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高表达血管紧张素转化酶2的内皮祖细胞降低野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压
目的 探讨高表达血管紧张素转化酶2(ACE2)基因的内皮祖细胞(EPCs)对肺动脉高压(PAH)大鼠的干预作用.方法 体外分离大鼠骨髓EPCs并对其进行鉴定;用携带ACE2基因的慢病毒载体感染EPCs,检测感染前后EPCs中ACE2蛋白的表达及其增殖、成管功能的变化.将大鼠随机分为对照组(control组)、肺动脉高压组(PAH组)、内皮祖细胞治疗组(EPCs组)以及感染ACE2的内皮祖细胞治疗组(lenti-ACE2-EPCs组).用野百合碱诱导肺动脉高压大鼠模型,3周后测定平均肺动脉压力(mPAP)、右心室肥厚指数(RV/LV+S).肺组织HE染色,观察肺小动脉分布及炎性浸润,计算管壁厚度指数(TI)、面积指数(AI).Western blot检测肺组织中ACE2蛋白表达.结果 干预3周后,PAH组的 mPAP、RV/LV+S、TI 及 AI 均较对照组有显著上升(P<0.01);lenti-ACE2-EPCs 组的mPAP、RV/LV+S、TI 及 AI 则较 PAH 组、EPCs 组水平有显著下降(P<0.01);lenti-ACE2-EPCs 组大鼠肺组织中ACE2蛋白表达水平较PAH组明显增加(P<0.01).造模3周后,EPCs组的mPAP、RV/LV+S、TI及AI均较PAH组有明显下降(P<0.01),但与对照组及lenti-ACE2-EPCs组比较则均明显升高(P<0.01).结论 高表达ACE2基因的大鼠内皮祖细胞能有效降低肺动脉高压大鼠肺动脉压力,且其治疗作用优于内皮祖细胞.
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L-精氨酸对大鼠高肺血流所致肺血管结构重建及内源性硫化氢的影响
探讨L-精氨酸(L-Arg)对高肺血流量所致大鼠肺血管结构重建和内源性硫化氢的影响及其机制.21只SD大鼠随机分为对照组(n=7),分流组(n=7), 分流+L-精氨酸组(n=7).对后两组大鼠行腹主动脉、下腔静脉分流术.对分流+L-精氨酸组大鼠每天灌胃L-Arg 1g/kg.11周后观察肺动脉平均压(mPAP)和右心室肥厚的改变.并且在光学显微镜和电子显微镜下观测肺血管结构的变化.测定血浆硫化氢含量和肺组织硫化氢产出率. 结果表明,分流组大鼠mPAP、右心室/体重(RV/BW)及右心室/左心室+室间隔[RV/(LV+S)]比值明显高于对照组(P＜0.01),光镜下肺小血管肌化程度明显增强,电镜下, 肺中、小肌型动脉内皮细胞增生、肥厚,平滑肌细胞由收缩表型向合成表型转化.分流组大鼠的血浆H2S含量及肺组织CSE活性(肺组织H2S产出率)明显低于对照组(P＜0.01),肺动脉平均压与血浆H2S浓度呈负相关.同时L-Arg缓解了肺动脉结构重建的形成,同时提高了内源性硫化氢水平,这可能是L-Arg缓解高肺血流量所致肺动脉高压形成的机制之一.
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野百合碱致肺动脉高压大鼠肺组织中IL-1β和IL-18表达增加
目的 探讨野百合碱致肺动脉高压(PAH)大鼠IL-1β和IL-18表达的变化.方法 将雄性大鼠随机分为对照组和实验组(n=10),建立野百合碱致PAH大鼠实验模型,应用B超、心肌细胞HE染色和TUNNEL染色检测;ELISA检测血清NF-κB、COX2、IL-6、IL-1β、TNF-α和NO浓度;免疫组化法检测肺组织IL-1β和IL-18表达;Western blot检测肺组织NLRP3蛋白表达.结果 PAH大鼠血清中NF-κB、COX2、IL-6、IL-1β、TNF-α和NO均显著增加(P<0.05);肺组织IL-1β和IL-18的表达明显增加(P<0.05),PAH大鼠肺组织IL-1β和IL-18阳性细胞百分比显著增加, IL-1β的增加更明显;NLRP3蛋白表达实验组比对照组有明显增加(P<0.05).结论 野百合碱致肺组织IL-1β和IL-18表达增加.
