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临床用药不安全因素的分析及对策
在医药科技迅速发展的背景下,药物品种不断增多,用药形势日趋复杂,临床用药安全问题也引起了人们的广泛重视.世界卫生组织(WHO)指出,全球死于不合理用药的患者占死亡总数的1/3.有文献报道[1],美国每年死于医疗差错的患者多达98000例,其中因用药错误所导致的死亡占20%.据有关统计显示,我国听力残废患者占残疾患者总数1/3,其中因氨基糖苷类抗生素使用不当而致聋患者占60%~80%[2].因此,临床用药时应以安全为第一准则.本文分析了临床用药中存在的不安全因素,提出了相应的解决对策,现论述如下.
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VITEK GPS-107卡检测高浓度氨基糖苷类耐药肠球菌
目的评价VITEK GPS-107药敏卡检测高浓度氨基糖苷类抗生素耐药肠球菌(HLAR)的可靠性. 方法分别采用VITEK GPS-107药敏卡、脑心浸液琼脂法(BHIA)对 112株临床分离到的肠球菌进行高浓度庆大霉素及高浓度链霉素耐药的检测,并以BHIA法为标准,评价其检测的准确性. 结果 112株肠球菌中, BHIA法检出耐高浓度庆大霉素的有51株、敏感的有61株,VITEK GPS-107卡检测结果与BHIA法完全一致,敏感性和特异性均为100%;BHIA法检出耐高浓度链霉素的有55株、敏感的有57株,55株耐药株中VITEK GPS-107卡检测耐药52株,敏感性为94.5%,57株敏感株中VITEK GPS-107卡检测结果一致,特异性为100%;3株BHIA法为耐药而VITEK GPS卡为敏感,分别是1株粪肠球菌、2株屎肠球菌;3株鸟肠球菌两种检测法均为敏感. 结论 VITEK GPS-107药敏卡检测肠球菌对高浓度庆大霉素及高浓度链霉素的耐药性具有操作简便、快速,结果准确性高等优点,可接受为临床微生物实验室常规检测方法.
关键词： 肠球菌 氨基糖苷类抗生素 耐药性 VITEK GPS-107卡 -
第七届全国儿科呼吸系统疾病学术会议纪要
第七届全国儿科呼吸系统疾病学术会议于2000年9月25～28日在上海召开。会议共收到论文330篇，到会代表322人，大会宣读论文30余篇。论文内容丰富多彩，从基因的研究到社区卫生管理，较全面地反映了目前我国儿科领域的研究水平。会议期间还安排了专题讲座，由儿科界知名的专家教授主讲。内容有哮喘发病机理及治疗的研究进展，急性上呼吸道感染抗生素合理使用指南试行方案，呼吸道感染细菌的耐药问题，氨基糖苷类抗生素及耳毒性药物临床应用，抗生素临床疗效的关键参数-血药浓度大于低抑菌浓度的时间（T>MIC），药物经济学，病毒性急性呼吸道感染的防治等。大会还特邀日本、澳大利亚教授讲授气道高反应性、嗜酸性粒细胞脱颗粒和日本哮喘预防及管理指南，先天性气管狭窄的形态学特征和临床症状，合理使用抗生素：药物政策能有助于制药工业、医生和消费者更好地控制感染。
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氨基糖苷类抗生素耳毒性的机理及防治措施
氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics,AmAn)应用于临床已有半个多世纪,具有性质稳定、抗菌谱广、杀菌力强、使用简便及价格便宜等优点.但该类药物具有个体差异大、剂量依赖性毒性反应等缺点,应用不当,可引起肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞作用和变应原性作用等不良反应.本文从自由基细胞毒性、线粒体功能失常、细胞凋亡信号传导通路活化等方面就氨基糖苷类抗生素耳毒性的可能机理及临床应用进展作一介绍.
