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乙肝病毒cccDNA的研究进展
共价闭合环状DNA(cccDNA)是HBV的原始复制模板,对乙肝病毒的复制及感染状态的建立具有重要意义.本文旨在对近年来有关cccDNA的常用检测方法、不同标本的检测及其临床意义等方面的进展作一综述报道.
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乙型肝炎病毒核心抗原相关抗原(HBcrAg)的研究进展
HBcrAg包括HBcAg、HBeAg、p22cr蛋白,在HBV感染中具有重要的临床意义.本文旨在对近年来HBcrAg的概念、检测方法及其在乙型肝炎诊治中的检测意义等方面的进展作一综述.
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抗乙型肝炎病毒靶点研究进展
全世界约有2.4亿慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者,每年有近68.6万人死于慢性乙型肝炎相关肝硬化和肝癌,从1982年乙肝疫苗起始应用至今,HBV感染的有效保护率达95％[1],但现阶段仍有大量的慢性HBV感染者需要进行抗病毒治疗.目前临床应用的抗HBV药物主要为干扰素和核苷(酸)类似物,前者有诱导抗病毒蛋白产生和免疫调节的作用,但不良反应较大;后者则通过抑制病毒DNA聚合酶的功能,但其对病毒复制的原始模板即共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),无直接抑制作用,长期治疗后可导致HBV耐药毒株的产生[2].随着抗HCV新药的发现,抗HBV的新药研发也成为目前研究的热点,其研究靶点主要着重于靶向抗HBV、免疫调节剂以及宿主细胞在HBV感染后基因及蛋白质差异性表达等方面.本文主要从靶向抗HBV的角度描述目前的研究进展.
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抗乙肝病毒药物研究新进展
慢性病毒性乙型肝炎的根治是完全清除肝脏乙肝病毒,但是目前一线治疗药物恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)等不能达到根治的目的.乙肝病毒cccDNA持续潜伏在肝细胞核中,机体的免疫应答也不能将其清除.目前用于治疗乙肝的药物包括核苷(酸)类似物、非核苷(酸)类似物和免疫调节剂,但这些药物均有各自的局限性,因此寻找新的药物作用靶点和研发新型抗乙肝病毒药物显得极为迫切.鉴于近年来乙肝病毒cccDNA和宿主免疫治疗的研究有了突破性进展,本文总结了新型乙肝病毒药物研究和发展现状,并展望了未来靶向病毒和宿主免疫反应的治疗策略.
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HBV感染者基因型、HBV DNA、HBV cccDNA、ALT血清水平变化与抗病毒治疗相关性分析
为检测HBV感染者基因型及血清HBV DNA、HBV cccDNA、ALT、HBeAg水平,探讨它们之间相互关系及治疗后与这些指标的相关性,采用PCR荧光定量、基因测序、化学发光、生化分析等方法,分别对收集的202例HBV感染的患者Lamivudine抗病毒治疗前后的血清HBV DNA、HBV cccDNA、 ALT、 HBeAg定量检测及HBV DNA基因分型.结果显示,HBV B型和C型患者的血清 HBV DNA和cccDNA的水平没有显著性差异,HBV cccDNA与HBV DNA的比值也没有显著性差异;HBV B型和C型患者的血清 HBV DNA和cccDNA的水平与ALT有相关性;不管是HBV B型还是C型的患者,HBeAg阳性的患者血清中HBV DNA和cccDNA显著高于HBeAg阴性的患者;但是,C型的患者,HBeAg阳性的患者cccDNA与HBV DNA的比值显著低于HBeAg阴性的患者;治疗后比治疗前除 HBeAg没有显著性差异(P>0.05),HBV DNA、cccDNA、ALT均有显著性差异(P<0.01).感染HBV B型和C型的患者血清 HBV DNA和cccDNA的水平无显著性差异;而C型的患者,HBeAg阳性的患者cccDNA与HBV DNA的比值显著低于HBeAg阴性的患者;HBV DNA基因型、HBV cccDNA、ALT与抗病毒治疗密切相关.
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血清中乙肝病毒全长cccDNA的检测及其临床意义
共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)是乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)的复制中间体.HBV复制活跃时,cccDNA可从损伤的肝细胞释放入血.因此,血清中出现cccDNA是肝细胞受损的早期标志~([1]).本研究用长链PCR方法从血清中扩增HBV cccDNA全序列,结合血清中HBV PreS1抗原、HBV标志物和丙氨酸转氨酶(ALT)的检测结果,分析血清中cccDNA检出率与HBV PreS1抗原表达及肝细胞损伤的相关性.
