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歪嘴哭综合征一例
患儿男,第1胎第1产,孕39周,剖宫产,出生体重3 200 g,Apgar评分1、5、10 min均10分.羊水、胎盘、脐带无异常.体检:一般情况好,反应好,安静时颜面部无异常,双侧鼻唇沟对称.哭闹时嘴角向左下歪斜(图1).右外耳廓畸形.余无异常.胸部X线检查未见异常.B超示动脉导管未闭.诊断;歪嘴哭综合征.讨论 歪嘴哭综合征(Asymmetric cry syndrome)又叫Cayler's syndrome.20世纪60年代以来世界上共报告近30例.Rach等[1]报道1例孪生兄弟同时患有此综合征,并发现患儿22q11.2染色体缺失.歪嘴哭综合征患儿的临床特点为:平素或笑的时候,面部表现如常,双侧鼻唇沟对称,无眼睑下垂[2];但啼哭时一侧嘴角下拉,造成歪嘴哭脸.其原因并非由于产伤或胎位不正造成,肌电图
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一例表现为颈项透明层增厚的2p15-16.1微缺失胎儿的产前诊断及遗传学分析
本文报道一例颈项透明层增厚胎儿的产前分子诊断过程及妊娠结局.孕妇孕12周+5超声检查提示胎儿颈项透明层厚度4.5 mm,无创产前检测提示低风险,孕1 8周时行羊膜腔穿刺术染色体核型分析及染色体微阵列分析.染色体核型分析未见异常,染色体微阵列比较基因组杂交结果提示胎儿2号染色体p15-16.1区域存在1.878 Mb的缺失,父母检测结果未见异常.同时利用多重链接探针扩增技术证实存在缺失.文献报道2p15-16.1微缺失综合征患儿多数表现为智力低下、语言发育障碍、小头畸型等,本例胎儿2号染色体缺失区域包含2p15-16.1微缺失综合征关键区域和关键基因,且胎儿2p15-16.1微缺失为新发突变,充分告知遗传学风险后孕妇选择终止妊娠.
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一例涉及17p13.3微缺失患儿家系的临床表型、遗传学分析及产前诊断
目的 分析1例精神发育迟滞患儿家系,探讨患儿的临床表型与遗传学变异之间的关系,实施该患儿母亲妊娠胎儿的产前遗传学诊断.方法 采用常规外周血染色体核型、光谱核型分析及单核苷酸多态微阵列芯片技术对患儿及其母亲进行遗传学检查,准确了解其携带的染色体不平衡易位的位置和大小.在此基础上对患儿母亲的妊娠胎儿实施产前诊断.结果 光谱核型分析显示,患儿存在10号染色体和17号染色体的不平衡易位,异常17号染色体的衍生片段为10q26,来源于携带平衡易位的母亲.经单核苷酸多态微阵列芯片检测,患儿存在10q26.13-10q26.3的重复,大小为9.74 Mbp,以及17p13.3的缺失,大小为1.68 Mbp.该患儿存在的17p13.3微缺失片段,包含了Miller-Dieker综合征的关键区域,涉及YWHAE和CRK基因,但不包括PAFAH1B1基因.患儿存在严重的精神发育异常,生长发育迟缓,轻微的面部异常,其临床表现类似于已报道的17p13.3微缺失患者,考虑为Miller-Dieker综合征.再次妊娠胎儿羊水遗传学分析,其携带与患儿同样的不平衡易位,诊断为潜在的Miller-Dieker综合征.结论 光谱核型分析及单核苷酸多态微阵列芯片分析技术的结合有助于精准鉴别此例染色体核型异常的性质,为准确开展产前诊断提供了依据.