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梅尼埃病的局部治疗方法
氨基糖苷类抗生素是约300～600 kU的低分子量药物,对耳和肾都有毒副作用.但其对前庭和耳蜗的毒性各有不同,链霉素、庆大霉素等主要以前庭毒性为主.这种选择性药理作用对于内耳疾病的治疗具有重要意义.氨基苷类药物除对毛细胞有直接毒性外,低剂量还能破坏暗细胞,从而抑制内淋巴液生成,这也是缓解膜迷路积水,治疗梅尼埃病的机理之一.但由于其全身给药后严重的肾毒性作用,在临床应用中受到一定的限制.
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氨基糖苷类抗生素耳毒性的保护和修饰
目的 氨基糖苷类抗生素的分离和鉴定距今已70多年,对治疗严重革兰阴性菌感染,如肠球菌和结核杆菌感染有着强大的功效.然而,随着氨基糖苷类抗生素用药疗程的延长或(和)剂量的增加往往导致肾毒性和耳毒性,阻碍了其在临床上的广泛应用.由于非耳毒性抗生素也具有较广的抗菌谱,用于许多系统感染性疾病的治疗,使得曾经作为优先选择使用的氨基糖苷类抗生素逐渐被取代.然而现在,氨基糖苷类抗生素处于一个潜伏的复兴时期,正逐渐用于治疗对大多数一线抗生素耐受生物所引起的严重性感染,如多重耐药结核、复杂性院内获得性急性尿路感染等.氨基糖苷类抗生素使用的增加,再次向科学家和医生提出了挑战,即肾毒性和耳毒性的问题,尤其该类抗生素导致的耳聋对于具有遗传易感性的患者往往是极重度且不可逆转的.基于这个原因,在过去二十年里,科学家提出了很多种分子治疗策略与氨基糖苷类抗生素导致的耳毒性副作用相抗衡.本文主要概述了:①氨基糖苷类药物杀菌的分子机制,②氨基糖苷类抗生素如何导致具有遗传易感倾向的患者发生耳毒性,③到目前为止,在临床实验和/或临床上已被证明的能阻止和调节氨基糖苷类耳毒性的药物和化合物,④减少氨基糖苷类抗生素剂量来减少耳毒性的发生率.
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氨基糖苷类抗生素对耳蜗螺旋神经节的损害作用
氨基糖苷类药物（AmAn）是一类经典的治疗革兰阴性菌感染的抗生素，但具有耳毒性和肾毒性。以往的研究认为AmAn的耳毒性仅仅针对内耳毛细胞并可引起继发的延迟性螺旋神经节细胞（SGNs）死亡。但是随着关于AmAn耳毒性和对耳蜗其他细胞的研究进展，人们逐渐意识到耳蜗内支持细胞的损害也是引起SGNs延迟死亡的重要原因之一。我们发现，不同的AmAn对内耳的损害方式不同，以硫酸链霉素为代表的少数AmAn可以不受血-迷路屏障阻碍直接进入内耳并首先损害内耳的周边神经元；而以往认为只能间接损害SGNs的其他那些难以跨越血-迷路屏障的AmAn，比如卡那霉素，对出生后三天大鼠处于发育阶段的SGNs也具有直接的损害作用。因此我们提出一个根据不同内耳损害方式来区分AmAn的分类建议，并希望本文介绍的新内容能够为更深入理解不同种类AmAn的不同耳毒性机制以及听觉系统各个重要组织成分之间的相互作用关系提供新的参考信息。
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氨基糖苷类抗生素耳毒性研究
由于抗菌谱广和价格便宜等原因,氨基糖苷类抗生素被广泛应用于临床.然而氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性却使其在临床应用中受到一定限制.氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体.氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基活动增强是毛细胞损害的重要因素之一,因此局部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗免受氨基糖苷类抗生素的损害.钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞破坏过程中同样扮演了重要的角色,因此抑制钙激活蛋白酶的活性也能有效保护耳蜗毛细胞.急性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏大都死于细胞凋亡,其凋亡原因主要是因为线粒体被药物特异性结合并破坏后,其内部的细胞色素C被释放到细胞质中,因而刺激了Caspase-9并激发其下游的Caspase-3,从而导致毛细胞的程序化死亡.与此不同的是.慢性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏不仅包括细胞凋亡而且涉及细胞坏死.在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞坏死过程中,溶酶体的超载破裂终造成毛细胞自溶性坏死是其典型特征.氨基糖苷类抗生素对螺旋神经节没有直接的毒性作用,但是在耳蜗毛细胞被破坏之后,螺旋神经节往往由于缺乏神经营养因子而发生延迟性神经元死亡,应用转基因技术将神经营养因子基因片段转染到耳蜗支持细胞使之产生分泌神经营养因子的功能,可以有效减轻延迟性神经元死亡的发生率.
