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血管性痴呆病因病机与发病机制研究概况
血管性痴呆(vascular dementia,VD)属中医学“呆病”、“痴证”等范畴,为肾精亏虚-髓海不足、痰、浊(水湿)-瘀血等蒙蔽(阻)脑窍、玄府郁阻、浊毒内侵、本虚标实、气血亏虚、三焦气化失司、伏邪内生-损害元神、脏腑功能失调、络脉学说;病理机制包括中枢胆碱能、兴奋性氨基酸、氧自由基、神经细胞凋亡、细胞和分子(海马Ca2+、钙调素CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ-CaMPKⅡ,内皮素-1-ET-1降钙素)、炎性反应、遗传机制、危险等.中医虽然对血管性痴呆发病原因论述较多,但机理尚未明确,未能达成共识,亦有待于临床与实验进一步检验,对呆病诊断也需扩展其内涵.认为现代医学虽在科研上取得一些研究成果,但也存在一定问题,未来应统一实验标准、设计严谨科研方案等,指导临床VD治疗,判断治法方药优劣性及稳定性.
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Fas蛋白在糖尿病大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后海马区的表达及意义
目的 探讨Fas蛋白在糖尿病大鼠脑缺血再灌注海马区神经元损伤中的表达及意义.方法 健康雄性Wister大鼠60只,随机分为4组:①正常对照组,②假手术组,③脑缺血再灌注组(NIR),④糖尿病脑缺血再灌注组(DIR组);采用STZ诱导糖尿病和线栓法建立大脑中动脉闭塞(MCAO)模型.HE法观察海马CAl神经元缺失,用免疫组化方法检测Fas在糖尿病大鼠脑缺血再灌注海马神经元损伤中的表达.结果 HE染色:正常对照与假手术组未见神经元缺失和细胞凋亡.DIR组与脑缺血再灌注组均见神经元缺失和神经细胞凋亡,而DIR组 比脑缺血再灌注组神经元缺失严重(P
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骨髓基质细胞移植治疗缺血性脑损伤的机制研究进展
骨髓基质细胞具有高度的增殖能力和神经分化潜能,可用于治疗缺血性脑损伤,其作用机制可能是通过增殖、分化替代受损神经细胞并整合到原有的神经网络当中,分泌生长因子和神经营养因子促进内源性神经干细胞的增殖与分化、促进血管发生、增强轴突可塑性、减少神经细胞凋亡等,以促进神经功能恢复.
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粒细胞集落刺激因子对血管性痴呆大鼠海马神经细胞凋亡的影响
背景:研究发现,粒细胞集落刺激因子可激活脑内成体神经干细胞,刺激其增殖和分化,还能促进脑内各种神经营养因子分泌,减小脑缺血动物模型的缺血灶,促进慢性脑卒中模型缺失神经功能的长期恢复.目的:观察粒细胞集落刺激因子对血管性痴呆大鼠海马神经细胞凋亡的作用.方法:采用永久性双侧颈总动脉结扎法建立大鼠血管性痴呆模型,抽签法随机分为4 组:实验组(皮下注射粒细胞集落刺激因子干预治疗)、对照组(注射生理盐水)、假手术组(仅行颈前正中切开,不结扎颈总动脉).采用Morris 水迷宫进行定向航行观察大鼠逃避潜伏期,评价大鼠空间学习记忆能力,TUNEL 染色和图像分析大鼠海马神经细胞的凋亡.结果与结论:对照组和实验组大鼠脑缺血后7 d,大鼠平均逃避潜伏期较假手术组明显延长(P < 0.01),海马组织TUNEL 阳性凋亡细胞较假手术组显著增高(P < 0.01),随着时间的延长,14,28 d 时大鼠学习记忆功能障碍逐渐加重,相应海马组织TUNEL 阳性凋亡细胞逐渐增加.14,28 d 时实验组大鼠平均逃避潜伏期比对照组明显缩短,海马组织TUNEL 阳性凋亡细胞也较对照组显著减少.说明脑缺血后早期给予外源性粒细胞集落刺激因子有助于减少海马组织神经细胞的凋亡,改善大鼠学习记忆能力.
