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自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）
一、 概述
自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis ，AIH ）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白 G和／或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭［1］。AIH 的临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝功能衰竭。上世纪60至80年代，多项临床研究证实，免疫抑制剂治疗可显著改善 AIH 患者的生物化学指标及临床症状，甚至能逆转肝纤维化，从而显著改善患者预后和生存质量。随着自身抗体和肝活组织病理学检查的广泛开展，我国 AIH 患者检出率逐年增加。 AIH 已成为非病毒性肝病的重要组成部分，越来越受到我国消化及肝病学界专家和临床医师们的关注［2］。 -
60例血液灌流治疗急性肝功能衰竭疗效分析
目的：探讨血液灌流在急性肝功能衰竭治疗中的安全性、有效性，解决急性肝功能衰竭常规内科综合治疗疗效差，治愈生存率低的问题，提高急性肝功能衰竭患者救治成功率。方法选取我院重症医学科2012年10月-2015年10月住院的急性肝功能衰竭患者120例为研究对象，采用随机抽签分组方法将其分成实验组和对照组，每组60例。对照组采用常规治疗方法，实验组在对照组基础上，用 HA330灌流器进行血液灌流。治疗前及末次治疗结束后分别检测患者血清内毒素（LPS）、肿瘤坏死因子-A（TNF-A）、IL-6、肝肾功能、电解质、凝血酶原活动度（PTA）、血氨、血常规及临床症状的变化，以此比较出血液灌注在急性肝功能衰竭治疗中的应用效果。结果治疗前两组临床症状及各项指标比较无明显差异（P ＞0．05）；治疗后观察组临床症状改善情况明显好于对照组（P ＜0．05），观察组 LPS、TNF-α、IL-6、TBil、ALT、BUN、Scr、PLT 指标明显低于对照组，两组比较差异明显（P ＜0．05），观察组 PTA 明显高于对照组，两组比较差异明显（P ＜0．05）。结论血液灌注在急性肝功能衰竭治疗中具有较高的安全性和有效性，能明显提高急性肝功能衰竭患者救治成功率。
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外源性血管内皮细胞生长因子对急性肝功能衰竭小鼠肝再生的影响
目的 探讨外源性血管内皮细胞生长因子(VEGF)对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用.方法 雄性昆明种小鼠分为正常对照组、模型组和保护组.模型组和保护组一次性腹腔注射脂多糖/D-氨基半乳糖(LPS/D-GalN),保护组于造模前60 min给予VEGF腹腔注射,而模型组、正常对照组分别注射同等体积的0.5％氯化钠溶液作为对照,给药后6h分别留取血清、肝组织标本.检测肝功能变化,HE染色观察肝组织病理改变,ELISA检测血清肝细胞生长因子(HGF)水平,免疫组织化学分析肝组织增殖细胞核抗原(PCNA)表达.结果 保护组小鼠血清ALT[(328.44±38.26)U/L比(754.55±89.58)U/L]和AST[(345.94±53.86) U/L比(812.66±72.68) U/L]水平明显低于模型组(均P＜0.05).与模型组比较,保护组肝组织炎性细胞浸润明显减少,肝细胞坏死程度明显减轻.保护组小鼠血清HGF水平[(1.31±0.09) ng/L比(0.56±0.05) ng/L]和肝组织中PCNA表达阳性率[(30.34±2.58)％比(11.63±1.08)％]明显高于模型组(均P＜0.05).结论 外源性VEGF对小鼠急性肝功能衰竭具有保护作用,其机制可能与促进肝细胞再生有关.