关键词： 染色体 人 17对 染色体缺失 14-3-3蛋白质类 多态性 单核苷酸 经典无脑回畸形和皮层下带状灰质异位症 产前诊断 -
三例矮小同源盒基因杂合性缺失致胎儿骨骼发育异常的产前诊断
目的 探讨骨骼发育异常胎儿基因型与产前超声表型的关系,以及产前诊断和咨询方法.方法 2016年5月至2017年11月,因产前超声检查发现胎儿结构异常,至同济大学附属第一妇婴保健院胎儿医学部行单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism-array,SNP-array)检测的孕妇中3例胎儿(胎儿1和3为单胎,胎儿2为双胎之一)诊断为矮小同源盒(short stature homeobox,SHOX)基因杂合性缺失,纳入分析.3例胎儿及其双亲,行SNP-array 检测,确定胎儿染色体微缺失情况及其来源. 结果 3例胎儿均于孕中期超声检查提示骨骼发育异常,股骨、肱骨、胫骨、腓骨、尺骨及桡骨均小于该孕周的第5百分位.3例胎儿羊水染色体核型均未见异常,SNP-array结果显示X或Y染色体短臂末端区域1～2.5 Mb的杂合性缺失,缺失区域均包含SHOX基因,3例胎儿的骨骼发育异常均由SHOX基因单倍剂量不足造成.双亲外周血SNP-array检测显示胎儿1和3的微缺失遗传自其母亲,胎儿2的微缺失遗传自其父亲.经遗传咨询,3例孕妇中2例选择终止妊娠,1例(双胎妊娠之一胎儿骨骼异常)行选择性减胎术. 结论 产前超声结合SNP-array检测可以快速有效地诊断由SHOX基因杂合性缺失造成的遗传性骨病,有助于产前咨询.
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染色体微阵列分析技术的适宜产前诊断应用策略
染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)是产前诊断领域的一项新兴技术,不仅可准确检测染色体数目及大片段结构是否异常,而且可以检测微缺失/微重复等微结构变异,具有分辨率高、检测周期短、结果客观等优势.但CMA对平衡易位、倒位及低水平嵌合等检出存在一定的局限性.现总结CMA的3种临床应用模式:一是针对胎儿出现某些特定结构异常的孕妇进行CMA;二是所有孕妇先选择无创性产前筛查方法锁定高危人群后行CMA;三是普查模式,即均直接选择CMA进行产前诊断.
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产前诊断胎儿环状18号染色体并缺失一例
本文报告了1例在中孕期超声提示单脐动脉、胎儿生长受限的基础上,联合G显带染色体核型分析及染色体微阵列(chromosomal microarray analysis, CMA)产前诊断环状18号染色体合并18号染色体18p11.32p11.31与18q21.33q23区段缺失的病例.分析该例胎儿羊水细胞染色体核型为46,XN,r(18)(p11.3q21.3),CMA检测结果显示arr[GRCh37]18p11.32p11.31(136,227-3,483,199)×1, 18q21.33q23(61,103,653- 78,013,728)×1,即18p11.32p11.31区段 3.3 Mb 缺失, 18q21.33q23区段16.9 Mb缺失.结合超声检查、核型分析及CMA检测结果分析,推测胎儿出生后可能有发育迟缓、癫痫、语言表达能力障碍、生长激素缺乏等临床表现.经遗传门诊咨询后,孕妇及家属决定终止妊娠.
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低深度全基因组测序技术分析107例胎儿圆锥动脉干畸形病例的染色体异常
目的 探讨圆锥动脉干畸形胎儿的染色体异常.方法 2013年1月至2017年2月,107例孕妇(均为单胎妊娠)在首都医科大学附属北京安贞医院诊断为胎儿圆锥动脉干畸形,终止妊娠后获得胎儿脐带组织标本,应用低深度全基因组测序方法检测染色体非整倍体及拷贝数变异.分析染色体异常种类,统计学分析采用x2检验.结果 共检出染色体异常22例(21％,22/107),主动脉弓离断胎儿染色体异常检出率高(2/2),其次为法洛四联症、肺动脉闭锁/狭窄伴室间隔缺损胎儿[28％(12/43)];主-肺动脉间隔缺损胎儿染色体异常检出率低(0/2);各类型CTD胎儿染色体异常检出率差异有统计学意义(x2=12.744,P=0.026).22例染色体异常胎儿中染色体非整倍体异常7例(13-三体综合征3例,18-三体综合征2例,21-三体综合征1例,45,X1例),致病性拷贝数变异15例[22q11.2微缺失综合征11例,17p12p11.2微缺失(Smith-Magenis综合征)2例,8p23.3p21.3微重复1例,2p23.1p25.2微重复1例],其中12例为新生性变异,1例为父源传递,另外2例由于父母拒绝染色体检查不能明确拷贝数变异来源.结论 胎儿圆锥动脉干畸形易合并非整倍体异常及染色体微缺失/重复异常,不同类型CTD胎儿合并染色体异常概率不同,染色体异常种类以染色体微缺失/重复多见,且多为新生性变异.故产前超声诊断CTD的胎儿建议完善染色体检查.