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胰岛素样生长因子1对糖尿病大鼠脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的影响
背景:胰岛素样生长因子1是近年来发现的一种神经营养因子.目的:验证胰岛素样生长因子1对局灶性脑缺血糖尿病大鼠的神经功能、神经细胞凋亡及Bcl-2、Bax蛋白表达的影响.设计、时间及地点:随机对照动物实验,于2006-10/2008-03在齐齐哈尔医学院实验中心完成.材料:Wistar大鼠40只,体质量200～250 g,雌雄不限,鼠龄2.0～3.0月.方法:线栓法制作糖尿病大鼠大脑中动脉栓塞模型,随机分成胰岛素样生长因子1组和对照组,每组12只.胰岛素样生长因子1组连续皮下注射胰岛素样生长因子1,10 μg/(kg·d),对照组注射等量的生理盐水,两组分别注射7,14 d,每时间点取6只.主要观察指标:对两组大鼠进行神经功能缺损评分,采用TUNEL染色计数脑缺血周边区神经细胞凋亡数,免疫组织化学方法观察Bcl-2、Bax蛋白的表达.结果:胰岛素样生长因子1组神经功能缺损评分明显低于对照组(P＜0.01);胰岛素样生长因子1组缺血周边区的TUNEL阳性细胞数均明显少于对照组(P＜0.01);Bcl-2蛋白免疫阳性细胞明显多于对照组(P＜0.01),Bax蛋白免疫阳性细胞明显少于手术对照组(P＜0.01).结论:胰岛素样生长因子1可增加糖尿病脑缺血之后缺血周边区Bcl-2蛋白的表达,减少Bax蛋白的表达,拮抗神经细胞凋亡,改善神经功能.
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缺氧再灌注斑马鱼胚胎脑部细胞凋亡及c-fos基因的表达
背景：国外已经有学者使用斑马鱼胚胎开始进行缺氧再灌注的研究，但还没有关于c-fos基因在斑马鱼脑缺氧再灌注过程中的表达及其作用机制的报道。
目的：观察缺氧再灌注后斑马鱼胚胎脑部细胞凋亡及脑组织中c-fos基因的表达情况。
方法：取48 hpf的斑马鱼胚胎进行缺氧实验，模拟新生儿缺氧再灌注损伤环境，通过向水中通入99.999%高纯氮气制造缺氧环境，分别经过6，12，24 h的缺氧处理后，在正常氧体积分数下进行6 h恢复。对照组为正常通气组(溶解氧浓度在7.0 mg/L左右)。采用吖啶橙染色方法，观察不同缺氧时间对斑马鱼神经细胞凋亡的影响，同时采用实时荧光定量核酸扩增检测系统(qPCR)，对 c-fos 基因表达情况进行定量分析，比较缺氧再灌注前后c-fos基因表达水平的变化。
结果与结论：对照组脑部能检测到微量细胞凋亡，c-fos基因呈低水平表达；实验组经过6，12，24 h缺氧后，脑部凋亡细胞逐渐增多，缺氧24 h组凋亡细胞增幅大(P<0.05)，c-fos基因表达有不同程度升高(P<0.05)，尤其是缺氧6 h后，该基因的表达上调幅度高。结果表明缺氧会导致斑马鱼脑细胞内c-fos基因表达上调，可能是导致缺氧后期脑细胞凋亡激增的机制之一。 -
糖尿病大鼠局灶性脑缺血再灌注后海马区神经元损伤的观察
目的 观察糖尿病大鼠局灶性脑缺血再灌注后海马区神经元的损伤,了解糖尿病对脑缺血再灌注海马区神经元损伤的影响.方法 2005年2～7月在北京大学深圳医院选用健康雄性Wister大鼠60只,随机分为4组:正常对照组、假手术组、脑缺血再灌注组(NIR组)及糖尿病脑缺血再灌注组(DIR组).采用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病,用线栓及环扎法建立大鼠脑缺血再灌注模型,HE染色,光镜下观察海马CA1神经元,选择400倍光镜下相互不重叠的8个视野,计数100μm长度内的海马CA1区结构完整的正常锥体细胞数.结果 光镜下可见:正常对照与假手术组未见神经元缺失,即未发生神经细胞凋亡;DIR组与NIR组均见神经元缺失,即发生了神经细胞凋亡,而且DIR组更为严重,与NIR组比较差异有显著性意义(P＜0.05).结论 糖尿病脑缺血再灌注后海马区神经元发生了严重的缺失,即糖尿病可加重脑缺血再灌注后海马区神经元的损伤.
