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染色体易位携带者胚胎着床前遗传学诊断的临床分析
目的 分析染色体易位携带者胚胎着床前遗传学诊断的临床结果,探讨不同性别染色体易位携带者临床结果的差异.方法 2013年1月至2015年12月本中心共实施646个染色体易位的胚胎着床前遗传学诊断(PGD)周期.采用比较基因组杂交芯片技术(aCGH)或单核苷酸多态性基因芯片技术(SNP array)对囊胚的滋养层细胞进行24条染色体分析,活检后的囊胚冻存及单囊胚解冻移植.分析易位携带者的异常胚胎比例及不同性别、不同类型染色体易位携带者的PGD临床结果.结果 646个PGD周期中,相互易位携带者的异常胚胎比例(68.15％,1 027/1 507)与罗氏易位携带者(47.91％,448/935)比较,差异有统计学意义(P＜0.05).相互易位组PGD周期取消移植率(36.23％,150/414)也显著高于罗氏易位组(16.81％,39/232,P＜0.05);但是,相互易位携带者的妊娠率(69.55％,153/220)、活产率(64.41％,76/118)与罗氏易位携带者的妊娠率(72.33％,115/159)、活产率(64.65％,64/99)比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).相互易位组中,男性携带者与女性携带者对异常胚胎率、取消移植率、妊娠率和活产率均无影响(66.91％,69.65％;34.40％,38.27％;69.05％,70.21％;62.50％,67.39％;P＞0.05).罗氏易位组中,男性携带者与女性携带者对取消移植率、妊娠率和活产率均无影响(13.48％,21.98％,75.00％,67.80％;66.15％,61.76％;P＞0.05);但是,男性罗氏易位组的PGD异常胚胎数比例显著低于女性罗氏易位组(40.55％,58.44％;P＜0.05).结论 与罗氏易位相比,PGD中相互易位的可利用胚胎显著降低;但是在移植周期中,二者的妊娠结局无显著差异.不同性别易位携带者对PGD的妊娠结局亦无影响.
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2006年版NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要
慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病.常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞增多为其特征.该病于1845年由Gragie等首先记载,1960年Nowell等在美国费城(Philadelphia)的2例患者中发现异常的小型染色体,即Ph染色体,是由9号和22号染色体相互易位即t(9;22)(q34;q11)而形成,易位导致9号染色体长臂末端(9q34)的c-ABL原癌基因在第2外显子的5'端发生断裂,并与22号染色体长臂末端(22q11)的c-BCR基因3'端发生融合形成BCR-ABL融合基因.该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酶活性,导致自身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋白磷酸化,从而激活多条信号传导途径,使细胞在不依赖细胞因子的情况下发生恶性转化、过度增殖、分化和凋亡受抑制.本文以NCCN(National Comprehensive Cancer Network)2006年第1版CML治疗指南为依据对目前主要的治疗方法及其进展作简要的介绍.
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慢性粒细胞白血病23例染色体核型分析
ph染色体是慢性粒细胞白血病(CML)的特征性改变,由Nowell和Hungerford于1960年在美国费城首次发现,它是由9号染色体长臂3区4带与22号染色体长臂1区1带的相互易位所致,核型为t(9;22)(q34;q11).CML的细胞遗传学特征对于CML的诊断、分期、疗效观察和预后评估有着非常重要的意义.我们对23例临床上诊断为CML的患者进行骨髓细胞的染色体检查,并分析染色体核型在CML慢性期、加速期和急变期出现的机率,结果如下.
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罗伯逊易位在遗传咨询患者中遗传效应分析
罗伯逊易位(robertsonian translocation)是常见的人类染色体结构异常.又称染色体着丝粒融合,是指当两条近着丝粒染色体在着丝粒或其附近某一部位发生断裂后,二者的长臂构成一大的染色体,而其短臂构成一个小的染色体,这个小染色体缺乏着丝粒在减数分裂时丢失,这种易位是相互易位的一种特殊形式,易位发生在D组和G组染色体之间,发病率0.1%.