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慢性HBV感染不同阶段肝组织HBV cccDNA含量与IL-10、IFN-γ的相关性研究
目前尚无特效药能够治愈慢性乙型肝炎,主要原因是HBV cccDNA的存在,HBV cccDNA是HBV前基因组RNA复制的原始模板,可稳定地存在于肝细胞核中.只有宿主的免疫系统能够清除HBV cccDNA.
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对陈华根读者来信的回复
编辑同志:陈华根同志的读者来信已收悉,现答复如下:HBsAg是乙肝病毒S基因表达的一种包膜蛋白,尽管其本身没有传染性,但由于是HBV感染后先出现在血清中的病毒抗原,在慢性乙型肝炎患者血液中长期存在.现认为血液中HBsAg的水平与肝脏中HBV复制模板--cccDNA水平有良好的相关性~([1]),因此对HBsAg的检测具有非常重要的临床意义.
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乙型肝炎抗病毒治疗靶点的研究新进展
慢性乙型肝炎是一种难治性疾病,病毒持续复制和机体免疫清除障碍是其发病的两个基本要素,因此,抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键.有效的抗病毒治疗可以促进疾病缓解,阻止肝硬化进程,防止出现肝衰竭和(或)肝细胞痛的严重后果.目前抗HBV治疗的效果尚不令人满意,临床使用的抗病毒治疗措施难以根治慢性HBV感染,消除.HBV的共价闭合环状DNA(cccDNA)需要更有效的抗病毒治疗.
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慢性乙型肝炎患者肝细胞HBV cccDNA、tDNA及HBV表面标志物的相关性研究
目的 回顾性分析慢性HBV感染者肝细胞内HBV ccc DNA含量与肝细胞tDNA、HBsAg、HBcAg的关系以及临床意义.方法 应用荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)检测未经抗病毒治疗的患者58例(未抗病毒组)、经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者4例(抗病毒组)的肝细胞HBV ccc DNA和tDNA含量,应用免疫组化法定性检测肝组织内HBsAg和HBcAg表达,用SPSS 13.0软件统计分析肝细胞HBV ccc DNA含量、tDNA、HBsAg、HBcAg间的关系.结果 肝细胞HBV ccc DNA、HBV tDNA含量与HBsAg、HBcAg在肝细胞中的表达模式间差异无统计学意义(P> 0.05).肝细胞内HBV cccDNA含量与HBV tDNA含量呈高度正相关(P<0.01).慢性乙型肝炎抗病毒治疗患者中,疗程> 2年并达到<病毒性肝炎防治方案>停药标准,肝细胞内ccc DNA、tDNA含量较未抗病毒组显著降低,但肝细胞内仍然可以检出HBV ccc DNA、tDNA.结论 肝细胞HBV ccc DNA含量与HBsAg、HBcAg在肝细胞的表达模式间无一定规律性.核苷(酸)类似物抗病毒治疗 2~3年并不能完全清除肝细胞内HBV ccc DNA.
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乙型肝炎病毒cccDNA临床应用研究新进展
慢性乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的高危因素,目前世界范围内有近4亿的慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者,HBV感染已成为世界性的公共卫生问题.近年来乙型肝炎的治疗虽取得了长足的进展,但在停药后的复发等一系列问题上,一直是困扰临床医务工作者的难题.现已研究证实乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA(HBV cccDNA)在HBV复制的过程中起关键作用,它的存在与乙型肝炎慢性化之间有着重要的联系.因此cccDNA成为近年的研究热点,对于cccDNA的全面了解有助于在防治乙型肝炎中起到积极地指导作用.现就cccDNA的有关研究进展进行综述.
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乙肝病毒cccDNA的研究进展
在人乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染过程中,血清病毒负荷量至关重要.HBV DNA量的持续升高不仅导致感染者10年生存率明显降低,而且使肝癌、肝硬化的发生率明显升高.
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慢性乙型肝炎的抗病毒治疗(中)
2 抗乙肝病毒药物现有的抗乙肝病毒药物主要作用于cccDNA以下的复制阶段,如α-干扰素、核苷类似物、氧化苦参碱等.
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慢性HBV感染患者血清cccDNA与HBVDNA、HBeAg关系研究
目的 研究慢性HBV感染患者血清cccDNA与HBVDNA、HBeAg关系.方法 采用分子信标PCR技术检测156例慢性HBV感染患者血清cccDNA.结果 血清HBVDNA、HBeAg阳性组的血清cccDNA阳性率分别与阴性组相比较差异有显著性(P＜0.01),血清HBVDNA阴性组血清cccDNA阳性率为0,与HBeAg阴性组比较差异也有显著性(P＜0.01).HBeAg 阳性组血清cccDNA水平较高,与阴性组比较差异有显著性(P＜0.01).结论 血清cccDNA与血清HBVDNA、HBeAg密切相关,是判断HBV病毒复制、活动、抗病毒效果的指标,可能比HBeAg更有价值.
