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脑卒中与一氧化氮合成酶基因相关性及预防措施的研究
关于脑卒中基因水平的研究近年已经受到广泛的关注,人eNOs第7外显子G894T突变使编码的第298位谷氨酸(Glu)被天冬氨酸(Asp)所取代,使eNOs发生构象改变,从而引起eNOs活性降低,NO生成减少,从而减少了对脑血流的调节和神经细胞的保护作用,促进了脑卒中的发生[1].
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戊型肝炎病毒衣壳蛋白中和表位间的构象诱导
重组蛋白NE2包含了戊型肝炎病毒(HEV)衣壳蛋白(pORF2)的aa394~606片段.在NE2上已鉴定出了2个HEV中和表位,并获得了3个识别中和表位的单克隆抗体(MAb)8C11、13D8和8H3.这3个MAb间的交叉阻断ELISA实验发现,8C11和13D8可以彼此完全阻断,8H3对8C11和13D8均不能阻断,而8C11非但不能阻断8H3,反而显著增强了8H3与抗原的结合.用生物传感器进行的抗体与抗原结合的动力学分析也证实了这一现象.这些结果提示,在NE2上8H3表位区域受到抗原上某些结构的掩盖,而8C11与NE2的结合引起了抗原空间结构的改变,导致了掩盖8H3表位的结构的去除和8H3表位的充分暴露.免疫捕获RT-PCR发现,8C11同样可以显著增强8H3对天然HEV病毒的捕获能力,提示这种结合诱导的衣壳蛋白空间构象改变在天然HEV病毒颗粒上同样存在.
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朊病毒检测方法研究进展
朊病毒(PrPSc)现认为是由细胞表面糖蛋白-朊蛋白(PrPc)构象改变而成,可引起人类及动物可传播性海绵样脑病(transmissible spongiform encephalopathy,TSE)的一种特殊的致病因子.
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Prion疾病的免疫学研究进展
Prion疾病是一组由于正常膜蛋白PrPC因各种原因发生构象改变、聚集并在脑组织沉积,引起中枢神经系统的慢性退行性病变.Prion疾病可表现为散发性、家族性及传播性三种形式[1],尤其以传播性疾病极大威胁人类的健康,给农牧业生产和社会经济带来巨大损失.与其他传染性疾病不同,传播性的Prion疾病不引起免疫系统的应答,但是免疫系统却是Prion疾病的重要参与者.多年来,对Prion疾病的免疫学研究不仅为它的诊断和发病机制的研究做出贡献,更为预防和治疗Prion疾病带来新的希望.
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抗病毒药
二、核苷类逆转录酶抑制药(NNRTI)属于NNPTI的抗艾滋病毒药物共有3个药物,即奈韦拉平、地拉韦啶及依非韦伦(结构式见图1).它们抑制HIV-1作用很强,但对HIV-2,猴艾滋病毒(SIV)均无抑制活性.它们的作用机制与NRTI不同,它们不需要磷酸化,不直接掺入新生的病毒DNA链,直接与病毒RT催化活性位点的P66疏水区结合,使酶蛋白构象改变,导致酶失活,抑制病毒复制.
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帕金森病与泛素蛋白酶体系统
帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以中脑多巴胺(Dopamine,DA)能神经元发生退变伴细胞内包含体(LB)形成为主要特征的中枢神经系统变性疾病.LB中聚集了许多蛋白质包括脂质,神经丝和相关蛋白质α-synuclein、泛素和泛素途径相关酶.现在普遍认为神经细胞的死亡是α-synuclein等蛋白构象改变,形成淀粉样丝状物,异常聚集所致[1].而目前许多研究着重于毒性蛋白质的生物合成途径,却很少有研究其降解和代谢途径.泛素蛋白酶体系统(UPS)是细胞内重要的溶酶体外降解系统,是真核生物细胞内主要的降解系统.蛋白质通常在细胞内能正确装配和折叠,但也不可避免地会出错.泛素-蛋白酶体就可以发现和破坏这些错误蛋白,使它们及时降解.在散发性PD病人尸检脑部黑质中发现有蛋白酶体的功能及结构缺陷[2],而与家族性PD有关的三个突变基因α-共核蛋白(α-synuclein)、Parkin(E3连接酶)和UCH-L1(去泛素化酶)也与UPS的功能有关[3].因此越来越多的证据显示,泛素-蛋白酶体系统(UPS)的异常引起细胞毒性蛋白的聚集可能在家族和散发性PD的发病机制中起主要作用.本文就PD与UPS功能障碍之间关系的研究进展做一文献综述.
