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Th17与1型糖尿病
1型糖尿病是一种以选择性易感人群胰岛β细胞损害、胰岛素分泌绝对减少为特征的自身免疫性疾病。其发病率在全球持续增长,每300人当中就有1人患有1型糖尿病。1型糖尿病的病因和发病机制较复杂,至今仍未完全明确,认为其与自身免疫紊乱密切相关,近年来有研究认为其发病与Th17密切相关,本文将Th17的相关特征及其介导1型糖尿病发病的机制进行综述。
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利拉鲁肽的胰外作用及作用机制
正常人进食后,胃肠道神经内分泌细胞会产生一系列多肽类激素,促进胰岛β细胞产生胰岛素,从而有效调节血糖,其中作用明确的是肠道促胰岛激素。有研究指出,肠道促胰岛激素刺激了约60%餐后胰岛素的分泌[1]。胰升糖素样多肽(glucagon-like peptide,GLP-1)就是其中重要的一种肠道促胰岛激素。与正常人相比,2型糖尿病患者进食后GLP-1分泌明显减少因而肠道促胰岛激素的促进餐后胰岛素分泌的效应明显降低,这是糖尿病患者胰岛素分泌减少的原因之一[2]。但若能外源性地补充GLP-1,可以有效改善胰岛素分泌,从而降低血糖,这是GLP-1可以用于2型糖尿病患者治疗的重要基础。但是天然的GLP-1不稳定,可以迅速地被体内的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,半衰期只有1~2 min,因此限制了天然GLP-1的临床应用。
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维生素D与1型糖尿病发病机制的研究新进展
1型糖尿病是由免疫系统破坏胰岛β细胞引起胰岛素分泌功能障碍,导致血糖调节功能异常的儿童慢性疾病.至今具体发病机制尚未阐明,目前认为1型糖尿病发病机制主要胰岛细胞损伤、自身免疫反应等有关.近年研究发现,维生素D通过免疫调节作用参与许多疾病的病理生理过程,可影响细胞增殖、分化及凋亡等.研究显示在1型糖尿病患儿血清中维生素D浓度明显降低,考虑维生素D缺乏可能与1型糖尿病的发病机制有关.研究表明免疫系统中1,25-二羟维生素D3可抑制树突状细胞的分化、成熟及促进其凋亡,阻止固有免疫反应中抗原提呈,同时可通过抑制胰腺组织中炎症因子的表达及免疫细胞活化,有效减少胰岛β细胞的损伤及凋亡.本文将对维生素D的免疫调节功能与1型糖尿病发病机制研究进展进行综述.
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1-磷酸鞘氨醇对葡萄糖代谢的调节及其机制
1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一种有活性的脂质分子,作用广泛,在多种疾病中发挥作用,如肿瘤、心血管疾病、骨代谢、糖尿病等.研究报道,S1P可以促进胰岛素分泌从而降低血糖,本研究将从S1P促进胰岛素分泌的机制、S1P对胰岛素靶器官的调节以及糖尿病并发症影响方面阐述S1P的作用.
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胰岛素-PI3K/Akt通路在高游离脂肪酸所致的胰岛β细胞分泌功能紊乱中的作用
目的 探讨胰岛素-PI3K/Akt通路在高游离脂肪酸(FFA)所致的β细胞功能紊乱中的作用.方法 INS-1细胞分为对照组(NC组)、棕榈酸组(P组)及棕榈酸+NAC组(P+NAC组),分别用0.2 mmol/L棕榈酸和(或)0.2 mg/ml NAC进行干预,48 h后分别检测以下指标:(1)行胰岛素释放试验,检测INS-1细胞胰岛素分泌功能.(2)测定细胞内硝基酪氨酸含量:评价氧化应激水平.(3)Western blot检测胰岛素信号通路分子Akt磷酸化水平:评价胰岛素信号通路的功能状态.结果 (1)棕榈酸及NAC对INS-1细胞胰岛素分泌功能的影响:P组胰岛素释放指数(ISI)明显降低,P+NAC组ISI较P组增高(NC vs.P:2.12±0.17 vs.0.84±0.12;P<0.05;P vs.P+NAC:0.84±0.12 vs.1.16±0.11,P<0.05).(2)棕榈酸及NAC对INS-1细胞胰岛素合成的影响:棕榈酸降低INS-1细胞胰岛素mRNA及PDX-1 mRNA表达(P<0.05),P+NAC组与P组无统计学差异(P>0.05).(3)棕榈酸及NAC对INS-1细胞氧化应激水平的影响:棕榈酸干预增加细胞内硝基酪氨酸水平,P组与NC组比较,有统计学差异(P<0.05),NAC干预组细胞内硝基酪氨酸水平显著降低,P+NAC组与P组比较,有统计学差异(P<0.05).(4)棕榈酸及NAC干预对INS-1细胞Akt磷酸化的影响:棕榈酸组较对照组Akt磷酸化表达水平明显降低(P<0.05);而加入0.2 mg/ml NAC干预后,Akt磷酸化水平较单纯棕榈酸组升高(P<0.05).结论 FFA可以引发β细胞胰岛素分泌功能障碍,机制可能与FFA诱导的β细胞氧化应激增加,进而导致胰岛素介导的PI3K/AKT通路受阻有关.
