆并在激活后能转入核内的DNA结合蛋白家族,具有信号转导和转录调控的功能.哺乳动物中已发现7种: STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6.STAT蛋白是JAK(Janus kinase)/STAT通路中重要的JAK的底物.
关键词： 信号转导及转录激活因子3 心肌重塑 信号转导 -
高血压与2型糖尿病协同作用导致小鼠心功能障碍和心肌重塑
目的：研究高血压与2型糖尿病联合作用是否能导致小鼠心功能障碍和心肌重塑。方法：将14周龄的2型糖尿病和非糖尿病小鼠经血管紧张素II（ Ang II）给药4周诱导小鼠形成轻度高血压。运用超声波心动描记术和多巴酚丁胺负荷试验评价小鼠左心室功能；HE染色分析左心室心肌细胞的肥大作用；Western blotting测定心肌组织中磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（ p－AMPK）的表达水平。结果：与非糖尿病小鼠比较，糖尿病小鼠（ DM组）的心脏功能和心肌结构无明显变化；Ang II给药不影响2型糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠的体重和血糖含量，但血压明显增高；左心室重量和心肌细胞表面积结果分析显示，Ang II诱导2型糖尿病小鼠的左心室肥大程度显著大于Ang II组；Ang II给药的2型糖尿病小鼠左心室的缩短分数和射血分数显著降低，而Ang II组小鼠无明显变化；Western blotting结果显示Ang II组、DM组和DM＋Ang II组小鼠左心室组织中p－AMPK的表达量显著降低。结论：2型糖尿病小鼠心脏功能和心肌结构无明显变化，当高血压存在时2型糖尿病小鼠容易发生心脏功能障碍和心肌重塑，提示高血压是2型糖尿病小鼠心脏功能障碍和心肌重塑的关键因子。
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心肌成纤维细胞在AngⅡ促心肌细胞肥大中的作用
心肌细胞(myocytes, MC)及心肌成纤维细胞(myocardial fibroblasts, MF)代谢、功能和结构的改变,在心肌肥厚过程中都起着十分重要的作用.对MF在心肌肥厚及肥厚心肌重塑中的作用,尚需深入研究.
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羟基红花黄色素A促血管新生的新机制
目的：探讨羟基红花黄色素A（ hydroxysafflor yellow A， HSYA）对心肌梗塞的保护作用及其可能机制。方法：构建左冠状动脉前降支结扎心肌梗死小鼠模型，腹腔注射HSYA后，采用生存率分析、HE染色与CD31染色观察HSYA的心肌保护与促血管新生作用。采用定量PCR检测核仁素和VEGF表达。采用Matrigel和划痕试验在细胞水平观察HSYA的促HUVEC管型形成与细胞迁移作用，采用定量PCR和免疫印迹分析核仁素及VEGF表达。采用干扰RNA观察核仁素敲低后对HSYA促管型形成作用的影响。结果：整体水平：HSYA减轻缺血心肌损伤，表现为增加小鼠存活率［ HSYA （71．6％） vs saline （37．5％）］，减轻心肌纤维化，改善心肌重塑，增加血管新生（ CD31阳性细胞增加），促进心肌组织中核仁素和VEGFA表达。细胞水平：HSYA促进HUVEC管型形成和迁移，增加核仁素和VEGFA表达；核仁素敲低显著抑制HSYA的促管型形成作用，降低VEG－FA表达。结论：HSYA促进核仁素表达，调节VEGFA水平，进而促进血管新生，发挥心肌保护作用。
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Seipin基因缺陷对小鼠心肌重塑的影响及机制研究
目的：Seipin突变或缺失可导致患者肥厚性心肌病和心衰，但机制不明。本课题研究seipin基因缺失（ seipin－／－）对小鼠心肌重塑的影响及机制。方法：用2月龄的雄性seipin－／－及野生型（WT）小鼠主动脉缩窄手术（TAC）后12周（n＝8）研究seipin缺失对心肌重塑的影响及机制。同时体外检测 seipin－／－及WT 小鼠心肌细胞钙流。结果：和 WT TAC 组相比， seipin－／－TAC组出现了更加严重的心腔扩大、心肌肥厚和左室舒张功能障碍；心肌胶原沉积，炎症细胞浸润和凋亡小体增加；有更为明显的心肌细胞内质网扩张，微管和线粒体变形病变；心肌内质网应激相关基因、心衰和心肌肥厚因子及炎症基因表达增加，钙流相关基因（SERCA2a、RyR和NCX）下降。 Seipin－／－小鼠和WT小鼠相比，心肌细胞出现慢钙瞬变衰减和肌浆网钙离子含量增加。结论：Seipin缺陷加重小鼠TAC术后心肌肥厚和舒张性心力衰竭，可能与心肌钙离子通道的受损并促进心肌细胞内质网应激、炎症和细胞凋亡相关。
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自然杀伤T细胞通过IL－10拮抗高血压心肌重塑
目的：炎症和免疫细胞的活化参与心肌重塑的发生，已表明恒定自然杀伤T细胞（ invariant natural killer T cells， iNKT细胞）产生炎症因子，调节组织的炎症反应。然而，目前iNKT细胞在心肌重塑中的作用还不清楚。方法：血管紧张素II（1000 ng? kg－1? min－1）灌注诱导心肌重塑的发生，植入缓释泵之前，给予自然杀伤T细胞的激动剂α－Galce。结果：血管紧张素II灌注3、7和14 d后，心肌组织中iNKT细胞的数量明显增加，7 d时增加明显。血管紧张素II灌注小鼠明显增加小鼠血压，降低心肌收缩功能，增加心肌肥大、纤维化和炎症；NKT细胞激动剂明显减轻了以上反应。以上保护作用通过增加释放IL－10。而且，我们进一步在iNKT细胞敲除小鼠验证以上结果。结论：iNKT细胞通过增加心肌保护细胞因子如IL－10拮抗血管紧张素II诱导的心肌重塑。
