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中西药物对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化的干预作用
美国洛克菲勒大学生化遗传与代谢实验室和北卡罗莱那大学病理遗传实验室应用胚胎干细胞基因敲除(gene knockout)技术,于1992年培育成功载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)基因敲除小鼠,亦称ApoE基因缺陷小鼠或ApoE基因摧毁小鼠(本文中统称为ApoE基因敲除小鼠).
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中医肾生髓理论分子基础研究的临床实践补肾益髓法治疗β-地中海贫血症临床与分子机理研究
目的β-地中海贫血症(以下简称β地贫)是一种遗传性溶血性贫血.该病发病的分子基础是β-基因缺陷,β-珠蛋白不能合成,导致早期造血障碍.对于它的治疗,迄今为止,仍是世界医学尚未解决的难题.本文研究了中药治疗β-地贫的理论基础、临床疗效及分子基础.
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Klotho基因与肾脏疾病关系研究进展
Klotho(Kl)基因是与人类衰老密切相关的一种新型基因,其表达产物有膜结合型和分泌型两种蛋白异构体,二者可能分别是膜结合受体和体液调节信号蛋白.Kl基因缺陷鼠可出现一系列与人类衰老相似的表型变化,如生长阻滞和寿命缩短、活动减少和步态紊乱、生殖器官萎缩、动脉硬化和异位钙化、骨质疏松、皮肤萎缩、肺气肿、糖和能量代谢异常、免疫功能异常、腺垂体异常、耳聋和角膜浑浊等.而慢性肾衰竭患者往往也会出现上述许多表现.由于Kl主要在肾脏和脑脉络膜表达,尤以在肾小管上皮细胞表达强烈,近年来人们对Kl在肾脏和肾脏疾病中的作用和意义产生了浓厚兴趣.本文综述有关研究进展.
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炎症性肠病的遗传学研究进展
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、克罗恩病(Crohn's disease,CD),是一组原因不明的慢性肠道炎症性疾病.目前IBD的病因和发病机制尚未明确,根据欧美国家的研究结果,一般认为是包括感染在内的环境因素作用于具有多基因缺陷的易感倾向个体,诱发异常免疫反应而导致疾病[1].
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了解帕金森病
帕金森病又名震颤麻痹,是一种常见的主要影响老年人的神经系统变性疾病,发病率一般随着年龄的增大而上升.帕金森病的病因迄今尚未完全明确,大多认为是多种因素综合作用的结果.主要涉及:环境毒素、病毒感染、免疫等,少数可由遗传基因缺陷所致.
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1例头面部巨大神经纤维瘤患者的护理体会
神经纤维瘤病(neurofibromatosis,NF)是由于基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起多系统损害的常染色体显性遗传病.我科于2007年8月17日-2007年12月20日收治1例NF-Ⅰ型患者,将治疗及护理过程进行总结,现报道如下.
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基因治疗在血液病中应用进展
随着人类对自身认识的不断深化,从人类解剖学开始,已经进入了细胞和分子病理生理学研究,特别是从基因水平上阐明人类遗传与疾病这一核心本质.基因治疗(gene therapy)的初含义是指遗传病的基因替代治疗(gene-replacement therapy),即将正常基因通过某种途径转入到由于该基因缺陷而患有某种遗传病的患者体内,并表达患者所缺陷的蛋白产物,从而达到治疗该遗传病的目的.随着生物医学理论与技术的深入发展,基因治疗的涵义也不断扩大,目前广义上的基因治疗是指在基因水平上进行活细胞遗传物质的改造,从而达到治疗某种疾病的目的.近年来基因治疗目趋成熟,截止1999年4月,全球已有300多项基因治疗方案试用于临床,多数方案取得一定程度的疗效[1].
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宫内胎儿输血的现状和进展
自从Liley(1963年)首先报道宫内胎儿腹腔输血以来,宫内输血技术已成为当前矫治胎儿贫血、补充血液成分,甚至纠正基因缺陷的重要手段.
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超声检查在出生缺陷诊断中的意义
出生缺陷是指出生的胎儿有先天性畸形或异常,包括胎儿的结构、代谢、功能及智力等方面.出生缺陷的种类繁多,几乎胎儿所有的系统和器官均可累及.超声诊断的基础是胎儿形态学上的改变,形态改变较大的(如多基因缺陷)超声检出率高;形态改变微小的(如染色体异常)则容易漏诊;形态无改变的(如单基因突变导致的缺陷)超声不能作出诊断.目前,全世界每年分娩出生缺陷儿约500多万,而我国每年分娩的出生缺陷儿达100万之巨,这个数字是惊人的,它严重影响我国出生人口的素质.因此,及时、准确地进行产前超声诊断对降低出生缺陷的发生率具有重要的意义.现将出生缺陷的种类及超声诊断特点概述如下.