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《内耳科学》书讯
《内耳科学》耗时5年由丁大连、蒋涛等撰写，近80万字和300多幅图片，共29个章，以内耳研究为中心，融会贯通了众多基础学科和应用学科知识，包括解剖学、组织胚胎学、生理学、病理学、生物化学、组织化学、神经生物学，细胞遗传学、生物物理学，物理学、心理学、药理学、毒理学，以及分子生物学等。除了介绍内耳基础解刨生理和形态学研究方法外，该书还专门介绍内耳组织体外培养方法、内耳胚胎发育、前庭生理及其研究方法、中枢听觉生理、内耳分子生物学研究方法、氨基糖苷类抗生素耳毒性研究、顺铂耳毒性和卡铂耳毒性研究、奥沙利铂耳毒性研究、、袢利尿剂引起的听觉损害、海仁酸及其耳毒性、百草枯的耳毒性作用和二甲亚砜的内耳损害等，是目前国内耳科学领域比较全面的专著之一。《内耳科学》因其翔实的研究资料和丰富的成果，令人耳目一新，美国著名耳科学家美国布法罗大学听觉耳聋研究中心主任沙尔维教授对该书评价“内耳细胞死亡的生物学基础研究取得了很大进展。本书介绍了许多与研究细胞凋亡或者细胞坏死的生物学基础有关的实用研究方法，并为解释老年性耳聋、噪音性耳聋、以及药物性耳聋所发生的内耳细胞死亡机制提供了重要的见解。”
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一母系遗传氨基糖苷类抗生素致聋家系线粒体DNA A1555G突变检测
目的 应用耳聋基因芯片对一母系遗传氨基糖苷类抗生素致聋家系和散发的非综合征性耳聋患者进行分子病因学研究.方法 采集一母系遗传耳聋家系2代共12人和散发非综合征耳聋患者68人的外周静脉血,从白细胞中提取DNA,聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增,应用耳聋基因芯片检测中国人常见的药物性耳聋相关基因--线粒体DNA A1555G突变.结果 家系中有7份样品存在线粒体DNA 12S rRNA 1555位点A→G的突变.其余样品为A1555G点突变阴性;而散发的耳聋患者中未检测出一例携带此突变.结论 线粒体DNA A1555G点突变是导致该家系致聋的主要因素之一,具有母系遗传耳聋特点.
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氨基糖苷类抗生素致聋家系线粒体DNA 12S和16S rRNA基因突变分析
目的研究线粒体rRNA基因突变与氨基糖苷类抗生素致聋遗传易感性的关系,为建立相应的基因诊断方法提供依据.方法收集5个有明确氨基糖苷类抗生素应用史的耳聋家系27名成员的外周静脉血标本,从白细胞中提取DNA,PCR扩增线粒体DNA片段,Alw26 I限制性内切酶分析和DNA序列分析检测A1555G点突变,并对其中一个家系进行了线粒体DNA 12S和16S rRNA基因全序列分析.结果家系A、C、D和E的21份样品均为A1555G点突变阳性,家系B的6份样品为 A1555G点突变阴性.家系 B线粒体DNA 12S和16S rRNA基因全序列分析显示,该家系存在16S rRNA基因第2 227位"AA"插入突变.结论本研究发现了一个A1555G点突变阴性的氨基糖苷类抗生素致聋家系,说明线粒体DNA A1555G点突变不是氨基糖苷类抗生素遗传易感性惟一的分子基础,对氨基糖苷类抗生素致聋遗传易感性的预测仅检测A1555G点突变是不够的,应与mtDNA其他相关突变位点的检测结合起来.