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染色体平衡易位携带者生育风险研究
目的研究染色体平衡易位携带者的生育能力及妊娠风险.方法调查143例平衡易位携带者过去生育史,统计不孕症发生情况;对确诊后仍坚持自然妊娠的携带者进行随访,并对妊娠持续至16周以上的患者行羊水染色体检查,根据过去及确诊后随访中妊娠结果统计各组生育风险.结果男性平衡易位携带者原发不孕症的发生率为33.33%(20/60例),显著高于女性携带者的13.92%(11/79例,P＜0.05),男性不孕的主要原因是平衡易位导致的精子异常,女性不孕主要由其他因素引起.在被详细记录的278次妊娠中,自然流产占81.65%(227/278次),因胎儿畸形、死胎或胎儿染色体异常终止妊娠占5.40%(15/278次),出生缺陷占5.76%(16/278次),过去出生的正常表型儿及随访中产前诊断为染色体正常/平衡易位的胎儿占7.19%(20/278次).258次异常妊娠中,自然流产占87.98%(227/258次),持续至中后期的异常妊娠占12.02%(31/258次).非同源罗伯逊易位组正常/平衡易位后代概率(12.82%)显著高于相互易位组(5.56%,P＜0.05),同源罗伯逊易位组无正常或平衡易位后代.结论①平衡易位严重影响男性携带者的生育能力,而对女性携带者的影响不明显.②同源罗伯逊易位无正常后代机会,非同源罗伯逊易位后代正常概率较相互易位大,两者自然妊娠后都应行羊水染色体诊断.
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应用荧光原位杂交对相互易位携带者进行植入前遗传学诊断
目的 建立荧光原位杂交技术对平衡易位携带者的胚胎进行植入前遗传学诊断(FISH-PGD).方法 对1例因男方为t(1q42; 4q21)易位携带而妊娠过染色体异常胎儿的不孕夫妇,经激素超促排卵和卵胞浆内单精子注射(ICSI)进行体外受精-胚胎移植(IVF-ET).于受精后第3天进行胚胎活检及FISH分析,选择FISH结果为正常或平衡易位的囊胚予以冷冻,择期解冻移植.结果 活检11个胚胎,均得到FISH结果.其中,对位(正常或平衡易位)胚胎2个(18.18％),邻位-1胚胎5个(45.45％),邻位-2胚胎为0,3:1分离胚胎3个(27.27％),紊乱型胚胎1个(9.09％).FISH诊断为正常或平衡易位的2个胚胎发育至第5天,1个形成囊胚冷冻备用移植,1个胚胎退化放弃冷冻.结论 建立的FISH-PGD能够有效的选择正常或平衡易位的可移植胚胎,对解决相互易位携带者的生育障碍有重要价值.
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121个染色体平衡易位携带者PGD周期COH的卵巢反应性分析
目的:探讨常染色体平衡易位对女性携带者控制性超促排卵(COH)中卵巢反应性的影响.方法:回顾分析于我院行胚胎植入前遗传学诊断(PGD)的109对常染色体平衡易位夫妇,共121个周期,其中夫妇中仅女方为平衡易位携带者56例(63个周期,研究组),包括罗伯逊易位携带者23例(27个周期),相互易位携带者33例(36个周期);夫妇中仅男方为平衡易位携带者53例(58个周期,对照组),包括罗伯逊易位携带者30例(32个周期),相互易位携带者23例(26个周期).分析COH过程中,研究组和对照组的女方卵巢反应性指标和妊娠结局.结果:两组的女方年龄、体重指数(BMI)、基础内分泌及窦卵泡数(AFC)均无显著差异(P＞0.05).两组的卵巢反应性指标,包括Gn总量、HCG注射日E2水平、获卵数、D3胚胎数、可移植胚胎数及移植胚胎数,以及移植周期临床妊娠率、早期流产率及种植率均无显著差异(P＞0.05).单独就罗伯逊易位携带者或相互易位携带者而言,两组的各指标均无显著差异.排除可能影响COH卵巢反应性的女方因素,研究组与对照组的各指标均无显著差异.结论:染色体平衡易位,包括罗伯逊易位或相互易位并不影响COH中的卵巢反应性.应将染色体平衡易位女性携带者视为正常卵巢反应性,采用合适剂量的促性腺激素进行控制性促排卵.
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染色体相互易位t(4;7)及t(5;8)2例报告
例1 男,4岁,第2胎,生长发育迟缓,智力发育障碍,呼吸道反复感染,因尿道下裂来我院泌尿外科就诊.患儿父母非近亲结婚,另生有一女(6岁),生长发育正常.细胞遗传学检查:外周血淋巴细胞培养制备染色体,常规G带核型分析.患儿核型为46,XY,t(4;7)(4pter → 4q21∷7p15→7pter;7qter→7p15∷4q21→4qter)(ISCN1995),见图1,核型异常.父母、姐姐核型均正常.
