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原发性胆汁性肝硬化发病机制
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是以血清中高度特异性抗线粒体抗体(AMAs)的存在以及渐进性肝内胆管的破坏为特征,导致慢性胆汁淤积,肝门炎症,肝纤维化终出现肝硬化甚至肝衰竭的自身免疫性肝脏疾病.早期征状主要表现为肝内小胆管的炎症和破坏,导致胆汁排泄障碍,出现淤胆性生物化学和临床改变.PBC发病女性居多,50-60岁是高发年龄,年轻患者包括儿童也有报道,但例数很少.该病在北欧和北美中出现的频率较高,美国普通人群患病率约15/10万,而妇女可高达40/10万[1],女性与男性比例高达10:1,推测与胎儿微嵌合状态、性激素或X染色体缺失有关[2]近期研究表示该病的发生率有所升高,但这种变化是由于疾病本身发病率的增长还是人们的重视程度及检验水平的提高仍有待确定.目前我国对PBC的研究也越来越多,临床的报道病例也有增加,但尚缺乏有关PBC的明确的流行病学资料.目前本病的研究多集中于探讨发病机制和有效药物治疗及动物模型研究方面,现将近年来国内外在PBC发病机制方面的新研究进展综述如下.
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患有Klinefelter综合症的少精病人中典型的Y染色体无精子症因子区微缺失的常规普查
目的:评价Y染色体上典型的无精子症因子(AZF)的缺失是患有Klinefelter综合症(KS)少精病人的常规检查.方法:我们采集了95名KS少精病人(91例为47,XXY的染色体表型,4例为47,XXY/46,XY镶嵌得染色体表型)和93例可生育男性的血样.测定睾酮、促卵泡生长激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)的含量.为确定Y染色体微缺失的百分比,用5个位于AZF区的序列标签位点(sY84、sY129、sY134、sY254、sY255)的引物从分离的基因组DNA中进行PCR鉴定.结果:在95例KS少精病人中没有发现Y染色体微缺失.此外,使用相似的PCR条件在93名可育男性中也未发现微缺失.KS病人的FSH水平高于可育男性(38.2±10.3 mIU/mL vs.5.4±2.9 mIU/mL,P＜0.001)而睾酮水平低于可育男性(1.7±0.3 ng/mL vs.4.3±1.3 ng/mL,P＜0.001).结论:我们的试验数据和已发表的文献数据显示:典型的AZF缺失可能对47,XXY染色体表型的KS病人的表型没有影响.此外,AZF缺失的常规检测对这些病人是不必要的.更深一步研究AZFc缺失(包括部分缺失)对了解KS病人精子生成障碍的机制十分必要.
关键词： Y染色体 染色体缺失 Klinefelter综合症 少精症 -
Turner综合征身材矮小原因探讨
目的：探讨先天性卵巢发育不全综合征（Turner，TS）患儿身材矮小的原因。方法回顾性分析2004年至2013年86例TS患儿，分别按患儿染色体短臂缺失类型、IGF-1降低程度、GH缺乏及甲状腺功能减退与否进行分组比较。结果 X染色体短臂缺失程度不同的三组TS患儿身高标准差分值（Ht SDS）分别为（-4.39±1.08）（、-3.26±1.25）（、-2.84±0.15），差异有统计学意义（P<0.05）；三组生长激素缺乏症（GHD）出现比例依次为62.5%、38.9%及0%，差异亦有统计学意义（P<0.05）。IGF-1降低程度不同的TS患儿Ht SDS分别为（-4.37±1.10）（、-3.82±1.07）及（-3.25±0.91），差异有统计学意义（P<0.05）。伴有或不伴有GH缺乏以及甲状腺功能减退的患儿之间，Ht SDS差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 X染色体短臂缺失对TS患儿身材矮小起重要作用。TS患儿的GH-IGF-1轴受影响，但GH缺乏与甲状腺功能减退与患儿矮小无关。
关键词： Turner综合征 矮小 染色体缺失 生长激素缺乏症 类胰岛素样生长因子-1 -
6号环状染色体致隐匿性阴茎1例报告及文献复习
目的 探讨6号环状染色体片段缺失与临床表型的关系.方法 报道1例因隐匿性阴茎就诊男性患儿,通过常规染色体核型和全基因组染色体微阵列芯片技术,分析缺失片段位置及包含基因与临床表型的关系;同时进行文献复习.结果 患儿染色体核型分析结果为6号环状染色体,全基因组染色体微阵列芯片检测发现,6号染色体短臂和长臂末端均存在缺失,de16p25.3p25.1.seq[GRCh37/hg39] (204909-4210858)×1,de16q27.seq[GRCh37/hg39](170438227-170898549)×1,短臂p25区域缺失4.01 Mb,包含DUSP22、IRF4、EXOC2、HUS1B、LOC285768、FOXQ1、FOXF2、FOXC1等30个基因,而长臂6q27区域发生0.46 Mb缺失,包含LOC154449、DLL1、FAM120B、PSMB1、TBP、PDCD2等7个基因.分析比较本例患儿和文献报道的6号环状染色体病例,发现所有患儿均存在神经或生长发育障碍,但仅本例和另1例患儿有生殖道畸形.结论 6号环状染色体患者的临床表型与染色体缺失部位、缺失片段大小以及环状染色体稳定性密切相关.