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靶向作用p53药物的研究进展
随着对肿瘤发生、发展的认识,抗肿瘤药物的靶向研究进入了一个新的阶段。p53基因是重要的抑癌基因,其编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导凋亡等方面起着关键的作用,p53基因的突变是肿瘤发生的重要因素之一。因此,p53可能成为抗肿瘤药的一个重要的靶点基因。随着很多小分子药物筛选方法不断的发现和运用,目前已有部分以p53为靶点的化合物研究报道,并且以突变p53 为靶点的化合物 APR-246已进入临床 II 期试验。同时,以 p53为靶点的化合物研究推动着蛋白相互作用和蛋白突变体构象领域药物的发现。该文主要讨论以p53 为靶点的药物的研究前沿,并分类阐述该类药物作用特点和机制。
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从Hsp90对eNOS活性的影响探讨Hsp90在心血管疾病中的保护作用
热休克蛋白90(heat shock protein 90, Hsp90)是一组高度保守的ATP依赖型二聚体分子伴侣,具有维持细胞内蛋白构象与功能稳定的作用,也是公认的与应激耐受密切相关的保护性分子之一,参与体内各种信号转导通路。研究发现Hsp90与肿瘤发生、发展、生物学行为及其预后具有密切的关系,或许Hsp90对心血管疾病可能有重要的保护作用。文章从Hsp90构象改变和翻译后修饰两个方面探讨其对内皮型一氧化氮合酶( endothelial nitric oxide synthase, eNOS)活性的影响,以期为其在心血管疾病中的深入研究提供依据。
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冰片在逆转肿瘤耐药中的作用探讨
化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一,然而化疗过程中产生的多药耐药(multidrug resistance,MDR)却是导致化疗中断、治疗失败的主要因素.其中,P-糖蛋构象改变将胞浆内的化疗物泵到细胞间隙,使细胞内蓄积药物减少,从而避免了化疗药物对细胞的毒性作用,引起肿瘤耐药.本文就冰片抑制P-糖蛋的外排作用及其研究方法作了综述.
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巯基转移酶与晶状体氧化还原调控
白内障的发生是一个复杂的过程,大量的实验和临床研究提示氧化应激与白内障有密切关系.氧化还原系统失衡导致细胞内氧自由基生成增加和细胞膜功能障碍,引起晶状体纤维蛋白的结构和构象改变,导致晶状体混浊.研究显示:在各种氧化应激损伤过程中,细胞内氧化还原调节的关键是蛋白质巯基(-SH)被氧化形成二硫键(-S-S-),导致蛋白二硫化物的形成.目前已知的细胞内负责二硫化物还原的系统主要是巯基-二硫键还原酶家族,巯基转移酶(thioltransferase,TTase)是这个家族的重要组分[1].近年来对TTase系统的研究日益受到重视,对细胞氧化还原机制的认识也进一步加深.
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膜突蛋白的生物学功能与血管内皮细胞损伤
膜突蛋白(moesin)为膜细胞骨架连接蛋白,是埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ezrin/radixin/moesin)ERM家族成员之一.moesin存在于包括血管内皮细胞在内的多种细胞中,在未被激活状态下,其不能发挥生物学功能.各种细胞外信号刺激因子可引起moesin分子构象改变,从而激活moesin,激活的moesin不仅在细胞的表面结构形成、细胞连接、细胞形状维持、细胞生长、迁移、有丝分裂、膜运输等方面发挥重要作用;而且可通过调控细胞信号转导通路,参与调节细胞的多种生物学功能.在各种炎性细胞因子的作用下激活的moesin通过调节细胞间的黏附、改变细胞骨架、增加细胞通透性等方面参与血管内皮细胞损伤.本文就moesin的生物学功能及其与血管内皮细胞损伤的关系综述如下.