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植入前遗传学诊断周期中染色体易位对胚胎发育的影响
[目的]探讨植入前遗传学诊断(PGD)周期中染色体相互易位、罗氏易位对种植前胚胎发育的影响及可能机制.[方法]回顾性分析了2010年6月至2012年12月期间中山大学附属第一医院生殖中心进行的31个罗伯逊(罗氏)易位周期及48个相互易位周期中染色体正常、平衡胚胎和异常胚胎的发育情况,选择α-地中海贫血周期作为对照.同时比较了性别和近端着丝粒染色体对正常、平衡胚胎率和胚胎发育的影响.[结果]取卵后第3天(D3)正常、平衡胚胎与异常胚胎的优质胚胎率无统计学差异,罗氏易位组分别为79.5％和71.1％,相互易位组为77.3％和72.0％;而正常、平衡胚胎的D5/6囊胚形成率显著高于异常胚胎,罗氏易位组分别为76.9％和53.5％,相互易位组为75.0％和55.6％,差异有统计学意义(P＜0.0001).将染色体易位组按性别或将相互易位组按包含近端着丝粒染色体分亚组,比较各亚组的正常、平衡胚胎率,未发现显著差异;D3优质胚胎率和D5/6囊胚形成率在相互易位的两个亚组也未发现显著差异(P＞0.05).[结论]染色体易位对早期胚胎发育影响不大,对染色体不平衡胚胎的清除可能在囊胚阶段已经开始;性别和相互易位中染色体的类型对正常、平衡胚胎率影响不大,亦不是影响胚胎发育的重要因素.
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染色体易位临床效应分析
目的：分析染色体易位的临床表现及核型。方法对3547例遗传咨询患者进行外周血淋巴细胞培养－G 显带－染色体核型分析并收集临床资料。结果共发现易位携带者60例，其中相互易位47例（78.3％），罗氏易位13例（21.7％）。临床表现有生殖问题的占95％（57／60）。结论易位染色体主要对生育有危害，不良孕产史夫妇和不孕不育的成年患者有必要进行染色体检查。
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慢性粒细胞白血病的分子生物学研究
慢性粒细胞白血病(CML),是造血干细胞克隆恶增生性疾病.Ph染色体是CML的重要标志,其实质是第9号染色体和经22号染色体相互易位,从而使第9号染色体上大部分的c-ab1原癌基因,易位到22号染色体的bcr基因上,形成一个融合的bcr/ab1基因.该基因经转录后,翻译成分子量为210kD的蛋白质(P210bcr/ab1),P210bcr/ab1是具有活跃的酪氨酸激酶活性的蛋白.这种蛋白使细胞调控系统发生紊乱和抑制细胞凋亡(1),这可能是正常细胞恶变成白血病细胞的重要环节.
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家族性10号与21号染色体易位的细胞遗传学研究
相互易位在各号染色体间均可发生,新生儿的发病频率约1‰～2‰,相互易位仅有位置的改变,没有可见的染色体片段的增减时称为平衡易位,它通常没有明显的遗传效应,然而平衡易位的携带者与正常人婚后生育的子女中,却有可能得到一条衍生的异常染色体,导致某一易位节段的增多(部分三体)或部分(部分单体)减少,并产生相应的临床效应.
