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AZD3293治疗早期阿尔茨海默病获FDA快通道审批
阿斯利康和礼来公司宣布其治疗早期阿尔茨海默病（AD）药物AZD3293的Ⅲ期临床试验已获FDA快通道审批认可。临床研究显示，该药可减少AD患者和健康志愿者脑脊液中β-淀粉样蛋白（Aβ）。该药是口服β-分泌酶（BACE）抑制剂，BACE与Aβ的产生有关，抑制BACE可预防Aβ斑块的形成，有助于减缓或阻止AD的发展。除了继续Ⅱ/Ⅲ期临床AMARANTH试验外，该公司还宣布计划开始第2个该药治疗的Ⅲ期临床DAYBREAK-ALZ试验，研究其对轻度AD患者的安全性和疗效，2016年第3季度开始入选患者。
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新型催醒药莫达芬尼片单次口服耐受性研究
目的在中国健康成年男性志愿者中,评估单次口服新型催醒药莫达芬尼片的安全性、耐受性.方法选择30名18岁～50岁健康成人,用区组随机化设计方法,将受试者随机分配至50、100、200、300、400mg组,每组6名受试者.观察指标为临床症状体征,实验室指标包括心电图、脑电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等.严密观察并记录试验期间发生的不良反应事件.同时,观察药物对受试者睡眠的影响.结果各组入选受试者各项指标测定值均在正常范围,条件均衡,具较好可比性.给药后体温、呼吸频率、脉搏、血压、实验室检查肾功能、电解质等未见有临床意义的改变.各剂量组受试者在给药后,均发现有不同程度的睡眠减少现象.试验中,未见严重的临床不良反应,仅发现三例轻度一过性不良反应,其中200mg组一例,表现为GPT升高,400mg组二例,表现为体温升高.结论 30名健康受试者分组单次口服莫达芬尼片,大剂量至400mg,比较安全、耐受性较好.
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Ⅰ期临床药物试验中健康志愿者一般状况分析
目的 分析Ⅰ期临床药物试验中健康志愿者的一般状况.方法 选择2009年1月到2010年8月在本院药物临床试验机构参加Ⅰ期临床药物试验筛选的177名健康志愿者,对一般资料及实验室、体格检查、心电图检查进行汇总分析.结果 参加筛选的健康志愿者男女性别比值为2.53(170:70),红细胞计数及血红蛋白异常的比例男性均比女性高(P＜0.05),且低年龄组(＜28岁)血红蛋白异常的比例更高(P＜0.05);男性的中性粒细胞计数异常的比例为6.5%(女性:15.7%),与女性比较差别有统计学意义(x2=3.90,P＜0.05);男性的血糖异常比例为34.6%(女性:20.0%),与女性比较差别有统计学意义(x2=4.39,P=0.036＜0.05).结论 筛选Ⅰ期临床药物试验的健康志愿者时,男性及低年龄(＜28岁)志愿者,应注意检查红细胞计数及血红蛋白、血糖;而女性志愿者注意监测中性粒细胞计数.
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国产甲磺酸托烷司琼正常人体耐受性试验
目的：考察国产甲磺酸托烷司琼正常人体耐受性。方法：24名健康志愿者，随机分为7组，分别参加单次静脉注射甲磺酸托烷司琼3，6，12mg组以及分别po 3，6，12，24mg*d-1，连续5d。结果：2种剂型在所试剂量范围内都可耐受。对于神经系统、心血管、肝肾功能及实验室指标无明显影响；≤6mg*d-1出现口干、便秘或偶有头痛、耳鸣；口服12，24mg*d-1主要表现为乏力、恶心、焦虑、腹痛、头晕、嗜睡、失眠、鼻塞等；单次静脉注射12mg主要不良反应为焦虑、头晕、腹痛；有1例皮疹。结论：根据耐受性试验结果，建议临床采用d1 6mg iv;d2～d6 6mg po的方案。
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提高儿童用药安全性的警戒
1 儿童药物不良反应发生率高全球15岁以下儿童约有30亿,我国约有4亿[1],由于儿童生长发育和重要器官的形成与成人迥然不同,可直接影响到药物的吸收、分布、代谢和排泄.药物代谢的主要器官--肝脏,在新生儿约占全身重量的40%,而成人仅占2%,但药酶的数量与活性却相对较少.鉴于安全原因,小儿临床药理学的发展与应用受到极大限制,不可能选择健康志愿者,也不能采用安慰剂对照的经典方法等等.因此,临床所用药物的说明书中80%未记载小儿用药剂量[1].长期以来,小儿剂量只能根据体重、体表面积或年龄等将成人剂量缩小加以对付,当然不可避免地带来了较多的药物不良反应(ADR).据Impiccatore等报告[2],7个国家17个前瞻性小儿ADR观察报告的荟萃分析(MetaAnalysis),ADR的平均发生率为1.46%(95%CI0.7～3.03),住院小儿患者的ADR发生率为9.53%(95%CI 6.81～12.26),因ADR的住院率为2.09%(95%CI1.02～3.77),危及生命的ADR为39.3%(95%,CI30.7～47.9).平均每例小儿使用8种药物.其中有研究认为,约有1/3小儿的ADR是未认真阅读说明书所致.