关键词： 急性肝功能衰竭 血管内皮细胞生长因子 肝再生 -
组织蛋白酶B抑制剂对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用及机制
目的 探讨组织蛋白酶B抑制剂对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用及机制.方法 将雄性昆明种小鼠45只分为对照组、模型组和保护组,每组各15只.模型组和保护组一次性腹腔注射脂多糖/D-氨基半乳糖(LPS/D-GalN),保护组于造模前30 min予组织蛋白酶B抑制剂(CA-074me)腹腔注射,而模型组、对照组分别注射同等体积的0.5％氯化钠溶液作为对照,给药后6h分别取血清、肝组织标本.检测肝功能变化及凝血酶原时间(PT),观察肝脏病理改变,末端转移酶标记技术(TUNEL)检测肝细胞凋亡,免疫组织化学分析细胞色素c表达,RT-PCR检测肝组织中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达.另取75只小鼠按上述方法分组处理,每组25只,比较各组小鼠24 h存活率.统计学处理采用f检验和x2检验.结果 保护组小鼠24 h存活率明显高于模型组分别为76％(19/25)和36％ (9/25)(x2=8.12,P＜0.05)；保护组小鼠血清ALT[(568.50±45.68)U/L比(1394.55±78.58) U/L]、AST[(755.16±51.14) U/L比(1 488.72±64.62) U/L]、TBil[ (22.82±2.04)μmol/L比(52.08±4.10) μmol/L]和PT[(14.26±0.32)s比(17.40±0.30)s]水平均明显低于模型组(均P＜0.05)；与模型组比较,保护组小鼠肝组织炎性细胞浸润明显减少,肝细胞坏死程度明显减轻,凋亡指数明显下降[(18.4±2.6)％比(30.4±2.8)％,P＜0.05]；保护组小鼠肝组织中细胞色素c[(0.19±0.02)比(0.33±0.05)]和Caspase-3 [(0.18±0.03)比(0.34±0.05)]表达水平明显低于模型组(均P＜0.05).结论 CA-074me对小鼠急性肝功能衰竭具有保护作用,可减轻肝细胞炎性反应、坏死和凋亡,降低急性肝功能衰竭的病死率,其机制可能与CA-074me下调细胞色素c和Caspase-3的表达有关.
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异甘草酸镁在肝移植术后的应用
肝移植已成为治疗终末期肝病和急性肝功能衰竭的有效手段.而术后患者肝功能的尽快恢复显得尤为重要.本研究对异甘草酸镁在60例原位肝移植患者术后肝功能恢复中的作用进行分析.
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儿童药物性肝损伤现况
药物性肝损伤（DILI）被定义为由多种药物、草药或其他化学药品导致的肝生化检测异常或肝功能异常，但需除外其他导致肝脏功能损伤的原因［1］。大部分DILI病例是人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应所致［2-4］。在西方国家，DILI是急性肝功能衰竭和肝移植的主要原因［5］。引起DILI的相关药物有明显的地域性特点，在西方国家主要是抗生素、抗癫痫药和抗精神病药物；而在亚洲，则以中草药、保健品和膳食补充剂更为常见［6］。来自我国的针对138例DILI患者的单中心研究［7］显示，在2008年4月至2010年间上海超过21000人口中，导致DILI的首位药物是中草药，占总病例数的53．6％，抗生素类占8％，膳食补充剂占6．5％，这一结论与其他有类似生活习惯的亚洲国家的报道类似［8］。近年来，DILI的报道逐年增加，研究也逐渐开展，然而相关儿童方面的资料相对较少，甚至缺如，给儿科医务人员提出了挑战。
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急性肝功能衰竭的预后评估模型及进展
肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发牛严重障碍或失代偿,出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群.
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急性肝功能衰竭脑水肿机制研究进展
急性肝功能衰竭(ALF)常因发展为多器官功能衰竭而预后凶险,脑水肿是常见的并发症,颅内压(1CP)增高、脑疝形成是ALF首位死因.ALF脑水肿机制仍未阐明,星形胶质细胞(AS)总体积占脑组织的50%,ALF脑水肿是以AS肿胀为特征的细胞性水肿.研究表明,脑氨代谢造成的细胞能量代谢障碍、神经递质代谢异常、细胞容量调节改变,以及脑血流自主调节削弱参与ALF脑水肿的形成.
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肝干细胞研究进展
由于供体器官来源缺乏,肝移植治疗肝脏终末期疾病的应用受到限制.于是人们设计出了生物人工肝、肝细胞移植作为肝移植的辅助或替代疗法,用来治疗某些肝脏代谢性疾病,促进急性肝功能衰竭的肝再生,或者在患者得到合适供体肝脏之前提供肝功能支持.