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灵猫方对HepG2.2.15和HepAD38细胞La蛋白表达的影响
目的 研究灵猫方对HepG2.2.15和HepAD38细胞cccDNA、pgRNA、sRNA和La-mRNA抑制作用,探讨灵猫方抗乙肝病毒(HBV)的作用机制.方法 制备灵猫方水提物,500 mg/L和1 000 mg/L灵猫方水提物分别干预HepG2.2.15和HepAD38细胞,以0.9％ NaCl溶液作为空白对照组,6d后收集培养液上清,ELISA法检测HBsAg和HBeAg水平;收集细胞提取总RNA,RT-PCR法检测细胞内cccDNA、pgRNA、sRNA和La mRNA表达水平.结果 与空白对照组比较,灵猫方组的HepG2.2.15和HepAD38细胞的HBsAg和HBeAg分泌水平明显降低,细胞内cccDNA、pgRNA、sRNA和La mRNA表达水平明显降低(P≤ 0.01).结论 灵猫方可能通过抑制HepG2.2.15和HepAD38细胞内La蛋白的表达而促进pgRNA、sRNA和cccDNA的降解,从而抑制HBV的复制.
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肝病患者血清中HBVcccDNA检测的临床意义
目的 了解cccDNA与病毒复制及拉米夫定耐药突变(YMDD)及肝脏病变的关系.方法 采用分子信标PCR技术检测HBV携带者、慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、肝癌患者血清中cccDNA与HBVDNA及YMDD突变.结果 对283例不同HBV感染者血清进行了cccDNA检测,阳性123例(43.46%),全部为HBVDNA阳性标本;cccDNA与血清HBV-DNA相关(x2=28.27,P＜0.01)及ALT相关(x2=48.46,P＜0.01).68例接受拉米夫定治疗半年以上患者复查血清ALT、HBVDNA、YMDD及ccDNA,显示ALT异常32例(与cccDNA相关x2=48.46,P＜0.01),HBVDNA阳性24例(与cccDNA相关x2=28.27,P＜0.01),其中包括YMDD阳性18例与cccDNA阳性16例(P=0.046).结论 血清cccDNA,是反映HBV复制及肝脏细胞损伤的血清标志.监测YMDD与血清cccDNA可以提示抗病毒治疗中HBV复制状态及病变进展情况.
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乙型肝炎病毒表面大蛋白(LHBs)的研究进展
目前临床上慢性乙型肝炎(CHB)的诊疗和预后判断的常规项目有血清HBV DNA、血清免疫指标、肝功能生化指标.特殊榆测项目有肝组织活检、肝组织cccDNA检测等[1].血清乙型肝炎病毒(HBV)表面大蛋白(LHBs)的检测是近年来研究较多的一个新的诊疗指标.
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再谈乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA的检测
HBV共价闭合环状DNA(hepatitis B viruscovalently closed circular DNA,HBV CCCDNA)检测技术的研发以及应用价值的探讨一直是相关领域所关注的热点,虽已积累了大量研究资料,但仍存在不少有待完善的问题.笔者从事HBVeceDNA的基础和临床研究工作多年,取得了一些结果并较为深入地思考了一些问题,现阐述如下.
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慢性HBV携带者检测CCCDNA的临床意义
cccDNA是HBV复制的原始模板,在病毒复制过程中发挥重要作用,是疾病复发的重要原因,检测肝组织cccDNA对于评价治疗效果判断疗程有重要意义[1],但检测cccDNA的临床价值如何,目前相关报道不多.作者检测了64例慢性乙肝病毒携带者(ASC)和非活动性HBsAg携带者(NAASC)cccDNA,现将相关结果报道如下.
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乙型肝炎病毒cccDNA检测方法及临床应用研究进展
共价闭合环状DNA(covalently closed circular.DNA,cccDNA)是HBV DNA在宿主细胞核内的存在形式,是HBV复制和转录的模板,长期存在于细胞核中且药物难以清除,成为HBV慢性感染的主要因素之一.由于目前尚无成熟的便于推广应用的cccDNA检测方法,学者们对HBV cccDNA检测方法及临床应用进行了广泛的研究.本文综述了近年来该方面的研究进展.
