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Notch信号通路与足细胞损伤的研究进展
足细胞是维持肾小球滤过屏障结构和功能正常的主要细胞之一,它的损伤脱落将导致大量蛋白尿和肾间质纤维化的产生,终形成肾小球硬化[1].然而对于其发生发展过程中关键信号通路调控机制目前仍未完全明确.Notch信号系统是影响细胞命运的、古老而重要的信号通路之一,广泛表达于从无脊椎动物到脊椎动物等多个物种.
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尿足细胞检测临床研究进展
足细胞位于肾小球滤过屏障外层,它是肾小球分子屏障和电荷屏障的重要组成部分,因而备受研究者关注.在先天因素、遗传因素和后天获得性因素作用下足细胞损伤后表现为足突融合、细胞肿胀、足细胞及其相关分子在组织水平表达的改变[1],足细胞凋亡或从基底膜脱落后随尿液排出体外.
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足细胞靶向治疗蛋白尿性肾脏病的新时代
慢性肾脏病5期,预示着终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)和需要透析或移植,是全球主要和迅速增长的社会经济负担。美国2011年大约有113000例患者开始透析治疗。到2011年底,美国共有约430000人在接受透析治疗,另有186000例患者依靠移植肾生存,使美国的ESRD患者总数达到616000。肾小球疾病是ESRD的常见原因,几乎占三分之二的比例。
在近几年,有关复杂而神秘的肾小球滤过屏障分子机制的研究发现与日俱增。每个人的肾脏平均含有约100万个肾小球,通常每天约产生180L超滤液,其中大部分被肾小管重吸收。肾小球的滤过装置复杂而精致:包括肾小球毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜,以及构成后屏障的足细胞。目前对肾小球滤过膜精细结构的功能特性并不完全清楚,但已经知道较大的溶质,如白蛋白,会由于分子大小、电荷和形状而受到肾小球滤过膜的阻滞。鲍曼囊中原尿(血浆超滤液)的白蛋白浓度不到血浆白蛋白浓度的万分之一,但较小的溶质肾小球滤过膜基本没有阻碍。然而在肾小球疾病时,肾小球的滤过机制就会出错,有时会漏出大量的蛋白质进入尿液。 -
肾病水肿病理生理的新进展
肾病综合征的病因和发病机制迄今尚不清楚.其共同的病理生理表现,是肾小球滤过屏障对血浆白蛋白通透性增加而引起一组表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿的四大临床症状群.水肿产生机制复杂,迄今尚不清楚.一般认为,水肿发生与下列因素有关:①低蛋白血症降低血浆胶体渗透压;②血浆胶体渗透压降低,促使抗利尿激素(ADH)和肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)分泌,心钠素(ANP)减少,钠水潴留;③交感神经兴奋性升高;⑤某些肾内因素改变肾小管管周体液平衡机制.本文旨在探讨目前肾病水肿产生机制中有争议的问题及其治疗.
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关于蛋白尿发生机制的一些新进展
肾脏的主要功能之一是对血液的超滤作用,在超滤过程中小分子物质可以滤过,而大分子物质,特别是分子较大的蛋白质基本不能滤过,即肾小球具有选择性滤过的特点.实现上述超滤作用主要是在肾小球毛细血管壁,即肾小球滤过屏障.从结构上肾小球滤过屏障分为3层:由内向外依次为带窗孔的血管内皮细胞、肾小球基底膜(GBM)以及位于上皮细胞足突之间的裂孔隔膜(slit diaphragm).正常情况下,蛋白质可以自由通过内皮窗口,在GBM分子量>200 000的蛋白质基本被阻止,而裂孔隔膜是滤过屏障中主要的部位,可以阻止绝大部分蛋白质漏出到原尿中.足细胞分为细胞体、主足突和足突.相邻的足细胞的足突交叉形成滤过裂隙,连接在该滤过裂隙上的结构即为裂孔隔膜.裂孔隔膜实际也是一种细胞外由蛋白成分组成的网状结构,但是长期以来未能明确其分子组成.1974年哈佛医学院的Rodewald和Karnovsky通过透射电镜首先观察到裂孔隔膜结构为一"拉链样"(zipper like)结构.拉链齿间的间隙很小,约为20~50 nm,略小于血白蛋白分子,因此大部分蛋白质不能通过,但足以允许水和糖分子通过.