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18q21杂合缺失致婴儿肝内胆汁淤积症伴智能发育落后1例病例报告
目的 报告1例18q21杂合缺失致ATP8B1缺陷病(婴儿肝内胆汁淤积症)合并皮特-霍普金斯综合征(PHS).方法 总结患儿的临床特征、染色体芯片和基因检查结果.结果 男,3个月2d,因皮肤巩膜黄染2月余就诊.体重4 kg(＜P3).颜面、躯干和四肢皮肤轻中度黄染,巩膜中度黄染,手心和足心无黄染.血清总胆红素明显升高,以直接胆红素升高为主,ALT、AST、总胆汁酸(TBA)、甲胎蛋白(AFP)升高,谷氨酰转肽酶(GGT)和白蛋白(ALB)正常,提示为低GGT胆汁淤积症.染色体芯片分析发现,患儿18号染色体长臂(18q21.2-q21.33)缺失11.6 Mb,8号染色体短臂(8023.2)缺失961 kb.18号染色体缺失区域包含ATP8B1及TCF4基因,可分别解释肝内胆汁淤积症和PHS表现.ATP8B1基因测序发现两个SNP,经Mutationtaster软件预测为非致病性.口服熊去氧胆酸及补充脂溶维生素,1岁龄黄疸消退,肝功能指标恢复正常.随访至2岁10个月,身高90 cm(P3～P10),体重12 kg(P3～P10),头围42.5 cm(＜P3),呈特殊面容(嘴宽大,唇厚,鼻梁宽而高,鼻尖突出,下颌略微前突),有明显的智力发育落后,便秘严重.结论 采用染色体芯片技术和基因测序确诊了1例婴儿期肝内胆汁淤积症合并PHS病例,提示原因不明的胆汁淤积,应重视分子学诊断,常规的基因外显子测序技术可能会漏诊一些染色体片段缺失的病例,应联合使用染色体芯片技术.
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伴t(8;21)(q22;q22)易位的急性双表型白血病的临床研究
目的:报道新发现4例伴t(8;21)(q22;q22)易位的急性双表型白血病(biphenotypic acute leukemia,BAL),分析其细胞形态学、免疫表型、染色体核型分型及临床特征.方法:将4例伴t(8;21)(q22;q22)易位的BAL(A组),与随机挑选同期发现的伴其他克隆性染色体改变的BAL(B组)和伴t(8;21)(q22;q22)的M2b(C组)病例对照,对染色体核型分型及临床特点比较分析.结果:伴t(8;21)(q22;q22)易位的BAL特点如下:①无显著男女性别差异;②发病年龄较轻;③外周血白细胞计数不增高;④骨髓细胞形态学显示为粒细胞白血病,且原始细胞显著增多;⑤免疫表型均为B淋巴系和髓系共表达的BAL,CD34表达阳性,且为高表达;⑥染色体改变除t(8;21)(q22;q22)易位外,亦常见性染色体缺失,与(acute myeloid leukemia,AML)AML-M2b的特点相符;亦出现复杂染色体改变,符合BAL的特点.⑦对兼顾髓系和淋巴系的联合治疗方案反应较好,与B组的BAL类似,1例单用AML方案(MA)治疗者NR,后死亡.结论:报道新发现的一组伴t(8;21)(q22;q22)易位的BAL,提示此类患者的自血病细胞克隆起源可能较早.