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健康成年志愿者盐酸洛非西定的耐受性试验
本文通过对20例健康成年志愿者服用不同剂量盐酸洛非西定后不良反应尤其是对血压的连续观察,发现服用单剂量盐酸洛非西定后1 h开始出现口干、乏力、困倦等不良反应,4-5 h达到高峰,7-8 h后基本消失.盐酸洛非西定可降低正常成年人卧位和立位血压,降低立位血压的作用更为突出.此外,盐酸洛非西定也有降低卧位心率的作用.盐酸洛非西定的不良反应有随剂量加大而加重的倾向.
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单次静滴埃本膦酸钠注射液耐受性试验
目的:在中国健康志愿者中评价单剂静滴埃本膦酸钠注射液的安全性、耐受性.方法:根据新药临床试验指导原则设计试验方案,并获得解放军总医院伦理委员会审查通过.按照赫尔辛基宣言和GCP指导原则,试验前由研究人员向受试者解释研究性质、目的、风险及其权益,受试者须自愿签署知情同意书.选择18～50岁健康成人.经体检及实验室检查,各项指标均在正常范围内方可入选.用区组随机化设计方法,按随机表将36名受试者随机分配至1mg、2mg、3mg、4mg、5mg和6mg剂量组,每组6名受试者,男女各半.观察指标为临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等.结果:单剂静滴埃本膦酸钠注射液1～6mg,志愿者体温、脉搏、呼吸频率、血压、心电图、血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内,仅见血磷降低、发热、出汗、骨痛肌痛、血钙降低等与药物可能有关的一过性轻微不良反应.该不良反应于给药后1～2周内恢复正常.结论:36名健康受试者单次静滴埃本膦酸钠注射液大剂量至6mg比较安全、耐受性较好.
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单次静滴埃本膦酸钠注射液耐受性试验
目的:在中国健康志愿者中评价单剂静滴埃本膦酸钠注射液的安全性、耐受性.方法:根据新药临床试验指导原则设计试验方案,并获得解放军总医院伦理委员会审查通过.按照赫尔辛基宣言和GCP指导原则,试验前由研究人员向受试者解释研究性质、目的、风险及其权益,受试者须自愿签署知情同意书.选择18～50岁健康成人.经体检及实验室检查,各项指标均在正常范围内方可入选.用区组随机化设计方法,按随机表将36名受试者随机分配至1mg、2mg、3mg、4mg、5mg和6mg剂量组,每组6名受试者,男女各半.观察指标为临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等.结果:单剂静滴埃本膦酸钠注射液1～6mg,志愿者体温、脉搏、呼吸频率、血压、心电图、血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内,仅见血磷降低、发热、出汗、骨痛肌痛、血钙降低等与药物可能有关的一过性轻微不良反应.该不良反应于给药后1～2周内恢复正常.结论:36名健康受试者单次静滴埃本膦酸钠注射液大剂量至6mg比较安全、耐受性较好.