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足细胞与蛋白尿
蛋白尿是肾脏病常见表现,也是肾脏病持续进展的重要因素,故受到临床重视.肾小球性蛋白尿是蛋白尿中常见者.生理状态下肾小球毛细血管壁有效地限制血中蛋白质等大分子进入肾小囊,此滤过屏障概括为分子及电荷屏障,它们分别根据血浆中大分子物质的大小、形态或电荷状态而阻止其通过.病理情况下,此屏障发生改变则发生肾小球性蛋白尿.
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先天性肾病综合征的分子遗传学研究新进展
先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome)通常指生后3个月内发病的肾病综合征,临床表现符合大量蛋白尿、低白蛋白血症、严重水肿和高胆固醇血症的肾病综合征诊断标准.根据病因可为分原发性(遗传性)和继发性(非遗传性).原发性(primary)因多个肾小球滤过屏障组成蛋白的编码基因或其他相关基因突变所致,继发性(secondary)多因宫内感染或母亲疾病等所致(表1)[1].
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肾病综合征发病机制研究的新动向
1998年Eddy和Schnaper[1]在
发表综述,题为<肾病综合征:从简单到复杂>,回顾了肾病综合征(NS)今昔概况.不难看出该文原意并不是说现今的NS较过去复杂,而是指随着对NS认识的深入,尤其是微小病变型肾病综合征(MCNS)绝不像过去所想象的那么简单,那么容易弄清.就其病因和发病机制研究而言,显然还滞后于另一些肾小球病,如狼疮性肾炎和IgA肾病等.由于病因与发病机制未明,使NS治疗缺乏特异性和明确方向.皮质激素虽沿用已久,但治疗NS机制未能述明.免疫抑制剂治疗近年来发展很快,新药层出不穷,但用于NS多是从预防肾移植排斥反应借鉴而来,如甲基氢化泼尼松冲击疗法、环孢霉素A,FK506和霉酚酸酯等,另一些是从治疗狼疮性肾炎移用而来,如环磷酰胺冲击疗法.这些药物并未从根本上改变NS治疗效果.可见要找到特异有效的治疗,还有待于深入研究NS病因和发病机制,弄清症结之所在.有关MCNS发病机制研究大致有以下几个方面:探讨肾小球滤过屏障,找寻致蛋白尿因子和遗传好发基础. -
糖尿病肾病发病机制的研究进展
糖尿病肾病(Diabetic Nlephropathy,DN)是糖尿病的-种严重血管并发症,是引起糖尿病患者死亡的主要原因之一.其基本病理改变为肾小球系膜细胞增殖、肾小球基底膜增厚、细胞外基质增多和肾小球硬化,在功能上表现为高滤过、高灌注状态以及肾小球滤过屏障改变.近年来对于DN的病因及发病机制进行了大量研究,取得了较大的成就.认为遗传易感性及高血糖(环境因素)是DN发生的启动因素(即病因),它们之间的相互作用导致DN发生与发展.
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肾小球性蛋白尿发生机制的新认识
蛋白尿是肾脏疾病重要的临床表现之一,同时也是加重肾脏损伤的重要原因,充分揭示蛋白尿的发病机制,从而为临床提供切实有效的治疗措施或药物,对于早期防治肾脏疾病、延缓病变进展以及保护肾功能方面有着重要意义.众所周知,肾小球滤过屏障结构或功能的异常是引起肾小球性蛋白尿的病理基础,近年来随着分子生物学技术的飞速发展,人们对滤过屏障的认识正逐步深入,本文就此做一介绍.
