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关于蛋白尿发生机制的一些新进展
肾脏的主要功能之一是对血液的超滤作用,在超滤过程中小分子物质可以滤过,而大分子物质,特别是分子较大的蛋白质基本不能滤过,即肾小球具有选择性滤过的特点.实现上述超滤作用主要是在肾小球毛细血管壁,即肾小球滤过屏障.从结构上肾小球滤过屏障分为3层:由内向外依次为带窗孔的血管内皮细胞、肾小球基底膜(GBM)以及位于上皮细胞足突之间的裂孔隔膜(slit diaphragm).正常情况下,蛋白质可以自由通过内皮窗口,在GBM分子量>200 000的蛋白质基本被阻止,而裂孔隔膜是滤过屏障中主要的部位,可以阻止绝大部分蛋白质漏出到原尿中.足细胞分为细胞体、主足突和足突.相邻的足细胞的足突交叉形成滤过裂隙,连接在该滤过裂隙上的结构即为裂孔隔膜.裂孔隔膜实际也是一种细胞外由蛋白成分组成的网状结构,但是长期以来未能明确其分子组成.1974年哈佛医学院的Rodewald和Karnovsky通过透射电镜首先观察到裂孔隔膜结构为一"拉链样"(zipper like)结构.拉链齿间的间隙很小,约为20~50 nm,略小于血白蛋白分子,因此大部分蛋白质不能通过,但足以允许水和糖分子通过.
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6周大强度训练对大鼠肾功能的影响及其机制
目的:研究6周大强度训练对大鼠肾功能影响及运动性蛋白尿的机制.方法:6周龄SD雄性大鼠36只随机分为:安静对照组(C组,n=12)和大强度训练组(M组,n=24).大鼠适应性饲养4d后,C组不进行任何运动,M组采用6周递增负荷游泳训练.每周训练6d,每天1次.第4周起开始负重(体重的1%)并逐渐递增(体重的6%).各组大鼠末次训练结束后30 min取单次尿,24h后腹主静脉取血,取双侧肾脏待测.HE染色观察肾脏肾小球结构,酶联免疫吸附法测定尿总蛋白、尿微量白蛋白、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白,碱性苦味酸法测试尿肌酐,比色法测定血清肌酐、尿素氮,蛋白质免疫印迹法检测肾组织Nephrin蛋白表达量,放射免疫法测试血清睾酮、皮质酮和肾组织及血液中肾素-血管紧张素系统相关指标变化.结果:与C组比较,M组血清睾酮/皮质酮显著降低(P< 0.01);尿液蛋白总量、微量白蛋白、微量白蛋白与肌酐比值、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、血清尿素氮、肌酐均显著升高(P<0.0l);肾小球结构明显改变,且Paller评分明显增高(P<0.01);肾组织Nephrin蛋白表达量明显降低(P<0.01);肾脏内部与循环血液中肾素活性、血管紧张素Ⅱ显著增高(P<0.01).结论:6周大强度训练对大鼠肾功能影响及运动性蛋白尿的机制可能为过度训练诱导肾脏内部及循环系统中肾素-血管紧张素系统持续兴奋,并下调Nephrin蛋白的表达,进而导致肾脏结构与功能异常,出现蛋白尿.
关键词: 长期大强度训练 大鼠 裂孔隔膜 nephrin 肾素-血管紧张素系统 -
足细胞裂孔膜蛋白与局灶节段性肾小球硬化的研究进展
足细胞又称为肾小球脏层上皮细胞,是具有复杂细胞形态的高度分化细胞.足细胞足突通过α3β1-intergrin和α、β-dystroglycans锚定于肾小球基底膜上.足细胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)是覆盖在相邻足突之间靠近基底膜的一层薄膜连接,透射电镜观测到SD呈拉链样结构,间隙很小,约25~55 nm,只允许小于一个白蛋白分子直径的物质通过,在维持肾小球滤过屏障结构功能的完整性中发挥关键性作用.