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氨基糖苷类抗生素致中老年人位听功能损害15例
氨基糖苷类抗生素对革兰阴性菌具有强大的抗菌活性,且价格低廉,临床应用极其广泛.但此类药物对中老年人肾功能及位听功能的损害较重,常导致眩晕和(或)感音神经性聋,严重影响中老年人的健康.为此,我们对1994～2000年因应用氨基糖苷类抗生素致眩晕和(或)感音神经性聋15例进行分析,以引起重视.
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氨基糖苷类抗生素致老年患者肾功能衰竭24例
目的:探讨氨基糖苷类抗生素对老年人肾功能的影响.方法:对本院10年来,老年患者应用氨基糖苷类抗生素致急性肾功能衰竭24例进行分析讨论.结果:24例老年患者肾功能均出现损伤,其中2例死亡.结论:氨基糖苷类抗生素对老年人易引起急性肾功能衰竭,应减少剂量或延长给药间隔时间.
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氨基糖苷类抗生素耳毒性的机制及处置
氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广,对大多数革兰阴性(G-)杆菌引起的感染疗效确切等特点.但该类药物具有个体差异大、治疗指数窄等缺点,应用不当,可引起严重不良反应.本文参考近期文献从葡萄糖转运及其代谢、第二信使、微量元素和线粒体功能等方面就氨基糖苷类抗生素耳毒性的可能机制及临床处置作一综述.
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医疗单位在药品不良反应监测工作中的重要作用
人们在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中使用药品后出现的任何有害的、与用药目的无关的反应即称之为药品不良反应(ADR),程度严重者则为药源性疾病(DID).上世纪国际上发生的十几起惨痛的"药害"事件,使2万多人死亡,1万多人伤残,血的教训和生命的代价逐步提高了人们对ADR和DID的认识.然而,在医药事业突飞猛进的今天,ADR和DID仍旧不断地给人类造成灾难和困扰.1998年底,美国150家医院提供的39项研究报告得出的结论说:即使按照医嘱的正常用法、用量来用药,全美国每年仍然会有200多万患者由于发生不良反应而导致病情恶化,其中10.6万人因此死亡.我国约有5000万～8000万残疾人,1/3是听力残疾,其中约60%～80%的致聋原因与使用过氨基糖苷类抗生素有关.20世纪90年代初期,国外已将ADR和DID视为一种新的流行病即药物流行病(PE).ADR已经成为当今一项严重的全球性问题.
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依替米星上市后安全性初步调查
注射用硫酸依替米星(Etimicin,爱大)是新一代氨基糖苷类抗生素,是我国自主研发并拥有自主知识产权的Ⅰ类新药.爱大是在庆大霉素C1a的2-脱氧链霉胺1-N位上引入一个乙基而得到的衍生物,化学结构如图1所示.
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8种氨基糖苷类抗生素的电喷雾离子阱质谱
目的探讨8种结构相似的氨基糖苷类抗生素的质谱裂解规律.方法在正离子检测方式下,用电喷雾离子阱质谱法对庆大霉素、小诺霉素、西索霉素、依替米星、奈替米星、威替米星、卡那霉素A和妥布霉素进行多级质谱分析.结果各化合物在二级质谱分析时,均可发生B环与C环之间的糖苷键断裂,生成脱去C环(氨基葡萄糖)的碎片离子m/z 322(庆大霉素、小诺霉素和西索霉素)、m/z 350(依替米星、奈替米星和威替米星)和m/z 324(卡那霉素和妥布霉素);在三级质谱分析时,则进一步发生A环(氨基葡萄糖)与B环(脱氧链霉胺)之间的糖苷键断裂,生成A环或B环的碎片离子m/z 163和m/z 191或m/z 160和m/z 162.结论通过多级质谱分析可获得氨基糖苷类抗生素分子丰富的结构信息,并可用于该类化合物的快速结构解析和定量分析.