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VEGF-A信号通路与肾小球滤过屏障
肾小球滤过屏障(Glomerular filtration barrire,GFB)由多窗孔内皮细胞及其表面糖蛋白、基底膜(glomerular basement membrane,GBM)和足细胞及其足突裂孔隔膜三部分组成,是阻止血浆蛋白滤过的主要物理屏障.近研究表明,GFB并非被动地阻止血浆蛋白漏出,而是一个动态功能整体,依赖于内皮细胞、GBM和足细胞之间精密的相互作用,任何一层或多层受损均会影响GFB功能而导致蛋白尿发生.其中血管内皮生长因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)是诱导血管内皮分化及多窗孔结构形成的重要信号分子,是维持肾小球毛细血管襻结构及GFB功能完整性的重要分子.VEGF-A信号传导贯穿足细胞和肾小球血管内皮细胞生命的全过程[1],因此,研究VEGF-A对于认识GFB功能及蛋白尿发生的机制至关重要.
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足细胞裂孔膜蛋白与局灶节段性肾小球硬化的研究进展
足细胞又称为肾小球脏层上皮细胞,是具有复杂细胞形态的高度分化细胞.足细胞足突通过α3β1-intergrin和α、β-dystroglycans锚定于肾小球基底膜上.足细胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)是覆盖在相邻足突之间靠近基底膜的一层薄膜连接,透射电镜观测到SD呈拉链样结构,间隙很小,约25~55 nm,只允许小于一个白蛋白分子直径的物质通过,在维持肾小球滤过屏障结构功能的完整性中发挥关键性作用.
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特发性膜性肾病与M型磷脂酶A2受体
膜性肾病是导致成人患者原发性肾病综合征的常见原因.其中特发性膜性肾病约为80%.膜性肾病的发病系循环中的自身抗体识别肾小球足细胞的靶抗原,抗原抗体结合后,在上皮下形成免疫复合物,激活补体形成膜攻击复合物,导致基底膜和肾小球滤过屏障受损,出现蛋白尿[1,2].近半个世纪以来,人们针对特发性膜性肾病的靶抗原作了大量研究,并取得了实质性进展,其中,M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R)是近年来研究的热点,现就PLA2R与特发性膜性肾病之间的关系综述如下.
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足细胞与糖尿病肾病
糖尿病(diabetes mellitus,DM)的发生率在世界范围内迅速上升[1],而糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病严重的慢性并发症之一.在西方国家,需行肾脏替代治疗的患者中,约35%为DN患者[2].我国目前约有4 000万人面临糖尿病危胁,DN占终末期肾衰竭患者的15%[3].DN的主要病理特征是肾小球细胞外基质(extracellular matrix,ECM)堆积,系膜增宽、基底膜(glomerular basement membrane,GBM)增厚,肾小球硬化及伴肾间质纤维化.DN的发病机制仍未完全明确,近年来,肾小球滤过屏障的结构和功能改变,尤其是作为肾小球滤过屏障结构成分的足细胞在DN发生发展中的作用,成为研究热点.本文拟就这方面的研究进展做一综述.
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环磷酸腺苷信号在足细胞生物学中的作用
肾小球血管上皮细胞(足细胞)是高度分化、具有特异性分枝结构(足突)并且增生有限的特殊细胞,大量的足突是足细胞的一个显著特点.足细胞位于肾小球基底膜的尿腔侧,细胞相互交错的足突以及足突间的裂隙膜结构防止血液中大分子物质渗漏入原尿,是关键的肾小球分子滤过屏障.