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35例胰岛素瘤患者的临床诊治体会
胰岛素瘤(insulinoma)是临床上一种比较罕见的来源于胰岛β细胞的神经内分泌肿瘤[发病率约为(1~4)/100万][1].其经典表现为Whipple三联征,但由于其引起的低血糖症状及神经系统症状往往与其他疾病类似,加之超声、CT的确诊率不高,很容易漏诊及误诊.现归纳总结我科2006年7月至2011年7月收治的35例胰岛素瘤患者临床资料,就胰岛素瘤病例特点及诊治体会报道如下.
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DPP4/CD26抑制剂对脂多糖致胰岛β细胞炎症反应的影响
目的:探讨DPP4抑制剂Sitagliptin对脂多糖(LPS)诱导胰岛β细胞炎症反应的影响及可能机制。方法 Sitagliptin与LPS同时或分别处理RINm细胞一定时间,采用RT-PCR法检测IL-6 mRNA水平,Western blot法检测细胞内IL-6水平及IκBα蛋白磷酸化水平。结果 RT-PCR结果显示,LPS+Sitagliptin组与LPS组相比IL-6 mRNA水平明显下降(P<0.01)。Western blot结果显示,LPS+Sitagliptin组较LPS组IL-6蛋白水平稍有下降,但无统计学意义(P>0.05);LPS+Sitagliptin组细胞内IκBα蛋白磷酸化水平较LPS组明显降低(P<0.01)。结论 DPP4/CD26抑制剂在一定程度上能够抑制LPS诱导的IL-6 mRNA表达及IκBα蛋白磷酸化,其作用机制可能与DPP4/CD26抑制剂干扰NF-κB炎症通路有关。
关键词: 脂多糖类 炎症 DPP4/CD26抑制剂 胰岛β细胞 -
妊娠期糖尿病妇女产后糖代谢异常与胰岛β细胞功能缺陷的关系
目的 探讨妊娠期糖尿病(GDM)产后6~12个月糖耐量异常或糖尿病的风险因素和可能的机制.方法 186 例确诊为GDM 的孕妇,于产后6周行75 g葡萄糖耐量试验(OGTT).结果 异常的妇女于产后6~12个月进行第二次随访.记录年龄,身高,体重,腰围,血压.再行75 g OGTT,并检测各点的胰岛素水平,同时检测高敏C 反应蛋白,血脂.计算葡萄糖负荷后30 min 胰岛素增值与葡萄糖增值的比值(Δins/ΔBG),并回顾其妊娠和分娩时母亲和胎儿资料.结果 14 例于产后6 ~ 12 个月存在糖代谢异常,占总随访例数的7.5%.对比糖代谢异常者与恢复正常者血糖、血脂、胰岛素水平、体重指数、高敏C 反应蛋白(hs -CRP)以及妊娠和分娩时产妇和胎儿资料,显示GDM 产后6 ~ 12 个月高血糖的妇女有明显降低的空腹胰岛素和更高的孕期餐后血糖,胰岛β细胞功能明显降低.而体重指数、腰围、血压、血脂、hs -CRP 亦无差异.年龄、不良孕产史、家族史以及妊娠期母婴并发症的发生率和胎儿体重亦无差异.结论 内在的胰岛β细胞功能缺陷可能是GDM 孕妇产后6 ~12 个月糖代谢异常的主要危险因素,而与炎症和代谢综合征风险因素无明显关系.