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缺氧缺血性脑细胞凋亡的干预治疗
由于近年来对缺氧缺血性脑损伤的发病机制和细胞病理形态的深入研究,认为神经细胞凋亡与缺氧缺血性脑损伤密切相关,尤其在再灌注后加重脑损伤的迟发性神经元死亡的发病中凋亡起重要作用,因此抑制脑细胞凋亡成为脑损伤干预的重要措施.以下就国内外对缺氧缺血后脑细胞凋亡治疗的研究进展作一综述.
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神经细胞凋亡与缺氧缺血性脑损伤
为加强对神经细胞凋亡及凋亡相关因子在新生儿缺氧缺血性脑损伤(HIBD)的认识,作者查阅了近年来27篇相关文献,对神经细胞凋亡与HIBD,凋亡相关因子(Caspase-3蛋白、Bcl-2蛋白家族、Caspase-3与Bcl-2、Bax的关系)、神经细胞凋亡的机制(钙超载、线粒体损伤、氧自由基和兴奋性氮基酸的毒性作用)作了介绍.
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5,6-二羟乙基黄芩苷对大鼠急性脑缺血再灌注所致海马神经细胞凋亡的保护作用
目的 考察5,6-二羟乙基黄芩苷对脑缺血再灌注所致神经元损伤的保护作用,并探讨其可能的作用机制.方法 采用大鼠双侧颈总动脉阻断合并降压法导致全脑缺血再灌注损伤模型,用HE染色法观察大鼠海马CA1区神经元形态变化;TUNEL法测定海马CA1区神经细胞凋亡的数量;免疫组织化学法检测大鼠海马CA1区Bcl-2、Bax与Caspase-3蛋白的表达.结果 5,6-二羟乙基黄芩苷各给药组能够剂量依赖性地减少TUNEL阳性凋亡细胞的数量,下调促凋亡蛋白Bax及Caspase-3的表达,上调抑凋亡蛋白Bcl-2的表达,并不同程度地改善了大鼠海马CA1区神经元的病理改变.结论 5,6-二羟乙基黄芩苷对脑缺血再灌注损伤具有显著的保护作用,其作用机制可能与抗神经元凋亡有关.
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肝硬化大鼠模型脑组织形态变化及机制
目的:探讨肝硬化时脑组织形态改变及其发生机制.方法:应用计算机扫描技术对16只应用四氯化碳腹腔注射12周制备肝硬化模型的大鼠和9只正常大鼠的大脑皮层的厚度进行计算,同时应用TUNEL方法和苏木素复染后计数大鼠脑细胞凋亡情况.结果:肝硬化动物模型的血氨为(231.80±24.17)μmmol/L,明显高于正常大鼠(48.7±5.87)μmmol/L.肝硬化动物模型大脑皮质的厚度为(215.03±14.94)μm,正常大鼠大脑皮质厚度为(248.35±19.82)μm,P＜0.01;脑细胞凋亡指数(0.29±0.11)较正常大鼠(0.03±0.02)明显增高,P＜0.05.脑细胞凋亡指数与血氨的水平呈正相关.结论:氨可能诱发肝硬化大鼠脑发生形态变化,脑神经细胞凋亡可能是这种变化的基础.
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rhG-CSF拮抗糖尿病脑缺血后神经细胞凋亡的研究
目的 验证重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)是否能改善局灶性脑缺血糖尿病大鼠的神经功能,并观察对神经细胞凋亡的影响.方法 线栓法复制糖尿病大鼠大脑中动脉栓塞模型,rhG-CSF干预组连续皮下注射rhC-CSF,50 μg·kg-1·d-1,进行神经功能缺损评分,采用TUNEL染色计数脑缺血周边区神经细胞凋亡数.结果 rhC-CSF干预组神经功能缺损评分明显低于对照组(P＜0.01);rhG-CSF干预组缺血周边区的TUNEL阳性细胞教均明显少于对照组(P＜0.01).结论 rhG-CSF可拮抗糖尿病脑缺血之后神经细胞凋亡.改善神经功能.