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氨基糖苷类抗生素在蒸发光散射检测器中响应因子的一致性考察
目的考察不同的氨基糖苷类抗生素在蒸发光散射检测器中的响应因子是否一致,进而考察ELSD在该类药的有关物质检查、多组分同类物质的相对比例测定及氨基糖苷类新药基准品的建立等方面应用的可能性.方法用HPLC-ELSD法测定了一组氨基糖苷类抗生素(阿米卡星、西索米星、奈替米星、依替米星和一类新药威替米星)的线性方程.色谱条件:Diamonsil C18柱150 mm×4.6 mm,5 μm;流动相0.2 mol·L-1三氟醋酸-甲醇(94∶6);流速0.6 mL·min-1.检测器条件:漂移管温度110℃,气体流速2.80 L·min-1.结果上述5种物质的线性方程间无显著性差异(P＞0.05).结论 5种不同氨基糖苷类抗生素在蒸发光散射检测器中的响应因子一致,可以尝试用HPLC-ELSD法测定该类药中的有关物质、控制多组分药物的相对比例并建立一类新药基准品.
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氨基糖苷类药物耳毒性的斑马鱼模型的研究
氨基糖苷类抗生素因其抗菌谱广、抗菌能力强,半个多世纪以来一直是临床上常用的抗菌素之一.但氨基糖苷类抗生素具有很强的耳毒和肾毒作用,在药物致聋因素中排在首位.本研究以庆大霉素(gentamycin)、新霉素(neomycin)、链霉素(streptomycin)等3种氨基糖苷类抗生素为代表性药物,研究其对斑马鱼胚胎发育的毒性作用和对幼体毛细胞的损伤作用,并探索了该损伤与听觉相关基因之间的联系.结果显示:①3种药物的致死作用都具有明显的浓度依赖性,其致死作用的强弱顺序为链霉素＞新霉素＞庆大霉素;②3种药物处理的5 dpf(day past fertilization)幼体出现身体失衡及体位异常,以及耳囊结构的异常变化;③毛细胞染色实验可观察到,3种药物作用的毛细胞和神经丘均出现明显的损伤和数量减少;④与听觉器官发育相关的基因eyal、val、otx2、dlx6a均随3种抗生素药物浓度的升高,出现差异性的表达水平下调.本研究首次探索了这3种耳毒性氨基糖苷类抗生素处理与斑马鱼听囊结构和听觉基因表达的相关性;并证明利用斑马鱼建立简便、准确、直观、快速地检测药物耳毒性的模型和检测方法的可行性.
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天然药物对大肠埃希菌的体外抑菌活性研究
随着抗生素的广泛使用, 越来越多的细菌对常用抗生素产生耐药, 特别是近年来, 第三代头孢菌素类的广泛应用, 诱导细菌产生超广谱β-内酰胺酶 (extended-spectrum β-lactamases, ESBLs), 大肠埃希菌是产酶的主要细菌, 其产生的ESBLs不仅能水解所有第三代头孢菌素, 而且能灭活单酰胺类抗生素, 并与氨基糖苷类抗生素产生交叉耐药, 革兰氏阴性杆菌正逐渐取代革兰氏阳性球菌成为医院感染主要病原菌[1, 2, 3], 其预防与治疗已经成为临床医师需要面对的重要问题.因此, 研究开发其他抗耐药菌的有效药物势在必行, 从中草药等天然资源中寻找具有抗耐药菌活性的有效成分也成为当前国内外研究的重要领域.近年来不断有天然药物提取物及有效成分的体外抗菌活性的研究, 为中药治疗大肠埃希菌感染提供理论依据和前期资料.本文就国内近期各种天然药物对大肠埃希菌的体外抑菌活性研究的报道进行综述.