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以肝脾肿大为主要表现的遗传代谢性疾病
肝脾肿大是许多遗传代谢性疾病的共同征象,患儿常同时有智力落后、肌张力异常、惊厥等,少数患儿有特殊面容、毛发异常和骨关节改变.这类疾病的诊断需要详细评估患儿的病史和临床表现,特别是家族史、喂养史和用药情况,除一般表现和肝脾肿大外,体格检查应着重关注患儿神经系统和精神运动发育情况、眼底改变,在常规筛查基础上,终通过化学、酶学或分子生物学方法,对机体异常代谢产物、酶或基因缺陷进行分析确诊.其治疗措施包括饮食控制、药物干预、基因转移治疗和对症支持处理等方面[1~3].
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Kallmann综合征的临床诊治
Kallmann综合征(KS)亦称为性幼稚嗅觉丧失综合征,是儿童性腺发育障碍中较为常见的疾病之一,其发病是由于遗传性单纯性促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏.1944年由Kallmann首次报道而命名,临床主要特征为青春期性发育障碍伴(或不伴)嗅觉功能障碍.近年来,随着分子生物学技术的不断发展,使人们对本病的分子病理机制有了更新的认识,目前已报道KAL1、纤维母细胞生长因子受体1(FGFR1)及GPR54基因缺陷与KS相关.
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遗传性凝血因子缺乏症的基因缺陷和产前诊断
凝血与抗凝系统的平衡是维持机体血管完整性、防止出血或血栓形成的重要生理防御机制.目前已知人体内源性凝血因子共11个,其中任一凝血因子的缺乏都将破坏凝血与抗凝系统的平衡,导致出血性疾病的发生.由于相应基因缺陷造成内源性凝血因子绝对量不足所引起的出血性疾病称为遗传性凝血因子缺陷症.目前临床上针对遗传性凝血因子缺陷症的治疗方法仍局限在相应缺陷凝血因子的适时补充上.虽然相应凝血因子的补充能短时有效改善患者的出血症状,但由此所带来的巨大经济费用及潜在的输血感染(如肝炎、艾滋病等)将会给患者造成巨大经济负担以及精神或肉体痛苦,迄今在医学上尚缺乏根治遗传性凝血因子缺陷症的有效方法.某些新的治疗手段,如逆转录病毒载体基因携带技术等基因替换疗法目前尚在试验研究阶段.因此,了解遗传性凝血因子基因缺陷类型,及时准确地做出产前诊断仍是降低患儿出生率、提高国民健康水平的有效手段.
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线粒体酶复合物Ⅰ核心亚基缺陷与儿童心肌病
线粒体心肌病是心肌供能的氧化呼吸链基因缺陷导致的心肌组织结构和(或)功能异常.据报道,线粒体病的患儿出现心肌病表现的概率约为17%,且这类患儿的病死率也在显著增加[1].线粒体心肌病涉及的主要临床表型有:肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)、扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)、限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy,RCM)以及左心室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction cardiomyopathy,LVNC)等[2].
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系统性红斑狼疮急性加重期药物治疗
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种与基因缺陷有关的自身免疫性、轻及多脏器的炎症性结缔组织病病.
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论基因知情权的自主性及其在伦理学上的困境
随着基因技术的迅速进展,获知每个人的基因信息将会越来越容易.如果医生想知道某人的基因信息,他们可以在检查血液时查出他的全部基因资料.基因信息的泄露可能会给个人、家庭甚至后代带来伤害,个人的基因缺陷可能会使家庭遭到歧视,少数民族可能由于某种基因缺陷而得到不公正的对待.后代可能因为上代人的基因缺陷而受到社会的歧视.正因为如此,联合国教科文组织认为:“从生物学、遗传学及医学的有关人类基因组的研究进展中所获益处,应在个人尊严与人权得到保障的条件下让人人受益”[1].所以,人类基因组计划以及基因组知识的应用不仅不应给病人、当事人、受试者造成伤害,而且也不应该给利益相关者如家庭成员、社区成员造成伤害.在利益与危险均存在时应权衡利害得失,对造成的损害要给予赔偿.基因拥有者有权随时退出实验,而不得损害其医疗和卫生保健的质量.个人对基因知情权的行使必须考虑到与其相关的成员.怎样处理好个人、家庭与社区之间的价值平衡确实是基因伦理学研究的一个重要课题.