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胎儿先天性心脏病的全基因组低覆盖度测序及目标区域捕获测序研究
目的 探讨胎儿先天性心脏病基因型与临床表型之间的关联性,旨在为先天性心脏病遗传学咨询发病机制研究提供信息. 方法 选取2012年9月至2015年6月间首都医科大学北京安贞医院胎儿心脏病母胎医学会诊中心胎儿心脏畸形数据库心肌等组织标本62例,按区段胚胎学分类法进行分型,并送深圳华大基因研究院利用全基因组低覆盖度测序检测染色体缺失/重复,目标区域捕获测序检测先天性心脏病相关基因的单核苷酸变异及小的插入缺失片段. 结果 (1)本研究中胎儿先天性心脏病以圆锥动脉干畸形(conotruncal defects,CTD)常见(69.4％,43/62).(2)共30例胎儿检出＞100 kb的拷贝数变异(copy number variations,CNVs) (48.4％,30/62),其中11例检出＞1Mb的CNVs,11例中7例为致病意义明确,7例中有6例心脏临床表型累及CTD.(3)5例胎儿检出已知及疑似致病基因,其中4例胎儿存在心室流出道梗阻. 结论 本研究中胎儿的心脏临床表型以CTD常见,检出致病意义明确的胎儿心脏表型亦以CTD常见;检出疑似致病突变基因的胎儿,其临床表型以心室流出道梗阻多见.
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运用多重连接探针扩增和微阵列-比较基因杂交芯片技术诊断父源性Wolf-Hirschhorn 综合征一家系
目的 对怀疑为Wolf-Hirschhorn综合征患儿的1个家系进行细胞遗传学和分子遗传学诊断.方法 对该家系6人全部进行外周血淋巴细胞培养、G显带分析染色体核型,先证者及其父亲、哥哥行多重连接探针扩增( MLPA)检测进一步确定核型,先证者同时进行微阵列-比较基因组杂交(array-CGH)检测获得其染色体结构改变的精确定位.结果 先证者具有特殊面容、生长落后、肌张力低下等Wolf-Hirschhorn综合征的表型特点,外周血染色体核型46,XY,der(4) t(4；8)(p16.2；p23.1) pat,MLPA结果为4pter缺失8pter重复,array-CGH结果显示在4p16.3-p16.2区域缺失了3.781 Mb,在8p23.3-p23.1区域重复了6.760 Mb;先证者哥哥有智力低下、骨骼异常,外周血染色体核型46,XY,der(8)t(4;8) (p16.2；p23.1)pat,MLPA结果为4pter重复8pter缺失；家系中其他成员表型正常,先证者父亲外周血染色体核型46,XY,t(4；8)(p16.2；p23.1) pat,MLPA结果未见异常；先证者爷爷外周血染色体核型46,XY,t(4;8) (p16.2；p23.1)；家系中母亲和奶奶染色体核型均未见异常.结论 先证者为Wolf-Hirschhorn综合征,同时存在8号染色体短臂的部分三体征,先证者哥哥为4号染色体短臂的部分三体征和8号染色体短臂部分单体征,两者的染色体异常均来源于平衡易位t(4；8)携带者父亲.