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人外周血细胞线粒体DNA中存在特大片段缺失突变
目的:了解线粒体DNA大片段缺失突变及其意义.方法:采用6种方法提取人外周血细胞DNA, 其中1种方法先分离线粒体,再抽提线粒体DNA.以得到的人外周血细胞DNA为模板进行PCR扩增,其产物经琼脂糖凝胶回收后与pGEM-T载体连接、转化、测序.结果:6种方法抽提DNA进行PCR扩增后,产物电泳行为相同,发现人血细胞线粒体DNA存在13 162 bp特大片段缺失突变.结论:此缺失是首次发现的,经测序证明为人线粒体DNA大片段的缺失.
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Y染色体无精子症因子缺失与男性不育的关系
目的 探讨Y染色体无精子症因子(AZF)缺失与男性不育的关系.方法 随机选取男科门诊不育症患者728例,其中正常精子密度46例,少精子症459例,严重少精子症93例,非梗阻性无精子症71例,梗阻性无精子症45例,射精功能障碍14例;另设正常对照组50名.应用PCR对Y染色体序列标准位点sY84、sY86、sY127、sY134、sY254及sY255进行检测.结果 728例不育症患者中,AZF缺失共18例,缺失发生率为2.47%,与正常对照组(0%)比较有统计学差异(P=0.000).其中严重少精子症8例(8.60%),非梗阻性无精子症10例(14.08%).结论 AZF缺失是男性不育症,特别是无精子症和严重少精子症发病的重要原因之一,其基因检测为男性不育的病因诊断、治疗及预后提供了一定依据.
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来那度胺致重度骨髓抑制1例报告
患者,男,71岁,诊断为"骨髓增生异常综合征(MDS-RAEB-Ⅱ)",骨髓细胞染色体检查见5号染色体及7号染色体缺失的异常核型.予以间断输注红细胞和补充血小板,应用促红细胞生成素(利血宝3000 U/次,2次/周)及粒细胞集落刺激因子(格拉诺赛特250 μg,隔日1次)等支持治疗.
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膀胱尿路上皮癌分子机制及分子标志应用的研究进展
膀胱癌是泌尿系统常见的上皮性恶性肿瘤[1],有鳞状细胞癌、腺癌及其他类型的癌,但以尿路上皮癌为常见.据统计,全球范围内每年约35.7万例患者新诊断为膀胱癌,其中14.5万例死亡[2].目前,已有充分证据表明,膀胱尿路上皮癌的发生是由于一些基因和信号通路的变化引起细胞内环境稳态的破坏,影响细胞周期、细胞增殖及信号转导和基因的调节[3].然而,与其他实体性肿瘤不同,膀胱尿路上皮癌是一个异质性较强的肿瘤,不但有诸多组织学亚型,而且同一肿瘤也有不同组织学表现,如何对膀胱尿路上皮癌进一步进行分子分型,并对临床实践提供有效的指导,是一直以来的挑战.
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精神发育迟滞荧光原位杂交染色体亚端粒的研究
目的:探讨染色体亚端粒重排在特发性精神发育迟滞(mental retardation MR)的病因学意义及发生率.方法:对46例诊断不明的MR患儿进行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization FISH) 染色体亚端粒分析.研究对象入选标准:①MR伴以下条件2项或以上:头面部异常特征,手足、生殖器或内脏器官先天异常发现,宫内生长发育迟缓史,生后异常生长发育,阳性家族史;②>450显带分辨水平染色体分析结果正常;③排除临床可识别的遗传或环境致病因素.选用ToTelVysionTM DNA探针进行染色体亚端粒FISH分析,发现缺失或易位者,需由另一亚端粒特异性探针证实诊断,并用同一探针对父母样本进行FISH分析.结果:检测到2q和6q末端微小缺失各1例,本组样本中-重度MR亚端粒缺失的发生率为7.6%(1/13),轻度MR的发生率为3.0%(1/33),其中1例亚端粒微小缺失遗传自其有相同改变的父亲.结论:研究结果支持染色体亚端粒异常为MR的重要病因,FISH分析为发现隐藏亚端粒缺失的有力工具.建议对临床怀疑有染色体异常的MR,在常规分析的基础上进一步作亚端粒FISH分析.