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单次口服甲磺酸酚妥拉明片耐受性试验
目的:在中国男性健康志愿者中评价单次口服Ⅳ+V类新药甲磺酸酚妥拉明片的安全性、耐受性.方法:根据新药临床试验指导原则设计试验方案,并获得解放军总医院医学伦理委员会审查通过.按照赫尔辛基宣言和GCP指导原则,试验前由研究人员向受试者解释研究性质、目的、风险及其权益,受试者须自愿签署知情同意书.选择18～50岁健康成人,经体检及实验室检查,各项指标均在正常范围内方可入选.用区组随机化设计方法,按随机表将36名受试者随机分配至10mg、20mg、30mg、40mg、50mg和60mg剂量组,每组6名受试者.观察指标为临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等.结果:单次口服10mg～60mg甲磺酸酚妥拉明片,志愿者体温、脉搏、呼吸频事、卧立位血压、心电图、血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内,仅见面部潮红、鼻塞、头晕头痛或脉率增快(20例)等与药物可能有关的一过性轻微不良反应.9例志愿者在给药后20～30分钟后发生阴茎勃起现象,约持续5分钟左右.结论:36名中国男性健康受试者单次口服甲磺酸酚妥拉明片大剂量至60mg比较安全,耐受性较好.
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单次静滴乳酸卡德沙星注射液在中国健康人体的安全耐受性研究
目的:在中国健康成年志愿者中评价单次静滴乳酸卡德沙星注射液的安全性与耐受性.方法:用区组随机化设计,选择18～40岁健康成人24名,每组12人,男女各半,进行单次3 h和2 h恒速静脉滴注乳酸卡德沙星氯化钠注射液400 mg的2种滴注速度的安全性评价.观察试验期间发生的药物不良事件及临床症状、体征、实验室指标变化,用方差分析进行数据统计处理.结果:各组入选受试者给药前各项指标测定值均在正常范围.给药后尿常规、血常规、血生化、心电图等亦未见有临床意义的异常改变.仅1例出现轻度的腹痛、腹泻等可能与药物相关的轻度一过性药物不良反应.试验中未见严重的药物不良反应.结论:2 h恒速静脉滴注乳酸卡德沙星氯化钠注射液400 mg比较安全.耐受性较好.
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单次肌内注射用甲磺酸齐拉西酮在中国健康志愿者中的药动学研究
目的 评价单次肌内注射用抗精神病药甲磺酸齐拉西酮的药动学特点,评价该药对于健康志愿者的安全性.方法 12名中国健康志愿者(男、女各6例)单剂量肌内注射用甲磺酸齐拉西酮10 mg后在规定的时间点采血.采用LC-MS/MS检测齐拉西酮的血药浓度.根据血药浓度计算药动学参数.另外通过体检、实验室和心电图检查等项初步评估注射用甲磺酸齐拉西酮的安全性.结果 血药浓度-时间曲线为二室模型.药动学参数pmax为(97.85±29.24)ng·mL-1;tmax为(0.56±0.30)h;MRT为(5.35±0.96) h;t1/2为(4.29 ±0.88) h;AUC0→t为(405.6±98.68) ng·h·mL-1,AUC0→∞为(413.3±100.69) ng·h·mL-1;CL为(25.50±6.10)L·h-1;Vd为(157.48±47.60)L;Kel为(0.168±0.035)h.男、女比较各参数的差异均无统计学意义.常见的不良事件为嗜睡、恶心和乏力,程度均为轻至中度.结论 12名健康受试者肌肉注射甲磺酸齐拉西酮注射液10mg后药动学参数与国外文献报道结果基本一致.通过药物不良事件说明该药物的镇静作用较强,比较适用于兴奋躁动状态的精神障碍.
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抗帕金森病新药——恩他卡朋
恩他卡朋(entacapone，商品名Comtan，简称Ent)是一个特异性外周儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂(COMTI)，为Orion研制生产的一类新药。美国食品和药物管理局(FDA)于1999年10月批准该药上市，用于帕金森病(PD)的辅助治疗［1］。 恩他卡朋的化学名为：(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N二乙基丙烯胺。分子式为C14H15N3O5，相对分子质量为305.29。其分子结构式如下：1 药理学特性 Ent为外周COMTI［2～3］。左旋多巴/卡比多巴与COMTI合用可显著减少3-氧位甲基多巴(3-OMD)相应血和脑中左旋多巴浓度、多巴胺和3，4-二羟基苯乙酸(多巴胺的代谢物)浓度增加。在健康志愿者及PD患者中，Ent显示剂量依赖性，合用COMTI，左旋多巴的生物利用度平均增加3～4倍。红细胞中COMTI的活性可逆，在800 mg剂量时，大抑制活性可达82%。因此，在临床上左旋多巴/卡比多巴合用COMTI对PD治疗有益。
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健康人口服奥硝唑片的药代动力学研究
目的:研究健康人口服奥硝唑片的药代动力学特征.方法:12名健康志愿者单剂量口服奥硝唑片1 g,分别在服药后0 、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48、72 h时取静脉血3 mL,分离血浆,采用HPLC测定奥硝唑的血药浓度,以3p97程序软件计算药代动力学参数.结果:药动学参数表明,奥硝唑人体内过程符合一室模型,Cmax,T1/2(Ke),Tpeak,AUC0-∞分别为(20.55 ±3.02)mg/L,(15.61 ±1.87)h,(0.76 ±1.18)h,(474.07 ±63.21)mg·h/L.结论:奥硝唑口服吸收快,消除半衰期长.