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肾上腺髓质素缓解大鼠低氧性肺动脉高压
目的 探讨肾上腺髓质素(ADM)对大鼠低氧性肺动脉高压的防治作用及机制.方法 雄性Wistar大鼠18只,分为对照组、低氧组和低氧+ADM组,每组6只.持续皮下注射ADM1-50后,测定平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥大指数RV/(LV+S)、肺小动脉病理及形态计量学和体循环平均压(mSBP),放免法测定肺动脉血浆ADM水平,原位杂交测定肺动脉ADMR mRNA的表达.结果 ①低氧组大鼠mPAP,RV/(LV+S),管壁厚度与血管外径比值(MT%)及管壁面积与血管面积比值(MA%)均显著升高(P＜0.01);ADM组显著缓解以上变化(P＜0.01).②低氧组与低氧+ADM组肺动脉血浆ADM浓度均高于对照组,且低氧+ADM组较低氧组ADM浓度低(P＜0.05).③低氧组与低氧+ADM组的ADMR mRNA表达较对照组增强(P＜0.01).结论 持续皮下注射ADM对慢性低氧所致的肺动脉高压及肺血管重塑有预防和部分逆转作用.
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低氧性肺动脉高压大鼠肺组织硫化氢的变化
本文旨在探讨低氧对大鼠内源性硫化氢体系的变化.采用生化反应方法测定血浆中硫化氢的含量和肺组织中硫化氢合酶的活性,采用定量竞争性RT-PCR的方法检测肺组织中胱硫醚-γ-裂解酶(CSE) mRNA的含量.结果显示,与对照组相比,低氧组大鼠的血浆硫化氢含量明显减少[(192.2±22.1)μmol/L vs (301.6±32.4)μmol/L, P＜0.01)],肺组织中硫化氢合酶的活性明显下降[(0.127±0.023) vs (0.278±0.099 )nmol/mg wet tissue·min, P＜0.01], CSE mRNA的含量明显减少[(1.02±0.15)×10-6 fmol vs (2.17±0.22)×10-6fmol, P＜0.01].以上研究表明,低氧对大鼠的内源性硫化氢体系有抑制作用.
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中介素减轻大鼠高肺血流性肺血管结构重构
目的 研究中介素(IMD)对大鼠高肺血流性肺血管结构重构的调节作用及其机制.方法 雄性SD大鼠21只,随机分为对照组(n=7),分流组(n=8)和分流+ IMD组(n=6).对后两组大鼠行腹主动脉-下腔静脉分流术.8周后,对分流+ IMD组大鼠,皮下埋微量渗透泵持续予IMD l.5 μg/(kg.h).继续饲养2周后测定动脉平均压(mPAP)和右心室/(左心室+室间隔)重量比值,检测肺血管形态学变化,硝酸酶还原法测定血清和肺组织匀浆一氧化氮(N0)含量,Western blot方法测定肺组织内皮型一氧化氮合酶(eNOS)含量.结果 与对照组相比,分流组大鼠mPAP、右心室肥厚程度、肺小血管肌化程度以及肺中、小动脉相对中膜厚度均明显增加,血清和肺组织匀浆NO含量明显降低,肺组织eNOS蛋白含量降低.IMD使肺动脉压力明显回降,右心室肥厚程度减轻,肺血管结构改变缓解,血清和肺组织匀浆NO水平以及肺组织eNOS蛋白含量均明显升高.结论 IMD可能通过eNOS/NO途径,减轻高肺血流性肺动脉高压和肺血管结构重构的形成.
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慢性阻塞性肺疾病患者夜间低氧血症与血小板活化
目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者夜间低氧血症的发生情况及血小板活化与肺动脉高压的相关性.方法 55例稳定期COPD患者分为非呼吸衰竭组(A组,40例)及呼吸衰竭组(B组,15例);对照组(C组,15例)为急性肺炎治愈患者.进行睡眠时监测,用彩色多普勒估测肺动脉压,流式细胞仪测定血小板活化分子CD61、CD42b和CD49b.结果 COPD患者夜间睡眠时出现低氧或低氧血症加重,伴夜间低氧血症患者的血小板活化增强.结论推测低氧所致血小板活化增强在肺动脉高压的形成过程中起重要作用.
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肺动脉高压iPSC-ECs的内皮间质转化和成管缺陷机制
目的 利用遗传性肺动脉高压(HPAH)患者和对照志愿者(CON)来源的诱导多能干细胞,研究其定向分化得到的内皮细胞(iPSC-ECs)表型及功能的差异,阐明骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPRII)突变引起的PAH特征性内皮紊乱病理机制.方法 将CON志愿者和HPAH患者的肺动脉平滑肌细胞诱导得到的 iPSCs分化为Ecs,通过荧光定量PCR分析iPSC-Ecs分化过程中多能性和内皮相关基因的 mRNA表达水平;免疫荧光鉴定iPSC-Ecs表面特征分子;检测参与调控内皮-间充质转分化(EndoMT)过程的相关基因α-SMA、HMGA1、Slug和Snail1表达;比较HPAH和CON来源iPSC-Ecs成管功能,检测血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)的mRNA和蛋白表达.结果 HPAH与CON多能性基因表达趋势基本一致,而Ecs相关基因的表达变化存在差异;HPAH患者来源的iPSC-Ecs的α-SMA和EndoMT过程的相关基因HMGA1、Slug和Snail1表达均高于CON Ecs(P<0.05);与CON相比,HPAH患者来源的iPSC-Ecs成管功能存在缺陷,VEGFR2的mRNA和蛋白水平均较低,VEGF165可使其得到恢复.结论 HPAH来源的iPSC-Ecs存在En-doMT现象和成管功能缺陷,HMGA1、Snail家族转录因子和VEGF通路可能参与对PAH血管重构的调控.