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常用中药对脑缺血再灌注后细胞凋亡影响的研究
脑缺血再灌注损伤的病理机制十分复杂,随着医学的不断进步,目前众多学者认为,脑缺血再灌注损伤与神经凋亡细胞的关系密切.
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TLR4信号转导通路与癫痫的研究进展
癫痫(Epilepsy,EP) 是一组由大脑神经元异常放电所引起的以短暂性中枢神经系统(CNS)功能失常为特征的慢性脑部疾病.海马是中枢神经系统内对癫痫敏感的脑区之一,癫痫发作可引起海马特定区域(如CA1、CA3)神经细胞凋亡或坏死[1],引起学习、记忆和认知损害,给病人的生活和工作造成极大影响.我国的癫痫患者约有900万,其中约75%～80%可用药物控制症状.但仍有20%～25%的患者无法用药物控制发作而成为难治性癫痫.临床上治疗癫痫的药物疗效并不满意,这说明需进一步研究癫痫的发病机制及治疗机理,为临床治疗提供新的思路和手段.免疫炎症反应在癫痫发生与进程中起重要作用.研究显示即使没有感染存在,受损或应激状态细胞发出的信号也能引发免疫反应[2].Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)是一个重要的天然免疫受体,它不仅能介导脂多糖等外源性配体引起炎症反应,还能介导受损或应激产生的内源性配体引发炎症反应.TLR4介导的信号通路能识别内源性配体参与癫痫所致炎症反应,其具体作用机制尚不完全清楚.
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血管内皮生长因子对急性脑梗死的保护作用
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是 Mazur 在研究胃肠道间质瘤过程中发现的一种具有血管再生的内皮细胞丝裂原，并于1983年报道［1］，于1989首次从牛垂体滤泡星形胶质细胞体外培养液中分离提纯［2］，随后对其结构、作用进行研究。早的研究表明 VEGF 在肿瘤的发生、发展过程中扮演着重要角色。近年来 VEGF 的基础研究取得较大进展，其在缺血性心脑血管疾病、视网膜病变、炎症、组织修复等方面有重要作用。脑血管病是危害人类健康主要的疾病之一，常见的为脑梗死，具有高发病率、致残率、死亡率的特点，且有逐年递增的发病趋势。针对急性脑梗死患者，如何在早期促使血管再通及建立侧支循环，减轻细胞缺氧后的炎性反应，阻止神经元的凋亡及促进神经元恢复成为治疗的关键。近年来的动物实验研究结果提示 VEGF 在促进血管再生、神经保护、抑制神经细胞凋亡及促进神经元再生机迁移等方面有重要作用。临床实验主要是针对 VEGF 水平检测与急性脑梗死的关系的探讨，明确其在急性脑梗死中的发挥的作用及意义，并为其在临床应用的可行性做好前期研究基础。
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胰岛素样生长因子1对局灶性脑缺血大鼠的神经功能及神经细胞凋亡的影响
目的 观察胰岛素样生长因子-1对大鼠脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的影响.方法 采用线栓法复制大鼠大脑中动脉栓塞模型,动物随机分成胰岛素样生长因子-1组(IGF-1组)和对照组(control组).对两组大鼠进行神经功能缺损评分,采用TUNEL染色计数脑缺血周边区神经细胞凋亡数,免疫组织化学方法观察BCL-2、Bax的蛋白表达.结果 IGF-1组神经功能缺损评分明显低于control组,缺血周边区的凋亡细胞叫显少于control组:但BCL-2蛋白免疫阳性细胞明显多于control组,Bax蛋白免疫阳性细胞明显少于control组.结论 IGF-1可增加脑缺血之后缺血周边区BCL-2蛋白的表达,减少Bax蛋白表达,拮抗神经细胞凋亡,改善神经功能.