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t(5;9)伴习惯性流产
患者男，28岁，因婚后其妻连续流产3次而就诊。一般检查：身高1.7 m，体重60 kg，表型无异常，无特殊病史，无家族遗传史。非近亲婚配。 细胞遗传学检查：外周血淋巴细胞培养，G显带。染色体分析核型为：46，XY，t(5;9)，(5qter→5p15∷9q22→9qter;9pter→9q22∷5p15→5pter)。 讨论患者5号、9号两条染色体各发生了一处断裂并交换其无着丝粒节段，分别形成了新的衍生染色体，这种畸变类型属相互易位型(reciprocal translocation, RCP)，在新生儿中的发病率为1‰～2‰。因为这种易位没有丢失基因，保留了原有的基因总数，只改变了易位节段在染色体上的相对位置，所以对患者个体发育一般没有严重影响。但如果与正常人结婚后所生育的子女，则可能从亲代接受1条易位的衍生染色体，从而造成某个易位节段的缺失(部分单体)或多余(部分三体)，破坏了基因之间的平衡，可引起胎儿畸型发育而促成自发流产和生育染色体异常儿。患者之妻连续流产的原因可能就在于此。
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46，X，t(Y;9)一例
患者 男，32岁。结婚6年，婚后性生活正常，因不育就诊。既往无腮腺炎病史。患者为足月第3胎，两兄均已生育正常后代。查体：智力正常，身高170 cm，体重80 kg，有胡须，喉结明显，阴毛、腋毛及阴茎、睾丸正常。精液检查：精子数量少，活动力差。其妻表型正常，妇科检查无异常。细胞遗传学检查：外周血淋巴细胞培养，常规制备染色体，G显带分析16个中期分裂相，C显带分析10个中期分裂相，患者核型为：46，X，t(Y;9)(Ypter→Yq11∷→9q31→9qter;9pter→9q31∷Yq11→Yqter)，无嵌合现象。其妻核型正常。 讨论 控制精子发育的基因(AZF)位于染色体Yq11远端，此区域断裂可能会在断裂的位点上造成“基因损伤”，使精子发生受阻。该患者Y染色体与常染色体断裂重接点正好发生在Yq11远端，可能使其精子发生受阻。但另据报道：相互易位虽然引起染色体片段位置的改变，但仍保留了基因的总数，通常不引起明显的遗传效应，故患者表型可正常。 染色体相互易位其来源有两个方面：一是由父母传递而来，一是在配子形成或合子卵裂过程中受各种因素的影响而发生畸变。考虑本例患者的细胞来源可能为突变型。
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微阵列芯片比较基因组杂交技术在植入前遗传学诊断中的应用研究
目的 建立适用于植入前遗传学诊断的微阵列芯片比较基因组杂交技术(array comparative genomic hybridization,array CGH).方法 对以下3种来源的细胞进行array CGH分析:(1)经胰酶消化的核型分别为46,XX、46,XY、47,XX,+13的B2、C38、A1的3株人胚胎干细胞,分离后获取3～5个细胞；(2)在本中心进行体外受精与胚胎移植(in-vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)的正常受精来源的废弃胚胎卵裂球；(3)源自5对罗氏或相互易位携带者的夫妻、在本中心进行植入前遗传学诊断的10个废弃胚胎,其中8个胚胎经荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)诊断为异常,1枚无信号,1枚诊断正常但胚胎发育停滞.经全基因组扩增后,对扩增产物进行24sure V3或24sure+芯片检测,采用BlueFuse Multi软件进行数据分析.结果 (1)对来自B2、C38、A1系干细胞株的3～5个细胞进行array CGH分析,结果与核型鉴定一致；(2)对来自2枚正常受精胚胎的6个卵裂球的扩增产物行24sure V3分析,1枚胚胎的2个卵裂球分别为非整倍体和正常核型,另1枚胚胎的4个卵裂球中2个正常,另外2个均为-22,+13.用24sure+重复上述实验,其结果与前一致；(3)对来自染色体易位行植入前遗传学诊断的10枚胚胎进行array CGH分析,4枚胚胎在array CGH分析时与FISH诊断结果相符,其中2枚FISH与array CGH结果完全一致,2枚通过array CGH分析发现除FISH发现的异常外的其他多条染色体数目异常.1枚胚胎FISH检测无信号,而array CGH诊断为13三体.5枚与FISH诊断结果不符的胚胎中,1枚来自罗氏易位FISH诊断为13单体,两种array CGH芯片均诊断为14三体及其他多条染色体非整倍体改变,1枚胚胎碎片多且发育停滞(该易位患者另2枚胚胎诊断均相符),其余3枚结果不相符的胚胎均来源于染色体(p13;q11)的相互易位.结论 应用array CGH可同时完成对胚胎染色体结构检测及全染色体组非整倍体筛查,但在断裂点距离着丝粒位置较近的染色体1区的易位应选择分辨率高的24sure+芯片.