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两种ErbB2/Neu阳性-PTEN缺失乳腺癌基因工程小鼠模型的建立及其生物学特征比较
目的:建立两种ErbB2/Neu阳性-PTEN缺失的乳腺癌基因工程小鼠模型并比较其生物学特征.方法:利用先前建立的由鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子同时驱动活化型ErbB2/Neu基因和重组酶Cre表达的FVB/N-MMTV-NIC小鼠与Flox-PTEN小鼠交配;或将由内源性启动子驱动活化型ErbB2/Neu基因表达的FVB/N-ErbB2KI、FVB/N-MMTV-Cre及FIox-PTEN三种基因工程小鼠交配;PCR分别扩增Neu、Cre和PTEN基因,对其子代小鼠进行基因型鉴定;免疫组织化学法检测乳腺组织ErbB2/Neu和PTEN蛋白表达.对两种模型的成瘤时间、肿瘤数目、肺转移等生物学特征进行比较,观察肿瘤组织病理学形态,免疫组织化学法检测肿瘤细胞Ki-67表达,TUNEL法检测肿瘤细胞凋亡水平.结果:经基因型鉴定和组织蛋白表达分析,获得了两种ErbB2/Neu阳性-PTEN纯合型缺失的乳腺癌基因工程小鼠模型:一是由MMTV外源性启动子同时驱动活化型ErbB2/Neu和Cre表达,抑癌基因PTEN条件性敲除的NIC/PTEN-/-模型;二是由MMTV-Cre使内源性启动子驱动ErbB2/Neu基因表达,PTEN条件性敲除的ErbB2 K1/PTEN-/-模型.NIC/PTEN-/-模型的平均成瘤时间低于ErbB2 KI/PTEN-/-模型(30 d与368 d,P＜0.01);肿瘤数目、肺转移率均高于ErbB2 KI/PTEN-/-模型(分别为10个与1～2个,75.0％与37.5％,均P＜0.01);两种模型肿瘤呈现不同的组织病理形态,肿瘤细胞凋亡水平相当(P＞0.05);NIC/PTEN-/-模型Ki-67阳性细胞百分率高于ErbB2KI/PTEN-/-模型(86.9％±2.8％与37.4％±7.2％,P＜0.01).结论:两种不同表型的ErbB2/Neu阳性-PTEN缺失的乳腺癌基因工程小鼠为探索ErbB2/HER2阳性乳腺癌的发生、发展规律及更有效的防治方案提供了理想的动物模型.
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成人 Silver－Russell 综合征1例并文献复习
Silver－Russell综合征是罕见遗传性疾病，临床表现异质性大，故诊断困难。1例成人女性Silver－Russell 综合征患者，以身材矮小、肢体不对称伴右侧肥胖、第五手指弯斜和髋关节脱位为主要临床表现，染色体检测提示（46，XX）。患者10岁时曾行右下肢延长手术。入院时肢体不对称伴右侧肥胖影响肢体功能，入院后行右侧臀部和大腿整形术，术后运动功能好转。
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伴Y染色体缺失的t(8;21)急性髓系白血病2例
在急性髓系白血病(AML)中,t(8;21)(q22;q22)是一种常见的非随机的染色体异常,这种异常主要见于急性髓细胞白血病部分分化型(AML-M2),约占AML-M2b的90.0%.