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高血压病患者胰岛β细胞功能变化及雷米普利的影响
目的探讨高血压病患者胰岛β细胞功能变化及雷米普利对胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的影响.方法用酶联免疫吸附法检测24例健康人及44例高血压病患者血浆胰岛素原(PI)、真胰岛素(TI),用放免法测定免疫反应性胰岛素水平(IRI);并利用上述指标计算胰岛β细胞功能指数(PI/IRI)和胰岛素敏感性指数(ISI),观察21例高血压病患者给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)雷米普利治疗前后上述指标的变化.结果 (1)高血压病组患者与对照组比较胰岛素原(17.2±8.2 vs7.9±2.8 pmol/L)和免疫反应性胰岛素浓度(21.0±12.4 vs 14±7.8 μU/ml)有显著性差异(P分别为<0.01、<0.05), 胰岛β细胞功能指数(0.81±0.32 vs 0.56±0.17)亦有显著性差异(P<0.05),而真胰岛素水平(8.4±4.0 vs 7.4±2.4 μU/ml)无显著性差异(P>0.05);(2)21例高血压病患者用雷米普利治疗后免疫反应性胰岛素(21.9±5.1 vs 14.9±4.1 μU/ml )和胰岛素原水平(19.3±8.0 vs 12.5±8.2 pmol/L)有显著性下降(P分别为<0.01、<0.05);胰岛β细胞功能指数(0.78±0.31 vs 0.54±0.16)显著性下降(P<0.01),胰岛素敏感性指数(-4.4±0.6 vs -3.5±0.2)显著性提高(P<0.01),而真胰岛素水平(7.2±3.8 vs 8.2±4.2 μU/ml) 无显著性差异(P>0.05).结论高血压病患者血浆胰岛素原和免疫反应性胰岛素浓度增高,可能存在高胰岛素原血症和高免疫反应性胰岛素血症;不存在高真胰岛素血症;高血压病患者可能存在胰岛β细胞功能障碍,监测胰岛β细胞功能可能对高血压的早期发现具有重要意义.雷米普利在抑制血管紧张素转换酶同时可降低血浆胰岛素原和免疫反应性胰岛素水平,改善胰岛β细胞功能,增加胰岛素敏感性,这可能是雷米普利降压的新机制.
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过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPARγ)激动剂与高血压高血脂
PPARγ激动剂如罗格列酮是噻唑烷二酮类(TZD),非诺贝特和苯扎贝特等苯氧芳酸类药物,这些药物作用于PPARγ,影响脂肪、糖代谢众多基因和蛋白质受体.通过①新生脂质,②甘油三酯水解,③释放脂肪酸重新分布,④减少骨骼肌和胰岛β细胞的甘油三酯的聚集,⑤改善脂肪组织与肌肉内摄取糖的功能,起到胰岛素增敏的作用(见本期"读者-作者-编者").
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胰岛素抵抗的原因再认识:从糖代谢为中心向脂毒学说的转变
脂毒学说认为血浆高游离脂肪酸(FFA)进入细胞内,脂质沉积干预胰岛素信号传递,产生胰岛素抵抗,导致骨骼肌对葡萄糖利用减少,肝脏肌肉糖元合成受抑制,对肝脏葡萄糖异生的抑制削弱,胰岛β细胞起初代偿性大量分泌胰岛素,以后功能衰竭.FFA在胰岛素抵抗与β细胞功能障碍的发展中起重要作用.降低FFA应当是治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要措施.
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表氧化二十碳三烯酸对游离脂肪酸诱导胰岛β细胞凋亡的抑制作用
目的:研究11,12-表氧化二十碳三烯酸(11,12-epoxyeicosatrienoic acids,11,12-EETs)抑制游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)对原代小鼠胰岛β细胞凋亡的影响,探讨11,12-EETs保护胰岛β细胞是否通过抑制内质网应激相关转录因子ATF4与ATF6核转位来实现,方法:棕榈酸(palmitic acids,PA)诱导原代小鼠胰岛β细胞凋亡,与11,12-EETs共同孵育24 h后,采用流式细胞术检测该细胞的线粒体膜电位的变化与细胞凋亡水平的改变,以观察11,12-EETs对原代小鼠胰岛β细胞的保护作用;用免疫印迹法检测内质网应激(endoplasmicreticulum stress,ERS)相关转录因子ATF4与ATF6在胞浆与胞核中的蛋白表达,以此观察二者的核转位改变,结果:100μmol/L 11,12-EETs与400μmol/L PA共同孵育胰岛β细胞24 h后,与FFAs对照组相比,FFAs+EET组可显著提升胰岛β细胞的存活率(62.1%±7.3% vs 530%±6.1%),并明显降低胰岛β细胞线粒体的去极化水平(23.6%±3.4% vs 35.2%±4.7%);11,12-EETs可有效抑制PA诱导的细胞凋亡(24.5%±4.2% vs 40.1%±5.6%);同时,PA刺激的ATF4与ATF6的核转位受到11,12-EETs的影响,胞核ATF4与ATF6蛋白水平显著性降低,胞浆ATF4与ATF6蛋白水平明显上调.结论:11,12-EETs可以抑制FFAs诱导的凋亡,其分子机制可能是通过抑制FFAs引发的ATF4与ATF6转位导致内质网应激相关基因表达.