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CD2AP与慢性肾脏病
慢性肾脏病主要表现为尿蛋白排泄增加,肾脏功能进行性减退,终可导致慢性肾衰竭发生.近年来随着慢性肾脏病尿蛋白分子机制研究的深入开展,已经发现肾小球脏层上皮细胞,即足细胞在慢性肾脏病蛋白尿产生及发展过程中起重要作用.以往认为血管基膜是主要的滤过屏障,目前认为足细胞裂孔隔膜的分子结构和功能是维持肾小球滤过屏障的主要因素,有多种重要的足细胞相关蛋白与其功能密切相关[1],CD2相关蛋白(CD2 associated protein,CD2AP)为其中重要蛋白之一,研究发现CD2AP 不仅参与T 细胞的活化,而且对肾脏功能起着至关重要的作用[2],其异常表达可能是引起人类肾脏疾病的诱因之一[3],本文拟针对CD2AP 的结构特征,其表达异常与慢性肾脏病足细胞病变及蛋白尿等内容作一综述.
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足细胞裂孔隔膜相关蛋白分子研究进展?
肾小球滤过屏障可以阻止血浆蛋白进入尿液,由血管内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞(足突)构成。而足细胞足突间的裂孔隔膜( slit diaphragm,SD)是构成肾小球滤过屏障结构及功能完整性的重要组成部分[1],亦是限制蛋白滤过的关键部位[2]。近年随着对肾小球滤过屏障机制的深入研究,已发现多种重要的足细胞相关蛋白。本文就足细胞具有代表性的几类相关蛋白结构特征、功能做一综述。
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大鼠阿霉素肾病中Podocin Laminin和Fibronectin的表达及意义
大鼠阿霉素肾病(adriamycin-induced nephropathy.AND)是通过阿霉素及其代谢产物诱发肾小球上皮细胞脂质过氧化,破坏肾小球滤过膜结构和功能,终导致滤过屏障的通透性而引起蛋白尿[1].近年来研究证实Podocin是与足细胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)结构功能相关的重要蛋白分子,对维持正常肾小球功能发挥着重要作用.除了裂孔隔膜之外肾小球基膜(glomerulus basement membrane.GBM)也是选择性滤过的主要屏障.层黏连蛋白(laminin,LN)是基膜(basement membrane,BM)的主要成分,参与基膜的构建及细胞黏附、增殖和分化,对肾脏的正常发育至关重要.
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Nephrin与肾脏疾病
蛋白尿是肾脏疾病常见的表现,在肾脏疾病的慢性进展中发挥重要作用.近来认为,蛋白尿形成与肾小球滤过屏障受损密切相关.肾小球滤过屏障由三层组成:具有窗孔的内皮细胞,肾小球基底膜(GBM),以及外层的足细胞(podocyte)足突及其间的裂孔隔膜.滤过屏障对于分子大小、形状及电荷有选择性通透,严格限制血浆中大分子蛋白的滤过.GBM是一种分子支架,由紧密连接的Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、巢蛋白以及蛋白聚糖组成,带负电荷的黏多糖在电荷屏障中起主要作用.裂孔隔膜是Rodewald和Karnovsky于1974年首次提出,为一种交错连接于足细胞足突间的拉链样膜状电子致密结构[1].大多数研究表明,裂孔隔膜是一种宽度相对恒定(20~50 nm)的刚性结构,但其分子组成及特性至今仍不清楚.1998年,瑞典科学家Karl及其研究小组经过9年的努力定位克隆出一个人类新基因,该基因产物编码一种由1 241个氨基酸组成的跨膜蛋白,属于细胞黏附分子中的免疫球蛋白(Ig)超家族成员,特异性定位于肾小球裂孔隔膜区,将其命名为nephrin[2].