关键词： 肺动脉高压 内皮细胞 内皮间质转化 血管内皮细胞生长因子受体2 -
利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的前景
肺动脉高压(PAH)是系统性红斑狼疮(SLE)的一种严重并发症,近期研究发现T、B淋巴细胞在PAH的发生过程中发挥重要作用.以B细胞为靶向,而同样对T细胞造成影响的利妥昔单抗(RTX)可能成为治疗SLE相关PAH(SLE-PAH)的有力武器.
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慢性阻塞性肺疾病的全身效应
慢性阻塞性肺疾病是一种常见病、多发病,其典型表现为气流受限和气道重塑,导致肺的结构与功能的改变.由于多种炎性介质的激活使患者处于系统性炎性反应状态,使得COPD不仅仅是呼吸系统的疾病,同时还包含许多肺外表现,即全身效应.常见的有:骨骼肌萎缩、恶液质及骨质疏松;而系统性炎性反应致缺血性心脏病、肺动脉高压、糖尿病等疾病的患病率大大增加.
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乌司他汀对先天性心脏病肺动脉高压患者围术期黏附分子的抑制作用
中性粒细胞表达的黏附分子CD11/CD18家族和内皮细胞表达的细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在与体外循环有关的炎症反应过程中起重要作用.本研究通过观察乌司他汀(Ulinastatin,UT)对先天性心脏病合并肺动脉高压患者CD11b/CD18 和ICAM-1的影响作用,探讨先天性心脏病合并肺动脉高压患者围术期黏附分子的变化,为体外循环导致的全身炎症反应寻求一种有效的防治措施.
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胍丁胺减轻大鼠低压低氧性肺动脉高压
低压低氧可诱导肺动脉高压等并发疾病.低氧可刺激肺小血管平滑肌增殖,致肺小血管官腔变窄.胍丁胺是L-精氨酸在精氨酸脱羧酶作用下的产物,广泛分布于哺乳动物体内,可抑制多种细胞的增殖.本研究胍丁胺对对低压低氧环境所形成肺动脉高压的干预产生的影响.
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L-精氨酸对肺动脉高压患者的治疗作用
肺动脉高压是左向右分流型先天性心脏病常见的合并症,降低肺动脉压,对提高患者的生活质量、改善手术条件及提高术后生存率均有重要意义.本研究通过观察术前应用L-精氨酸(L-arginine,L-Arg)和前列腺素E1(prostaglandin E1,PGE1)对室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)合并肺动脉高压患者的改善情况,探讨L-Arg对肺动脉高压的治疗作用.
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POEMS综合征合并肺动脉高压临床分析
目的 分析POEMS综合征合并肺动脉高压患者的临床特点.方法 回顾性分析北京协和医院确诊POEMS综合征患者的临床资料,并将超声心动图证实合并肺动脉高压的患者与肺动脉压正常的患者以及未行超声心动检查的患者的临床表现进行比较,描述合并肺动脉高压的POEMS综合征患者的临床特点.结果 POEMS综合征117例,合并肺动脉高压49例,肺动脉压正常33例,未行超声心动检查35例;肺动脉高压患病率41.9%.肺动脉高压组临床表现主要为胸闷、憋气,发生率42.9%(21/49),显著高于另外两组(P≤0.05),但一半以上患者无明显胸闷、憋气;肺动脉高压组并发胸水、腹水、心包积液发生率较另外两组高(P≤0.01),其他临床表现无显著差异.结论 POEMS综合征超声心动图检测肺动脉高压患病率高达40%以上,但半数以上患者无胸闷、憋气,提示在POEMS综合征诊治过程中应重视肺动脉高压的筛查和早期发现.