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利用染色体芯片技术诊断伴肾脏钙质沉着的Williams-Beuren综合征一例
目的 探讨1例不明原因生长发育迟缓、肾脏钙质沉着伴听力缺损等多器官系统发育异常患儿的临床表型和遗传学病因.方法 分别采用常规G显带和染色体芯片技术,对2015年9月华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科收治的1例不明原因生长发育迟缓、肾脏钙质沉着伴听力缺损等多器官系统发育异常的患儿及其父母进行染色体核型分析和全基因组扫描,继而通过检索Decipher和NCBI数据库查询其缺失的基因,并分析其与临床表型之间的关系.结果 患儿男,6月龄,因不明原因生长发育迟缓,喂养困难就诊.检查:生长发育落后,特殊面容,脐疝,先天性心脏病,甲状腺功能减低,右耳感音神经性聋,高钙血症及肾脏钙质沉着.患儿染色体核型为46,XY,16qh+,其父母未见明显的染色体异常.染色体芯片分析发现患儿在7q11.23(72701098 _74136633)区域存在大小为1 436 kb的杂合性缺失,缺失区域中包含23个编码蛋白质的基因,上述基因被报道与Williams-Beuren综合征及其部分临床表型可能存在对应关系.患儿父母染色体芯片检查未见明显异常.结论 患儿呈典型Williams-Beuren综合征表型,并存在肾脏钙质沉着等少见表现;利用染色体芯片技术确诊其为Williams-Beuren综合征;患儿7号染色体长臂(7q11.23)上编码基因的缺失与Williams-Beuren综合征的特定临床表型可能存在对应关系.
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2q37缺失综合征患儿的临床及分子细胞遗传学诊断一例
目的 综合应用细胞及分子遗传学技术检测1例新生儿病例,以明确诊断,并结合文献资料对2q37缺失综合征的临床特点及遗传学诊断技术进行探讨.方法 常规外周血淋巴细胞培养制片及G显带核型分析；常规提取外周血基因组DNA,进行微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization,array-CGH)及多重连接依赖探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)分析.结果 患儿具有面部畸形、手部特殊握拳姿势及先天性心脏病等2q37缺失综合征的表型特征,array-CGH分析发现患儿2q37.3区存在4.7096 Mb的微缺失,包含COL6A3至PDCD1基因；MLPA及核型分析均验证了这一结果.结论 患儿为2q37缺失综合征,该综合征具有临床可辨识性,array-CGH技术对2q37缺失综合征诊断及遗传与表型关系的研究具有实际应用价值.
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散发性结直肠癌患者5号染色体杂合缺失分析
目的探讨散发性结直肠癌患者5号染色体上与抑癌基因相关的杂合缺失(LOH)情况,并探索新的抑癌基因位点.方法对83例散发性结直肠癌患者基因组DNA,以15个不同荧光标记的高度多态性微卫星引物(平均遗传距离12.67 cm)扩增相应的微卫星位点,用ABI PRISM 377 测序仪进行基因扫描,统计各位点杂合缺失率.结果在15个微卫星位点中,平均杂合缺失率为25.80%.5p中高为D5S416,占48.15%;5q中高为D5S471,占38.71%.D5S471周围的3个位点(D5S428、D5S2027和D5S2115)也存在高频的杂合缺失(>30.00%).结论 5号染色体上存在着高频的杂合缺失,其中5q13.3～31.1区域中,有与结直肠癌发生密切相关的APC、MCC、CTNNA1及IL家族等基因;而在5p15.1上的D5S416的杂合缺失率高达48.15%,此区域至今尚未发现与结直肠癌相关的基因位点,估计可能有未知的抑癌基因存在.