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药物性肾损伤
肾脏由于本身结构及功能的特点而易遭受药物致之损伤[1-3].(1)肾血流丰富,肾重虽仅占体重的0.4%~0.5%,但其血流占心搏出量的20%~25%,因此进入肾之药物量大.(2)肾小球毛细血管和肾小管上皮细胞有较大的表面积,与药物接触表面积大;又肾小球滤过屏障的结构特点(内皮、基底膜、足细胞及其裂孔隔膜构成的三重结构屏障及电荷屏障)使大分子物质易于停滞于局部.(3)肾脏有尿液浓缩的逆流倍增系统,浓缩的药物易伤及肾小管.(4)肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶解性,可发生管内沉积.(5)肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤.(6)肾脏是多种药物或其代谢物的主要排出途径,在其滤过、再吸收、排泌过程中均可累及肾而发生结构和功能改变.
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从足细胞相关分子的研究认识足突融合现象
在伴有大量蛋白尿的人类肾病和肾病动物模型中,足突融合是主要和常见的形态改变,同时也是一些疾病(如微小病变肾病)的特征性形态改变.因此,早在1957年就关注对足突融合形态结构和足突融合机制的研究.一方面,一些免疫因素、生化因子以及血流动力学改变参与足突融合过程,另一方面,足突的负电荷屏障、足突与基膜之间的相互作用以及足突的细胞骨架改变可能与足突融合密切相关.
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肾小球足细胞裂孔隔膜分子在蛋白尿发生中的作用
蛋白尿是肾脏疾病的常见表现,不仅是肾脏损伤的标志,而且作为一个独立的致病因素参与肾脏疾病的进展[1, 2].临床上肾小球性蛋白尿为常见,其发生与肾小球滤过屏障结构和功能异常相关.
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肾小球足细胞异常与糖尿病肾病蛋白尿
糖尿病肾病(DN)是终末期肾功能衰竭的主要病因.蛋白尿不仅是DN的主要临床特征,而且是肾病进展的重要因素.足细胞是附着在肾小球基底膜(Glomeroular Basement Membrance GBM)外的高度分化的上皮细胞.足细胞之间邻近的足突相互交替,形成了许多30~40nm的裂孔,孔上覆盖一层厚4~6 nm 的裂孔隔膜, 即肾小球足突间裂孔隔膜(Glomeroular Podocyte Slide Diaphrame GPSD), 后者是血浆蛋白通过脉管系统的后屏障,对于维持肾小球滤过屏障结构与功能完整性发挥关键作用[1].
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肾小球足细胞骨架结构的适应性应变
肾小球足细胞肌动蛋白骨架是一个复杂的网络结构,其形态结构的稳定性与裂孔隔膜、足突顶端、足突基底等区域的相关蛋白分子密切相关,面对外力作用,在RhoA/Rho激酶信号通路、瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)等参与下,足细胞骨架能在一定范围内进行适应性应变,以维护肾小球的正常滤过功能.
关键词: 足细胞骨架 裂孔隔膜 RhoA/Rho激酶信号通路 p38MAP激酶 -
CD2AP在足细胞中的生理功能研究
CD2相关蛋白(CD2 associated protein,CD2AP)是新近发现的足细胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)分子.近年来的研究发现,CD2AP在足细胞内与多种结构蛋白相瓦作用,参与了足细胞多种重要的生理过程,并在蛋白尿的发生、发展中发挥着重要作用.文章综述了CD2AP的分子结构及其在肾脏足细胞中的表达分布,深入探讨CD2AP的生理功能及作用机制.
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肾脏足细胞裂孔隔膜的分子组成
足细胞裂孔隔膜结构的改变是导致肾小球疾病产生蛋白尿的主要原因,已陆续发现包括nephrin在内的与裂孔隔膜相关的多个蛋白分子,如ZO-1,CD2AP,P-cadherin,podocin,NEPHl,FAT及Filtrin等,它们的存在及相互作用对于保证裂孔隔膜的完整性和滤过功能有着直接或间接的作用,这些蛋白分子的发现有利于进一步阐明蛋白尿的发病机制,同时也为临床监测蛋白尿进展及制定治疗方案提供新的思路.