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体内转染血管内皮生长因子基因对慢性低氧诱导小鼠肺动脉高压的影响
目的 探讨血管内皮生长因子(Vegf)体内转基因对慢性低氧诱导小鼠肺动脉高压(PAH)的治疗作用.方法 将昆明雄性小鼠36只随机分为3组:低氧Vegf治疗组(P-V组),模型组(PAH组),对照组(C组),每组12只.采用间断性常压缺氧法复制小鼠PAH模型.观察4周后,P-V组经尾静脉注射聚乙烯亚胺(PEI)包被的pBudCE4.1-Vegf-EGFP载体,其他组注射等量生理盐水,继续低氧处理.转基因治疗后30 d,观察小鼠的一般情况、平均肺动脉压(mPAP)、动脉血气、右心肥大指数[右心室/(左心室+室间隔)]及肺小动脉形态学改变,RT-PCR方法检测增强绿色荧光蛋白(EGFP)表达情况;Real-time PCR方法检测各实验组肺组织Vegf mRNA量;ELISA方法及硝酸还原酶法分别检测各实验组肺组织VEGF和NO含量.结果 PAH组小鼠出现代谢性酸中毒,平均肺动脉压升高,右心室肥厚,肺小动脉管壁厚度(WT)增加,与C组相比,差异有统计学意义(P＜0.05).与PAH组相比,P-V组小鼠平均肺动脉压升高、右心室肥厚及肺小动脉管壁增厚减轻,差异有统计学意义(P＜0.05).与PAH组小鼠相比,P-V组小鼠外源基因Vegf的mRNA及蛋白水表达增加,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 Vegf转基因治疗能上调慢性低氧诱导小鼠的肺组织中Vegf mRNA和VEGF的表达,从而拮抗肺动脉压升高,减轻右心肥厚及肺动脉血管增厚.
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低氧诱导因子与低氧性肺动脉高压发病机制的研究进展
低氧性肺动脉高压(HPH)是慢性肺源性心脏病和慢性高原病等发病的重要病理生理变化之一,其特点主要是以低氧性肺血管收缩反应增强和肺小动脉中层平滑肌细胞的异常增生(重建)为主.虽然HPH的发病机制仍不清楚,但近来研究表明内皮素(ET)、血管内皮生长因子(VEGF)、促红细胞生成素(Epo)和一氧化氮(NO)是HPH的重要致病因子.它们可在低氧诱导因子-1(HIF- 1α)介导或在增加的血流切应力和氧应激反应刺激下产生,并发挥相应的作用.本文将对HIF在低氧性肺动脉高压发病中的重要作用及其进展作一简要概述.
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硫化氢在肺血管重塑中的调节机制及信号通路
以肺动脉压力进行增高为特征的肺动脉高压(PH)是临床上棘手的疾病之一,而肺血管重塑是导致肺动脉高压的关键环节.内源性硫化氢(H2S)是继一氧化氮和一氧化碳之后发现的第三种气体信号分子,具有多种生物效应,其作用也愈加受到关注.大量研究表明H2S可以调节肺血管重塑,与PH的发生及转归具有密切关系.本文主要集中阐述近年来H2S及其在PH的血管重塑中调节机制以及信号通路的新进展,旨在为PH的防治提供新的思路和启发.
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解偶联蛋白2在心血管疾病发生发展中作用的研究现状
解偶联蛋白2(uncoupling protein 2,UCP2)是线粒体内膜质子载体蛋白,广泛存在多种组织和器官中.其通过降低线粒体内膜质子梯度,使呼吸作用中氧化磷酸化过程解偶联,从而发挥调控能量代谢、糖脂代谢和氧化应激等作用.近年来的研究发现,UCP2在心力衰竭、冠心病、高血压、肺动脉高压等疾病中也发挥重要作用.本文将对UCP2在心血管系统疾病发病中可能作用的研究现状作一综述.
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低氧性肺动脉高压的电生理学研究
急性低氧引起肺血管收缩,慢性低氧造成肺血管结构改变如动脉血管中层肥厚.导致这些改变的机制包括电生理学和药理学两个方面,在调节肺动脉血管收缩和肺动脉平滑肌细胞的增殖上除了肺血管舒缩物质的调节作用外,离子通道也扮演了十分重要的角色.本文探讨了低氧性肺血管收缩的电生理学研究进展,主要集中在离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用机制,尤其是急性和慢性低氧对K+和Ca2+通道的影响.
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瘦素与呼吸系统疾病发生发展的关系
瘦素(leptin)是一种由脂肪组织肥胖基因编码的多肽激素,通过与其特异性受体结合,在中枢神经系统和周围组织发挥生物学效应.它的主要功能为抑制食欲、调节能量代谢、促进脂肪分解及降低体重.近年来研究发现瘦素除上述作用外,还参与了慢性阻塞性肺疾病、肺癌、哮喘等呼吸系统疾病的发生发展过程.因此,阐释瘦素与上述疾病的关系和可能机制,对疾病的防治和预后具有重要意义.本文综述了瘦素及其受体的分布、瘦素在肺组织中的生理作用以及瘦素与呼吸系统疾病发生发展关系的研究进展.