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QT离散度在心脏疾病中的应用
自Campbell等[1]于1985年首次提出QT离散度(QTd)概念后,Day等[2]在1992年提出可利用标准12导心电图(EKG)中导联之间的差异性,即QTmax(大QT值)与QTmin(小QT值)之差代表QTd.以后,此概念被逐渐应用于各种临床群体的EKG中,包括健康志愿者、长QT综合征患者、急性心肌梗死患者、肥厚型和扩张型心肌病患者等.
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1-α(OH)D3治疗肾性骨病中肿瘤坏死因子的变化
在引发慢性肾功能衰竭骨病(以下简称肾性骨病)的诸多因素中，1，25(OH)2D3和肿瘤坏死因子α(TNF-α)占有非常重要的位置，但二者在该病发生中的作用以及治疗中的变化如何，目前报道尚不多。 研究对象 1.12例慢性肾功能衰竭住院患者，其中男8例，女4例，平均年龄58.2±6.4岁，经生化检查(Cr、血BGP、血Ca、P、AKP、PTH、尿HOP)、X线检查(腰椎、颅骨)、双光骨密度测定确诊为肾性骨病(观察组)。确诊后开始应用1-α(OH)D3治疗。给药方法为0.25μg 2次/d，口服。同时应用降压、纠正代谢性酸中毒等治疗，均未采用血液透析治疗。于治疗前、治疗后2周及治疗后4周分别抽血检测血TNF-α浓度及Cr，同时选择12例健康志愿者作为正常对照组，其中男7例，女5例，平均年龄57.4±7.2岁，与观察组比较年龄、性别无显著性差异(P＞0.05)。 2.检测方法：采用ELISA方法检测观察组治疗前、治疗后2周、4周及对照组血TNF-α浓度。药盒由北京邦定生物医学公司提供。 结 果 1.观察组治疗前血TNF-α浓度为96.83±20.76pg/ml，对照组为57.3±11.8pg/ml，二组比较P＜0.01，有显著性差异。 2.观察组服用1-α(OH)D3治疗2周及4周后血TNF-α浓度分别为65.58±10.27及54.16±6.09pg/ml，较治疗前明显降低，P＜0.01，有显著性差异。 3.观察组治疗前、治疗2周及4周后血肌酐浓度分别为608.8±40.5、612.4±50.2及609.6±42.2μmol/L，治疗前、后无明显变化，P＞0.05，无显著性差异。
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双氯芬酸钾片的人体药物动力学和相对生物利用度
双氯芬酸钾(DiclofenacPotassium,DK)是由汽巴-嘉吉公司研制的非甾体抗炎镇痛药.临床上主要用于非风湿性急性疼痛的短期治疗,同时以其快速镇痛、抗炎和抗渗出作用特点著称于世.本试验采用HPLC法测定男性健康志愿者口服双氯芬酸钾国产片和进口片后的血药浓度,对两者的药物动力学参数和生物利用度进行了比较,为临床合理用药提供科学依据.
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临床试验中的伦理问题及其审查要点
伴随人类社会的进步和对健康需求的口渐增强,新药临床研究的重要性进一步提高.参加临床试验的患者或健康志愿者是这项事业的先驱.临床研究对受试者权益的考虑必须优先于科学和社会利益方面的考虑.为此,在保障受试者尊严与人权的前提下进行临床研究的伦理指导原则随之产生,在各国及国际组织中逐渐建立.临床试验的每个环节无不渗透着伦理学的问题.对临床试验伦理学的审查也必然要贯穿于临床试验的各个阶段.笔者就临床试验当中的伦理学问题进行总结,并对其审查要点做部分探讨.