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游离脂肪酸、胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝炎的患病率日益升高,其对公众健康的危害受到普遍关注;胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎密切相关,并且是其重要的病理生理学环节之一,而升高的血浆游离脂肪酸被认为在二者发病过程中具有重要作用.游离脂肪酸升高通过组织过氧化物酶体增生物活化受体α、细胞色素P450、肿瘤坏死因子α、瘦素和肝细胞解耦联蛋白2等介导肝细胞的损伤作用,同时这些酶类和细胞因子又促使血浆游离脂肪酸更为升高,从而引起细胞线粒体结构和功能异常、氧应激、乃至胰岛β细胞和肝细胞凋亡,加重胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝炎的程度.胰岛素抵抗使内脏脂肪组织脂解速率明显增加,导致动员至门静脉的游离脂肪酸选择性增加,后者对肝组织具损伤作用,从而使脂肪肝和胰岛素抵抗之间形成恶性循环.
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1型糖尿病与免疫耐受
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,免疫系统选择性攻击胰腺中的胰岛β细胞,导致β细胞的损害以及胰岛素的绝对缺乏.虽然临床上1型糖尿病的发病是一个突发事件,但根据对1型糖尿病患者发病的跟踪研究发现,在出现高血糖的几年前就可检测到患者体内存在抗胰岛细胞自身抗体,通常在发病的1 a前,葡萄糖耐量试验也会发生恶化.因此,通过应用1型糖尿病动物模型,研究明显糖尿病出现前机体的异常变化,有助于深入了解糖尿病发病机制,为预防或治疗1型糖尿病提供科学依据.本文主要以NOD小鼠为例,总结了机体免疫耐受在维持自身稳定、调节免疫平衡中的机制和NOD小鼠免疫耐受的缺陷及其对糖尿病发病的影响.
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如何让胰岛素治疗无后顾之忧
多项研究表明,亚裔人群不仅胰岛β细胞的胰岛素分泌储备能力较西方白种人低,而且糖脂毒性及氧化应激等对β细胞的毒害作用也更显著.因此,中国2型糖尿病患者需要更早启动胰岛素治疗.对于胰岛素治疗常见副作用的担忧,我们其实可以通过合理选择胰岛素来解决.
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1型糖尿病治疗不建议用干细胞移植
什么是1型糖尿病?1型糖尿病为儿童及青少年常见的内分泌疾病之一,随病程进展,患者胰岛β细胞数目进行性减少甚至完全丧失,功能随之殆尽.正常人的胰岛β细胞能够根据血糖水平变化自动调整胰岛素分泌水平,因此在没有低血糖发生风险的情况下可使血糖控制在正常水平.
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降糖治疗要从根本入手
河北省廊坊市伍×我年初查出了2型糖尿病,现在已经在服用二甲双胍和格列齐特两种降糖药了,但血糖控制得还是不好,空腹血糖8.0~8.5mmol/L,餐后2小时血糖10.5~12.5mmol/L.我到市医院去看病,医生说我体重超标,血胰岛素水平也明显超标,说明我存在比较严重的胰岛素抵抗,并建议我服用太罗.问:太罗真的能改善我现在的情况吗?答:大多数2型糖尿病患者同时存在两方面的问题,即胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷,只不过有些患者可能胰岛素抵抗占主要地位,而有些患者则是胰岛β细胞功能缺陷更为严重.
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我的身世很清白
大家知道,磺脲类降糖药主要通过增加胰岛β细胞对血糖水平的敏感性来发挥降糖作用,也就是说,在同样的血糖水平下,服用磺脲类药物后胰岛β细胞会分泌出更多的胰岛素.
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您需要使用胰岛素治疗吗?
如果糖尿病患者每日的饮食、运动都做得很好,口服药几经调整,用量也已经很大,而且并无耐药性产生,但血糖却还是越来越高,是为什么呢?是因为2型糖尿病是一个进展性疾病,随着时间的延续,病情会逐渐加重.很多患者在疾病早期选择口服降糖药可以发挥相当不错的降糖效果,但是随着年龄的增长,胰岛β细胞的功能越来越差,服用口服药已经无法帮助您产生足够多的胰岛素.这是2型糖尿病发展的必然历程,这时您就需要启动胰岛素治疗了!
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维生素D——2型糖尿病的"保护伞"
改善胰岛素敏感性维生素D有保护胰岛β细胞和促进损伤的β细胞修复再生的作用,可改善胰岛素敏感性,减轻炎症反应.研究发现,维生素D缺乏的人群中2型糖尿病的发病率明显增高,原因是维生素D缺乏会抑制胰岛素的合成和分泌,加重胰岛素抵抗而导致糖尿病的发生发展.