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阿米洛利对氯胺酮麻醉大鼠神经细胞凋亡及神经细胞活性物质的影响
目的 探讨阿米洛利对氯胺酮麻醉大鼠神经细胞凋亡及神经细胞活性物质的影响.方法 选取60只成年雄性SD大鼠,根据随机数字表将大鼠分为生理盐水5 ml·kg-1·h-1组(对照组)、氯胺酮组40 mg·kg-1·h-1,氯胺酮40 mg·kg-1·h -1+阿米洛利5.0 mg·kg-1·h-1组,每组20只,每天持续静脉注射2 h,连续给药7 d,后1次给药24 h后应用Morris水迷宫测试各组大鼠空间记忆能力.水迷宫试验结束后处死各组大鼠取出脑海马组织,分别应用TUNEL法及免疫组化法检测神经元细胞凋亡指数及Bax、Bcl-2表达,酶联免疫吸附(ELISA)法测定海马组织匀浆中神经营养因子(NT)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)及乙酰胆碱(Ach)水平.结果 实验第1天氯胺酮组、氯胺酮+阿米洛利组逃避潜伏时间显著长于对照组(P<0.05),随着实验时间延长,氯胺酮组、氯胺酮+阿米洛利组逃避潜伏期时间显著延长(P<0.05),但氯胺酮+阿米洛利组各时间段逃避潜伏期时间均短于氯胺酮组(P<0.05).氯胺酮组、氯胺酮+阿米洛利组大鼠海马神经元细胞凋亡指数、Bax、Bcl-2阳性细胞数量均高于对照组(P<0.05),而氯胺酮组大鼠海马神经元细胞凋亡指数、Bax、Bcl-2阳性细胞数量均高于氯胺酮+阿米洛利组(P<0.05).氯胺酮组海马匀浆中NT、NGF、BDNF、 Ach水平低于氯胺酮+阿米洛利组(P<0.05),而氯胺酮+阿米洛利组海马匀浆中NT、NGF、BDNF、 Ach水平低于对照组(P<0.05).结论 阿米洛利对氯胺酮麻醉后认知功能障碍的改善可能与其抑制神经细胞凋亡及调节神经细胞活性物质水平有关.
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脑梗死患者神经细胞凋亡研究进展
脑梗死（CI），又称缺血性脑卒中，主要由脑部动脉粥样硬化斑块形成，造成动脉管腔狭窄或闭塞，引发脑组织缺血缺氧发生坏死。多见于60岁以上人群，65岁以上老年人发病率高，约占75％左右，每年病死率平均为10％～15％，严重者可造成患者失语偏瘫，该病极易复发，复发性卒中的死亡率大幅度增加，极大危害人类生存与健康。
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局灶性脑缺血再灌流过程中凋亡细胞相关基因的研究
目的为了研究NO在局灶性脑缺血再灌流过程中对神经细胞的作用机制，特别是NO与细胞凋亡的关系。方法利用RT-PCR方法观察了细胞凋亡相关基因Bcl-x和ICE在NNLA干预后局灶性脑缺血鼠脑组织中的表达水平。结果局灶性脑缺血再灌流模型中凋亡相关基因的检测结果显示：(1）Bcl-x的表达在手术侧缺血期呈下降趋势，在再灌流期呈升高趋势；非手术侧改变不明显。(2）小剂量NNLA具有抑制Bcl-x表达的作用。(3）ICE的表达在缺血期表现为下降，而再灌流期则改变不明显；非手术侧均有升高趋势。结论在局灶性脑缺血再灌流过程中，Bcl-x通过其表达量的增加，具有抑制细胞凋亡的作用。同时Bcl-x 还有可能通过抑制ROS激活ICE的过程或直接抑制ROS的生成达到抑制凋亡的作用，所以ICE的表达水平下降则可能与Bcl-x升高有关。NO在局灶性脑缺血再灌流过程中同时影响Bcl-x和ICE的表达，这种影响与其对病理改变的影响是一致的。
关键词： 一氧化氮 神经细胞凋亡 BCL-X 白细胞介素-1β转换酶 -
骨髓干细胞动员抑制脑缺血损伤神经细胞凋亡的研究进展
缺血性脑血管疾病是人类致残和死亡的主要原因,其治疗的关键在于挽救缺血半暗带濒死亡的神经元和促进损伤后神经功能的恢复.神经细胞凋亡是脑缺血后神经细胞死亡的重要途径,也是造成中枢神经损伤后神经功能缺失的重要原因.