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SLE患者血浆中脂质过氧化水平的变化及临床意义
超氧阴离子自由基(O·2)具有很强的自氧化性，对细胞结构有广泛损伤，并作为一种炎症介质参与吞噬细胞，引起各种炎症和免疫性损伤等［1］。实验研究表明O·2参与系统性红斑狼疮(SLE)这种典型的自身免疫性疾病［2］，目前对SLE自由基改变已有许多报道。但对氧化与抗氧化协同作用的研究不多，本实验观察了SLE患者红细胞SOD活性和血浆中MDA含量，探讨两者的关系为SLE发病学的研究提供参考。1 对象和方法1.1研究对象 SLE患者15例，男4例，女11例，年龄12～53岁，符合1982年美国风湿病协会的诊断标准。对照组系健康志愿者21例，男9例，女21例，年龄18～58岁。1.2 观察指标 (1)SLE活动性；(2)血清IgG含量；(3)抗dsDNA抗体含量；(4)红细胞SOD活性；(5)血中MDA水平。1.3 SLE活动 指存在下列一项者：(1)浆膜腔炎；(2)中枢神经损害；(3)血细胞降低；(4)持续镜下血尿或肾功能损伤；(5)持续低补体血症；(6)口腔溃疡；(7)抗dsDNA抗体增强。
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健康志愿者单剂量静脉应用促红细胞生成素的生物利用度和生物等效性
目的研究重组人促红细胞生成素静脉应用时在正常人的生物等效性.方法将12名男性健康志愿者交叉分组,分别用相同单剂量静脉注射国产试验制剂A和进口标准参比制剂B两种重组人促红细胞生成素(EP0)3000IU,用ELISA法测定血药浓度变化情况,计算二者的生物利用度.用双单侧t检验分析A、B两种制剂的生物等效性.结果 A、B两种制剂的消除半衰期分别为(5.31±0.53)和(5.45±0.67)h;药-时曲线下面积分别为(4585.06±214.27)和(4638.78±751.98)mIU@h@ml-1.结论国产试验制剂相对于进口标准参比制剂的生物利用度为98.84%,两种EP0为生物等效.
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人用皮卡佐剂狂犬病疫苗一期临床结果在北京公布
国家“重大新药创制”项目人用皮卡佐剂狂犬病疫苗经新加坡Sing Health Investigational Medicine Unit (IMU)完成临床一期研究结果于2015年1月13日在北京公布，该试验招募了37位健康志愿者以评估皮卡佐剂狂犬病疫苗的安全性和有效性。主要临床结果为：⑴皮卡佐剂狂犬病疫苗的耐受性和安全性良好，与市售人用狂犬病疫苗对照组没有区别。⑵皮卡佐剂狂犬病疫苗在人体中产生了更强的特异性T细胞免疫反应。⑶皮卡佐剂狂犬病疫苗(3针7天)的免疫效果良好，在第14天获得100%的血清阳转率，达到了预防性疫苗的要求标准；更有意义的是，皮卡佐剂狂犬病疫苗组中75%的受试者在第7天实现了血清阳转，而市售人用狂犬病疫苗对照组(4针14天)只有16.67%的受试者在第7天实现了血清阳转，这一差别具有显著性差异(P＜0.05)。据悉：人用皮卡佐剂狂犬病疫苗将用于狂犬病病毒暴露后(动物咬伤后)的免疫治疗。该项目于2013年被国家科技部列为“重大新药创制”项目，获得国家专项资金支持，并得到美国国立卫生研究院、法国巴斯德研究所、澳大利亚昆士兰医学研究所、武汉生物制品研究所、中国人民解放军军事医学科学院军事兽医研究所、中国食品药品检定研究院、北京市药品检验所药物安全评价中心、新加坡国防科技研究院、中山大学基础医学院免疫学教研室、昭衍(苏州)新药研究中心有限公司等合作单位支持。该产品采用全新的能够激活免疫细胞Toll样受体3(TLR-3)(“PIKA”)的皮卡佐剂技术自主开发。