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家族遗传性异常纤维蛋白原血症家系的基因型分析
遗传性无纤维蛋白原血症(inheritdafibrino-genemia)是一种纤维蛋白原基因缺陷引起的常染色体隐性遗传疾病,患者表现为纤维蛋白原完全缺乏,发病率大约为百万分之一。与血友病相比,遗传性无纤维蛋白原患者黏膜出血较严重,但肌肉和骨骼的出血不如血友病常见[1]。第一例异常纤维蛋白原血症基因突变发现于1968年[2],目前国内外共发现了约400多例遗传性异常纤维蛋白原血症。
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基因治疗及基因治疗产品的质量控制
基因治疗(Gene Therapy)是将目的基因通过适当的传递系统(Delivery System)导入体内特定的靶细胞,利用人体自身表达基因的能力,制造有功能的蛋白,达到治疗疾病的目的.人类第1例经授权基因治疗的临床试验是1990年,由一位患有可致死的腺苷脱氨酶(ADA)基因缺陷的病人[1],接受注射外源的包含有正常基因的细胞以生产病人所需的蛋白.多年以后,该病人体内仍维持有很高水平的基因的表达.这一划时代技术一出现就受到众多的关注,得到迅速的发展.并已成为当前肿瘤、传染病、遗传病、动脉粥样硬化、老年性痴呆等疾病,特别是极难治愈的几大顽疾,如癌症和艾滋病治疗的热点.根据美国国立卫生研究院(NIH)的一份报告,现今世界范围内,业已批准的基因治疗临床实施方案超过300份,有多达3000以上的病人接受了基因治疗,绝大多数为各类癌症,其次是艾滋病、各类遗传疾病和其他一些疾病[2].
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MTHFR基因缺陷孕妇应用叶酸预防NTD临床观察
1 材料与方法1.1 观察对象选择我院及哈尔滨市其他医院门诊曾生育过神经管畸形(NTD)患儿或有NTD家族史的早孕患者 114例,筛选出孕妇亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T突变者57例,其中纯和突变(V/ V)34例,杂和突变(A/V)23例.57例孕妇中曾生育过一次NTD患儿者22例,生育两次以上NTD 患儿者5例,有NTD家族史者30例.
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086 LPS预处理致内毒素耐受不能改变C3H/HeJ小鼠的 NF-κB的活性
在多器官功能失常综合征(MODS)的发展过程中,存在多种炎症刺激的序惯性作用.严重脓毒症的患者很可能在其发病过程中遭受到不止一次的LPS攻击.LPS刺激巨噬细胞分泌细胞因子需要NF-κB的活化和转位.采用低剂量LPS预处理可使C3H/HeN小鼠(LPS反应敏感型)TNF分泌减少、NF-κB活性改变,并对内毒素产生耐受.C3H/HeJ小鼠巨噬细胞(Mψ)存在的基因缺陷而使得它们对LPS耐受.有鉴于此,文章作者力图探明,在C3H/HeN小鼠Mψ对LPS耐受所致NF-κB活性的改变是否同样可见于C3H/HeJ小鼠.
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Pklr基因敲除小鼠的构建及其糖脂代谢研究
目的 丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)作为糖酵解途径的关键限速酶之一,主要在肝脏和红细胞中表达,在糖脂代谢过程中发挥着重要作用.对于PK的研究目前主要集中在细胞实验与临床观察水平,动物模型的缺乏限制了对其进一步研究.因此该研究目的在于建立Pklr基因缺陷小鼠模型,并探索该酶在机体中与糖脂代谢的关系.方法 本研究利用CRISPR/Cas9系统,设计引物sgRNA1与sgRNA2,分别靶向LPK外显子1和共用外显子3.通过测序、实时定量PCR、Western印迹及PK活性测定试剂盒检测小鼠Pklr基因在转录、蛋白质和酶活性等不同层面上的变化,之后通过正常与高脂饮食,检测小鼠体重、白色脂肪及脾脏变化验证PK与糖脂代谢的关系.结果 经过检测发现,小鼠Pklr基因双位点发生基因编辑,与野生型小鼠相比,转录水平下降至24%,LPK蛋白几乎不表达,酶活性下降至33%,在基因、转录、蛋白质和酶活性不同层面上证明成功获得了Pklr基因缺陷小鼠模型,并且发现该基因突变纯合子小鼠在高脂饮食条件下显示出体重下降和白色脂肪积累(P值分别为0.0040、0.0200),同时两种饮食条件下脾脏重量都显著上升(P =0.0003).结论 利用CRISPR/Cas9系统成功构建了Pklr基因缺陷小鼠,并且该基因缺陷会导致异常的糖脂代谢.Pklr基因敲除小鼠模型为进一步探索PK在机体内调控机制与糖脂代谢的关系提供了平台.
关键词: CRISPR/ Cas9 Pklr 基因缺陷 炎症反应 糖脂代谢