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T细胞受体触发机制的研究进展
T细胞受体( TCR)触发是TCR与配体结合诱导信号进入细胞膜,引发TCR识别抗原过程.关于TCR的触发机制有多种说法,现有3种主要识别触发机制包括:聚集,即在TCR同MHC/抗原肽复合体结合时因有关分子的物理性聚集而被触发;构象改变,在TCR同MHC/抗原肽复合体结合时引起分子结构的改变而被触发;分散与再分布,TCR同MHC/抗原肽复合体结合时引起的TCR-CD3复合物与其他细胞膜相关蛋白的分散与再分布.本文中将综述每一种机制的研究进展,推测T细胞识别过程中3种机制均涉及.
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磁性固定化酶的制备
从60年代起,固定化酶的研究迅速发展,综述和专著大量涌现,人们不断地探索新的固定化材料和方法。酶的固定化(Immobi-lization of enzymes)是用固体材料将酶束缚或限制于一定区域内,仍能进行其特有的催化反应,并可回收及重复利用的一类技术[1]。固定化之后酶的构象改变,可以提高酶的活性,也可以对其选择性进行调控。
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H3 N 2流感病毒血凝素球状头部的保守中和表位
一些针对流感病毒血凝素的中和抗体主要通过抑制血凝素和宿主细胞表面受体的结合而发挥作用,还有一些中和抗体可以阻止低pH介导的血凝素的构象改变,这种构象改变对膜融合是必须的。总的来说,前一种抗体主要结合在球状HA1的顶端,其针对的毒株特异性不强,而后一种抗体主要结合在HA2的中间,有较强的毒株特异性。在本研究中,我们分析了一种具有广泛中和作用的抗H3 N2流感病毒的人源抗体F005-126的表位及功能。对F005-126的Fab和血凝素所形成复合物的晶体结构研究表明,在血凝素的三聚体中,抗体跨越了其中两个血凝素单体所形成的交叉口,链接其球状顶端,并且将三个血凝素单体都链接起来。通过抗体重链骨架区3和三个互补决定区来识别两个多肽片段(部位L和R)和残基285位天冬氨酸链接的多糖。抗体结合到位点L (残基171~173、239、240)和R (残基91、92、270~273、284、285)主要是由多肽主链这些位点处的范德瓦尔斯力介导的,其次还可以通过HA1保守序列的一些侧链氢键来介导结合。此外,由F005-126识别的多糖在H3 N2病毒中均保守。 F005-126还可以阻止低pH 环境下介导的血凝素构象改变。一些新鉴定的保守型抗原表位,包括多糖,应该可以在人体中产生免疫原性,而且可以诱导产生抗H3病毒的广谱中和抗体。
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心肌钙蛋白基础概念及临床应用
心脏标志物(Cardiac Markers,下称心标)研究浪潮爆发于90年代。经芝加哥和路易斯维尔两次专题会议,百名学者评论修订之后,美国临床生化学会(National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)于1999年7月正式公布了冠状动脉疾病使用心标的推荐书。用心肌钙蛋白(Cardiac Troponin,cTn)作为新的金标准取代CK-MB乃至整个心肌酶谱,协助心脏、急诊和全科医师对急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndromes,ACS)患者进行诊治和危险分层以改善其临床结局已成必然趋势。我国学者敏锐地感知这一重大转变并及时予以引进。现就新近文献所见对cTn进展简介如下。1 肌钙蛋白组成、功能及分类 肌钙蛋白(Troponin,Tn)是由C、T、I三个亚基组成的一种复合体,定位于骨骼肌和心肌的细肌丝上,调节肌肉的收缩。T和原肌球蛋白(Tropomyosin)结合将Tn和肌动蛋白细肌丝联接在一起,被认为具有定位作用。Tn中的I亚基抑制细肌丝中肌动球蛋白(Actomyosin)ATP酶活性,防止无Ca时肌肉收缩。C是Tn复合体中的Ca结合亚基,其N端与Ca结合后诱导构象改变,阻断TnI的抑制作用,触发肌肉收缩。