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NPHS2及其基因产物Podocin与激素抵抗的肾病综合征
2000年在激素抵抗的肾病综合征中新克隆的NPHS2是一种结构基因,含有8个外显子,其编码蛋白podocin特异地表达于肾脏足突细胞,是裂孔隔膜相关的一种重要膜蛋白,属于stamatin蛋白家族,含有383个氨基酸残基,由于NPHS2突变造成裂孔隔膜功能异常,引起大量蛋白尿,不仅是家族性激素抵抗的肾病综合征、而且是散发性激素抵抗的肾病综合征的常见病因,该基因的发现不仅有助于阐明肾小球滤过屏障的结构和功能,而且有助于激素抵抗的肾病综合征预后的判断和治疗方案的选择.
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CD2相关蛋白在肾脏固有细胞中的表达及分布
CD2相关蛋白(CD2AP)是与蛋白尿发生密切相关的足细胞分子[1].近年研究表明,CD2AP不仅是足细胞足突间裂孔隔膜的重要成分,而且还参与细胞骨架的重构,可能参与细胞许多重要的生理功能[2,3].本研究通过观察CD2AP在肾脏固有细胞中的分布及其在足细胞分化中的分布变化,初步探讨其在足细胞中的生理功能.
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足细胞内吞的研究进展
足细胞是终末分化的肾小球脏层上皮细胞,膜蛋白、细胞骨架等细胞组分是其结构和功能的基础。这些组分的改变均可以导致足细胞损伤,早期的膜表面蛋白改变,可导致后期足细胞足突融合、脱落,以及亚细胞结构的消失[1]。目前分子病理研究认为,足细胞损伤的机制主要分为4大类:裂孔隔膜(SD)分子的表达异常、细胞骨架肌动蛋白(actin)的异常、足细胞与肾小球基底膜之间正常黏附受损和足细胞表面的负电荷屏障破坏[2]。内吞作用作为细胞转运大分子蛋白的主要方式,参与膜蛋白的更新和细胞信号的转导,其异常可导致足细胞损伤[3]。
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足细胞骨架蛋白相关分子网络在足细胞损伤和蛋白尿发生中的作用
足细胞,即肾小球脏层上皮细胞,具有复杂的细胞形态和结构,包括胞体以及从胞体依次伸出的主足突和次级足突(foot process)[1]".毗邻足细胞的足突之间形成的裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)构成肾小球滤过的后一道屏障.近来SD组成分子如nepbrin、podocin和CD2AP以及离子通道蛋白TRPC6的发现进一步证实足细胞足突及其SD结构和功能异常是蛋白尿发生的重要原因[2].
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足细胞相关分子在非遗传性肾脏疾病肾组织中的表达
近年来,通过对先天性和(或)遗传性肾病综合征(NS)家系的研究,先后确定了一系列位于足细胞及裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)上的蛋白分子.随后,研究者还从多方面研究足细胞分子在非遗传型(获得性,acquired)肾脏疾病蛋白尿发生发展中的作用及可能的机制,其中不乏大量有关足细胞分子在正常和各类肾脏疾病时肾组织的表达的探讨以及较丰富的研究结果.
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足细胞裂孔隔膜与信号传导
足细胞足突间的裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)是肾小球滤过屏障重要的组成部分[1].直到近年,才通过对一些遗传性或先天性肾病综合征(NS)的研究先后确定了多个位于SD的蛋白分子,如nephrin、podocin、CD2AP、ZO-1、FAT和NEPH1等[2-7],并把这些分子组成的复杂结构称为"SD复合体"(SD complex)[8,9].随后,在一些获得性NS和肾病动物模型发现,这些足细胞分子的表达和分布也存在异常[10-13].可见,SD以"静态分子筛"(static molecular siever)的形式在肾脏的超滤中起着关键作用.