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孤独症患者染色体亚端粒的荧光原位杂交研究
目的探讨染色体亚端粒重组在孤独症病因学中的意义.方法对28例孤独症患儿在常规染色体分析的基础上,选用ToTelVysionTM DNA探针进行染色体亚端粒荧光原位杂交(FISH)分析,对重组改变者选用另一亚端粒特异性探针以证实诊断,并用同一探针对父母样本进行FISH分析.结果在28例中,常规染色体分析,27例染色体核型正常,1例(例1)核型为46,XY,嵌合t(1;11)(q23;q24);FISH亚端粒DNA探针检测,26例为正常信号模式,例1可见易位后的11q信号,另1例(例2)核型为46,XY,del(2)(q37).例2患儿父母的常规染色体分析和FISH亚端粒分析均未见异常.结论染色体亚端粒重组可能见于一定比例的孤独症病例,2q37区域可能有1个或多个孤独症的关键基因.
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间变少枝胶质细胞瘤血管内皮细胞1p/19q缺失与生存期的关系
目的 探讨间变少枝胶质细胞瘤(AO)血管内皮细胞1p/19q缺失情况,并分析其与生存期的关系.方法 收集首都医科大学附属北京天坛医院2009年1月至2010年1月具有完整随访资料的原发性AO标本30例,其中男16例,女14例;年龄23 ～ 61岁,平均45.9岁.免疫荧光技术定位血管内皮细胞,荧光原位杂交法(FISH)检测1p/19q缺失状态.配对t检验统计血管内皮细胞1p/19q缺失率,生存分析法评估其与生存期的关系.结果 AO血管内皮细胞的检测信号1p36缺失率显著高于其参照信号1 q25(t=8.823,P＜0.001),检测信号19q13缺失率显著高于其参照信号19p13(t =8.316,P＜0.001).生存分析结果显示:血管内皮细胞1p/19q共缺失的患者中位无进展生存期(PFS)及总体生存期(OS)均显著优于血管内皮细胞1p/19q未缺失的患者(PFS:x2=16.199,P＜0.01;OS:x2=8.666,P＜0.01).Cox回归分析结果表明血管内皮细胞1p/19q共缺失是独立预后因子(PFS:HR=0.063,95％ CI:0.013 ～0.313,P=0.001;OS:HR =0.145,95％ CI:0.310 ～0.678,P=0.014).结论 AO血管内皮细胞存在1p/19q缺失现象.血管内皮细胞1p/19q共缺失提示预后良好.
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乳腺癌MCF-7细胞系9p21缺失断点的精确定位分析
目的 对乳腺癌MCF-7细胞系9p21区缺失断点进行精确定位.方法 采用多重连接探针扩增技术(MLPA)检测MCF-7细胞系9p21区缺失断点的大致区间,采用长PCR扩增缺失断点,引物步移缩小缺失断点的所在区间,测序确定缺失断点的位置.结果 MLPA检测探明MCF-7细胞系的端粒侧断点位于MTAP基因内,着丝粒侧断点位于CDKN2A基因内；通过长PCR、引物步移及测序确定在MCF-7细胞系中,缺失位点位于chr9:21819532至chr9:21989622之间,大小为170kb;断点端粒侧位于MTAP基因的内含子4内,着丝粒侧位于CDKN2A(p14)基因的内含子1内近外显子1β处.结论 长PCR是缺失断点定位的良好方法.在MCF-7细胞系中,存在一个起于MTAP基因内、止于CDKN2A基因内、大小为170kb的缺失片段,其意义有待进一步研究.
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Pten缺失小鼠胚胎成纤维细胞中活性氧和氧化损伤水平的研究
目的:研究Pten缺失后小鼠胚胎成纤维细胞抗氧化能力、细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平、脂质以及DNA氧化损伤水平的变化.方法:采用超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力检测、ROS荧光发光分析、丙二醛(malondialdehyde,MDA)舍量检测和γ-H2AX免疫荧光染色技术.分别比较Pten+/+ MEFs与Pten-/- MEFs细胞SOD活力、ROS、MDA和γ-H2AX水平的差异.结果:Pten-/- MEFs细胞中SOD活力明显减弱,ROS、MDA和γ-H2AX水平均显著增高.结论:Pten可能通过调控细胞抗氧化能力影响ROS水平,从而拮抗脂质和DNA氧化损伤以及由此产生的染色体不稳定性.