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基因组和转录组学分析 WHO Ⅱ/Ⅲ级大脑弥漫性胶质瘤的分子分型有助于患者的预后分层
将大脑胶质瘤在组织学分类和临床病理上分出Ⅱ级和Ⅲ级,这对WHO而言是一个重大的挑战。本文作者设想利用大规模基因组和转录组学分析是否能分出更为明确的不同预后类型。作者基于微阵列的基因组和转录组方法分析了137例原发大脑胶质瘤,病例来自一个前瞻性的德国胶质瘤网( German Glioma Network),其中包括61例WHO II级和76例WHO III级的肿瘤患者。用综合生物信息学分析确定分子亚型,然后将其与组织学、分子生物标记和患者预后相联系,分子生物标志物包括异柠檬酸脱氢酶1或2( IDH1/2),1p/19q联合缺失和端粒酶逆转录酶(TERT)基因启动子突变。通过基因组分析将其分为5个的胶质瘤组,包括3个IDH1/2突变型和2个IDH1/2野生型。通过表达谱分析发现8个不同的转录组(5个IDH1/2突变型,3个IDH1/2野生型),它们与基因组只有部分关联。结合DNA为基础的分子分层和临床预后划分为3个主要预后组,他们有着特异的基因组突变。 IDH1/2突变和1p/19q染色体联合缺失的患者预后好。 IDH1/2野生型胶质瘤和类似胶质母细胞瘤基因组变异[包括7q染色体获得(+7q),10q染色体缺失(-10q),TERT启动子突变和癌基因扩增]的患者预后差。IDH1/2突变但1p/19q染色体正常的患者(主要是星形细胞瘤)和IDH1/2野生型,但没有+7q/-10q 基因型及 TERT启动子突变的胶质瘤患者处于中间位的生存期。这种分子分层将患者分为不同的预后组比组织学分类更好。加入基因组分类的基因表达谱分析并不能更进一步促进预后分层。
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男性不育患者Y染色体无精子因子微缺失的检测
目的 探讨男性不育患者与Y染色体无精子因子(AZF)微缺失的相关性,为临床病因的诊断提供依据.方法 采用PCR方法对93例特发性无精症和严重少精症患者以及47名正常生育男性(对照组)进行Y染色体的AZFa、AZFb和AZFc基因微缺失检测.结果 在93例特发性无精症和严重少精症患者中,8例患者有AZFc的微缺失,缺失率为8.6%;47例已生育有后代的正常男性均未见AZFa、AZFb、AZFc基因和ZFX/ZFY基因缺失.结论 AZFc的微缺失是无精和严重少精不育患者的发病原因之一,Y染色体AZF微缺失的检测有助于男性不育病因的诊断.
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妊娠12周超声诊断胎儿颈部淋巴水囊瘤1例
胎儿染色体异常指胎儿细胞内遗传物质载体染色体数目与结构的异常,是造成不良妊娠结局的重要原因之一.染色体数目异常包括非整倍体及整倍体异常;结构异常包括染色体缺失、易位、倒位、插入等.非整倍体异常是胎儿常见的一类染色体异常,主要包括21三体综合征(Downs综合征),18-三体综合征及45,XO(Turner综合征)等.近年随着超声仪器的开发改进及医师水平的不断提高,产科超声检查在染色体异常胎儿的诊断中发挥着重要作用[1].
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1例生长发育迟缓患儿及其父母的染色体全基因组检测分析
目的 观察生长发育迟缓患儿的染色体变异/缺失情况及其遗传学特征.方法 采用单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)技术对1例生长发育迟缓患儿及其父母的染色体全基因组单核苷酸多态性进行检测分析.结果 患儿2号染色体2p14p13.3(64,567,549-68,721,484)区段有约4.15 Mb的新发缺失,涉及29个基因的全部或部分缺失;患儿父母染色体未见异常.结论 有的生长发育迟缓患儿的2号染色体2p14p13.3(64,567,549-68,721,484)区段可能有缺失,且可能为新发缺失而非遗传自父母.采用SNP-ar-ray技术对生长发育迟缓患儿及其父母的染色体全基因组单核苷酸多态性进行检测分析,有助于生长发育迟缓的病因诊断.
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卵巢病变性闭经
卵巢病变可引起原发性或继发性闭经.其原因多样,应区别对待.1 特纳综合征特纳综合征患者存在一条X染色体缺失或异常,临床表现为身材矮小、蹼颈、盾状胸、肘外翻、高促性腺激素血症和低雌激素血症.由于缺乏卵泡,因此青春期性腺无性激素分泌,而引起原发性闭经.所有高促性腺激素血症女性,包括典型特纳综合征患者在内,均应进行染色体核型分析.单纯性特纳综合征,如仅发现45,X染色体单一细胞系即可确诊.40%特纳综合征为嵌合体或存在X或Y染色体结构异常.
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难治与复发性多发性骨髓瘤的治疗进展
多发性骨髓瘤(MM)为浆细胞恶性增生的克隆性疾病,目前仍为不可治愈疾病.初发患者经治疗后多数演变为复发/难治性.难治与复发性MM的定义如下:经一线治疗取得微小或较好反应,复发后经挽救治疗仍进展者;在接受末次治疗后60 d内疾病又进展者.一般具有t(4;14)或t(14;16)、17号或13号染色体缺失、低二倍体、高β-2微球蛋白、低血清白蛋白、轻链型及IgA亚型等因素为难治与复发性MM的高危因素.