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PGD周期中染色体易位携带者的胚胎染色体分析
目的 探讨胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)周期中染色体易位对胚胎染色体组成的影响及可能的机制.方法 将52例染色体易位携带夫妇的61个PGD周期活检的胚胎按易位类型、携带者性别、女方年龄等进行分组,比较易位对染色体组成情况的影响.结果 相互易位组胚胎的染色体异常率和新发异常率(63.3％和1.1％)明显高于罗氏易位组(27.5％和0.3％),差异有统计学意义(P<0.05);女方携带者胚胎染色体的异常率高于男方携带者,相互易位组分别为67.2％和58.3％(P>0.05),罗氏易位组分别为45.5％和13.8％(P<0.05).随着女方年龄增长,胚胎染色体异常率增高;相互易位中是否涉及近端着丝粒染色体,以及断裂点是否位于染色体末端,胚胎异常率差异均无统计学意义(P>0.05).结论 易位类型、携带者性别、女方年龄以及染色体间相互作用等均可能影响胚胎染色体组成.
关键词： 染色体 胚胎植入前遗传学诊断 相互易位 罗氏易位 -
一例1q部分单体并17q部分三体胎儿的遗传学分析
目的 对1例畸形胎儿进行细胞及分子遗传学分析,探讨基因型与表型的关系.方法 对1例产前超声异常的胎儿行G显带染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测.胎儿父母行外周血染色体核型分析及FISH检测.结果 SNP array结果显示胎儿1q44存在4.4 Mb缺失,17q24.3q25.3存在10.4 Mb重复.根据胎儿SNP array和FISH结果及其父母外周血FISH结果,确认胎儿父亲为隐匿性t(1;17)(q44;q24.3)携带者,而胎儿遗传了其中一条衍生的1号染色体der(1)t(1;17) (q44;q24.3).结论 胎儿超声异常特点可能是1q44缺失和17q24.3q25.3重复的结果,其中,1q44微缺失是否对表型的产生起主导作用,需要进一步的研究验证.
关键词： 单核苷酸多态性微阵列 相互易位 携带者 微缺失 微重复 -
植入前诊断t(5;14)(q11;q23)相互易位一例
目的对一例相互易位携带者进行胚胎植入前诊断,研究商业化探针组合在相互易位植入前诊断中的应用价值.方法受精后第3天对4个卵裂球进行活检,采用二步荧光原位杂交技术检测卵裂球中2对易位染色体状态,共选用5号、14号染色体断裂点远侧的ERG 1和Tel 14q,以及5号染色体断裂点近侧的D5S23 3个探针.结果 4个细胞裂解后均呈现单个完整细胞核, 二步荧光原位杂交中各细胞核均有清晰明亮的杂交信号,各胚胎ERG 1/D5S23/Tel 14q信号数分别为:1号胚胎3/2/1;2号胚胎2/6/6;3号胚胎3/2/2;4号胚胎2/2/3.荧光原位杂交结果显示4个胚胎均为染色体不平衡胚胎,放弃移植.结论商业化探针的合理搭配使相互易位携带者胚胎植入前诊断大为简化,因此适合绝大多数相互易位携带者.
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平衡易位携带者孕中期产前诊断结果分析
目的:探讨平衡易位携带者孕中期胎儿产前诊断结果及妊娠结局,为平衡易位携带者遗传咨询及生育指导提供科学依据.方法:选择2015年1月至2016年12月夫妻之一为平衡易位携带者65例,于妊娠18 ～ 24周在我院行羊水染色体核型检查,并针对检测结果进行分析.结果:65例平衡易位携带者,28例(43.1％)胎儿染色体核型正常,25例(38.5％)胎儿为平衡易位携带者,12例(18.4％)胎儿为不平衡易位患者.其中总妊娠次数为187次,早期流产总次数为122次(65.2％);妊娠活产53次(28.3％),此次妊娠活产率81.5％(53/65);引产12次(6.4％).13号与14号染色体发生相互易位的几率高(16.2％,19.2％),其生育不平衡胎儿的几率分别为4.8％和12.0％.结论:平衡易位携带者夫妇其早期流产发生率较高,妊娠到孕中期后获得染色体正常后代和平衡易位携带者后代的几率较高,选择自然妊娠并进行产前诊断来获取健康后代是完全可行的.不同染色体发生易位其生育不平衡后代几率不同.
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小分子有机生物碱——Gleevec
慢性粒细胞性白血病(CML)是起源于多能造血干细胞的肿瘤性疾病,95%CML患者Ph染色体阳性,Ph染色体是9,22号染色体相互易位而产生的bcr/abl融合基因,该基因转录出一个8～8.5 kD的异常mRNA,并复制出p210蛋白,该蛋白具有很强的酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)活性,可造成细胞凋亡程序抑制,使中性粒细胞不断地分化,增殖,引起CML.