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弗氏志贺菌2aT32株asd基因缺失突变体的构建
目的:构建痢疾弗氏志贺菌2a T32的asd基因全缺失突变体.方法:采用全菌PCR技术,从痢疾弗氏2a T32株染色体扩增了asd基因及其上下游各约500 bp的染色体DNA序列,并将其克隆至pUC18,测定其核苷酸序列,在体外用ctxB基因置换了asd基因,然后将其克隆至自杀载体pXL275.通过细菌交配和体内同源重组,用ctxB基因完全取代痢疾弗氏2a T32株染色体上的asd基因.结果与结论:构建成asd基因全缺失而稳定表达CtxB的T32突变株FWL01,为进一步用载体/宿主平衡致死系统构建多价菌苗候选株打下了基础.
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DNA同源重组修复的分子机制
电离辐射直接造成生物靶分子细胞DNA的损伤,DNA的损伤类型很多,其中以DNA双链断裂(double strand break,DSB)为严重.DNA DSB的修复较其他类型的DNA损伤更加困难,不修复则可能导致染色体断裂和细胞死亡,而修复不当则可能导致染色体缺失、重排、转位和倒置等,从而易于形成肿瘤等疾病[1].DNA损伤的不完全修复可导致基因组不稳定,机体细胞为了对抗损伤,发展出多个修复系统来保证基因组的完整性,同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)是DNA DSB损伤修复的主要方式,对于保持哺乳动物细胞的基因组完整性十分重要[2].
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MAD2和p55CDC在前列腺癌组织中的表达及其与前列腺癌分级的相关性
目的:研究有丝分裂检查点调控蛋白MAD2 和 p55CDC在前列腺增生组织和前列腺癌组织的表达情况,了解此两种蛋白的表达水平是否同前列腺癌的分级存在相关性.方法:采用免疫组化的方法,对46例前列腺增生组织和65例前列腺癌组织的MAD2 和 p55CDC蛋白表达水平进行检测,并对前列腺增生组织和前列腺癌组织以及不同分级的前列腺癌组织的MAD2 和 p55CDC蛋白表达水平进行统计学比较和分析.结果:发现前列腺癌组织的MAD2和 p55CDC蛋白表达水平与前列腺增生组织相比明显下降,而且随前列腺癌分级的升高,MAD2 和 p55CDC蛋白表达水平呈进行性下降.结论:前列腺癌组织常存在MAD2 和 p55CDC蛋白表达的缺失,而这两种蛋白的表达水平与Gleason分级存在密切相关性.发现了有丝分裂检查点调控蛋白MAD2和p55CDC同前列腺癌的恶性程度密切相关染色体不稳定性方面发挥重要作用的体内实验证据.
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与B淋巴细胞增生障碍相关之7号染色体长臂中间缺失在血液肿瘤中频率相当高
Objective: To study the frequency of interstitial 7q deletions in B-cell lymphoproliferative disorders (B-LPDs). Methods: Cases were collected from the clinical laboratory diagnosis database at USLabs/LabCorp over the past two years (2002 to 2004). Cases that showed deletions in the long arm of chromosome 7 were then reviewed. Interstitial deletions in the long arm of chromosome 7 were further investigated according to the indications for clinical laboratory studies and flow cytometry findings. The final clinical diagnosis for each case was obtained from the referring physician. Results: A total of 19 483 cases were included in this series. Eighty-five cases were observed to have either terminal or interstitial deletion in the long arm of chromosome 7. Of the 85 cases, 46 had interstitial deletions accounting for 54.1% of the 7q deletions combined. B-LPDs were found in 10 of the 46 cases, accounting for 21.7%. The B-LPDs associated with 7q interstitial deletions were diverse, including B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) in five cases. The deleted region in the long arm of chromosome 7 in the 10 cases associated with B-LPDs was solely confined to the 7q22-q32 region. Conclusion: (1) The frequency of 7q interstitial deletions associated with B-LPDs is substantially high; (2) 7q interstitial deletions are not uncommon in B-CLL.