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肝X受体与糖尿病肾病
随着人们生活习惯的改变和人口的老龄化,糖尿病(diabetes mellitus,DM)的发病率逐年上升,糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)也随之增加,而DN是DM常见的慢性微血管并发症,是导致慢性肾衰竭的主要病因之一.DN的发病机制与高糖相关的生化代谢异常、脂代谢紊乱、肾小球血流动力学改变、细胞因子的作用以及葡萄糖转运蛋白、MAPK、氧化应激、肾小球滤过屏障改变等因素有关.近年研究表明,核受体LXRs通过调节多种靶基因的转录,在脂类和糖类代谢中起重要作用.LXRs 还可调控胰岛素的合成和分泌,调节炎症因子的表达,影响糖皮质激素的活性,其功能紊乱在DM的发生、发展过程中起重要作用.近,LXRs与DN的关系研究越来越受到重视,本文主要对LXRs及其激动剂与DN关系的研究进展作一综述.
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CD2AP与慢性肾脏病
慢性肾脏病主要表现为尿蛋白排泄增加,肾脏功能进行性减退,终可导致慢性肾衰竭发生.近年来随着慢性肾脏病尿蛋白分子机制研究的深入开展,已经发现肾小球脏层上皮细胞,即足细胞在慢性肾脏病蛋白尿产生及发展过程中起重要作用.以往认为血管基膜是主要的滤过屏障,目前认为足细胞裂孔隔膜的分子结构和功能是维持肾小球滤过屏障的主要因素,有多种重要的足细胞相关蛋白与其功能密切相关[1],CD2相关蛋白(CD2 associated protein,CD2AP)为其中重要蛋白之一,研究发现CD2AP 不仅参与T 细胞的活化,而且对肾脏功能起着至关重要的作用[2],其异常表达可能是引起人类肾脏疾病的诱因之一[3],本文拟针对CD2AP 的结构特征,其表达异常与慢性肾脏病足细胞病变及蛋白尿等内容作一综述.
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mTOR信号及其阻断剂在肾小球疾病中对足细胞的作用
肾脏脏层上皮细胞位于肾小球基底膜外侧,分为胞体、初级突起和次级突起.次级突起又被称为足突,由于肾脏脏层上皮细胞有很多足突,因此该细胞又称为足细胞.足细胞及其足突间的裂隙膜蛋白构成了肾小球滤过屏障的外层,在维持肾小球结构和功能中发挥着重要的作用.哺乳动物雷帕霉素靶分子(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,作用于p70S6激酶4EBP1后可调节细胞周期,使细胞增殖以及蛋白质合成增加.越来越多的研究显示mTOR信号对于足细胞具有非常重要的作用,以下就以mTOR信号及其阻断剂在常见肾小球疾病中对足细胞的作用做一简要综述.
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足细胞与肾小球内细胞结构相互关系的研究进展
肾小球滤过屏障的功能与肾小球正常结构和功能的维持密切相关.由足细胞、基底膜、内皮细胞所组成的肾小球滤过屏障是迄今为止复杂的生物膜.滤过屏障的每一个组成部分在结构和功能上紧密相关,任何一部分的损伤都可能引起肾小球滤过功能的改变.足细胞是滤过屏障的重要成分.以往大多数研究集中在足细胞本身的病理生理作用,近年来越来越多的研究开始关注足细胞与其周围的内皮细胞、基底膜、系膜细胞等之间的相互作用.本综述以足细胞为中心,就足细胞与其周围细胞或结构的相互关系作一综述.
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CD2AP相关作用的研究进展
足细胞是高度分化的上皮细胞,参与肾小球滤过屏障.相邻足细胞的足突相互交错形成裂隙隔膜(slit diaphragm,SD),并防止血浆蛋白漏出到尿液中[1].近年来,逐渐发现蛋白尿的发病机制与SD分子密切相关,如CD2相关蛋白(CD2AP).SD是拉链般膜状的电子致密物结构,直径约20~50 μm,并能组成多种蛋白复合物[2].正常的SD复合物的三维结构是维持足细胞足突及防止白蛋白漏出的关键因素.