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以亚急性肝功能衰竭和视神经炎为表现的肝豆状核变性1例
患者男性，27岁，汉族。因“乏力、尿黄2月”入院。患者2个月前无明显诱因出现四肢乏力，伴尿黄。无发热，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无明显纳差。患者未在意，未到医院诊治，患者上述症状无明显缓解，尿色进行性加深，于5d 前到福建某医院就诊，查肝功能明显异常（总胆红素250μmol／L），为进一步治疗，3d前回到当地县医院就诊，查肝功能异常（总胆红素367．5μmol／L），行保肝、退黄、对症等治疗，患者腹胀无缓解，做肝胆脾B超示：1、肝硬化，脾大，2、腹腔大量积液。3、胆囊未见明确显示。为进一步治疗，今就诊于我院，门诊以“肝硬化”收入院。入院查体：BP 165／90 mmHg，神清，全身皮肤巩膜深度黄染，肝掌阳性，未见蜘蛛痣，心肺无明显异常，腹膨隆，肝剑突下3 cm，脾肋下未及，胆囊区压痛，移动性浊音（＋＋），腹部无明显压痛、反跳痛，双下肢无浮肿。既往史：“否认高血压、糖尿病、肝病病史”。初步诊断：乙型肝炎肝硬化失代偿期（活动性）。入院后完善检查：凝血酶原时间61．4 s，活动度11％，国际标准化比值7．05，部分凝血酶原时间＞100秒，血浆纤维蛋白原0．6 g／L，凝血酶时间25．7 s；尿常规：隐血阴性，白细胞TRACE，尿蛋白 NEGATIVE，酮体（-），胆红素3；白细胞9．31×109／L，中性粒细胞百分比66％，红细胞4．46×1012／L，血红蛋白136 g／L，血小板157×109／L；总胆汁酸257．9μmol／L，碱性磷酸酶249 U／L，总胆红素467．7μmol／L，直接胆红素224．2μmol／L，间接胆红素243．5μmol／L，总蛋白49．7 g／L，白蛋白27．7 g／L ，谷氨酰氨基转移酶148 U／L，丙氨酸氨基转移酶548 U／L，天门冬氨酸氨基转移酶203 U／L，钾4．03 ；mmol／L，钠135．8 mmol／L，氯107．5 mmol／L，钙1．95 mmol／L，葡萄糖5．18 mmol／L，尿素2．7 mmol／L，肌酐65μmol／L；甲、戊型肝IgM抗体阴性；甲胎蛋白29．9 ng／mL；艾滋病抗体定量0．1 s／co，乙肝表面抗原定量0．01 IU／mL，乙肝表面抗体定量0 mIU／mL，乙肝E抗原定量0．25 s／co，乙肝核心抗体定量0．19 s／co，丙肝抗体定量0．14 s／co，梅毒螺旋体抗体定量0．65 s／co；铜兰蛋白0．08 g／L；自身免疫性肝炎全套阴性；血氨95μmol／L；大便黄色，软便，血液阴性，粘液阴性，未检出虫卵，隐血试验阴性；透明质酸＞800 ng／mL，III 型前胶原氨端312．16μg／L，IV 型胶原193．14 ng／mL，层粘连蛋白155．01 ng／mL。上腹部 MRI示：肝硬化，脾大，腹腔积液。诊断：重症肝炎（肝豆状核变性），患者及家属拒绝行人工肝治疗，给予护肝、退黄、抗感染、支持、驱铜治疗，入院第2天患者出现视物模糊，清眼科会诊，未见K-F环，诊断：急性球后视神经炎，给予营养神经、对症治疗，患者视力继续下降，并且出现神志恍惚，计数差，体检扑翼样震颤阳性，急查血氨95μmol／L．给予抗肝性脑病治疗，患者意识障碍无好转，复查血氨130μmol／L，家属要求自动出院。
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慢加急性肝功能衰竭合并再生障碍性贫血1例
患者，女，38岁，云南籍人，因“发现 HBsAg 阳性20年，腹胀、纳差半个月”于2012年8月31日就诊于我院。诊断为慢加急性肝衰竭［1］，查 HBV DNA 107 IU／mL，血常规正常范围。首次予拉米夫定抗病毒、保肝及支持治疗，病情稳定出院。09月19至外院（三甲）就诊，期间三系持续下降，诊断为再生障碍性贫血［3］。予 EPO、输血及抗感染治疗好转。半月来腹胀、纳差再发，于12月20日至我院治疗。20年前有剖宫产术史，未输血，过敏史（）。否认有毒有害物质接触史。
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肝硬化中的急性肾损伤:一个正在改变的疾病谱
肝硬化患者发生急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)或肝肾综合征(hepatorenal syndrome,HRS)的治疗仍然是目前临床医师面临的一项巨大的挑战.很长时间以来,HRS被认为是一组具有相似病理和病理生理改变的临床综合征,采用的标准是1996年国际腹水俱乐部(International Aseites Club,IAC)定义的,分为1型和2型.1型HRS是快速发生的急性肾功能衰竭,常发生在急性失代偿性肝硬化患者,如酒精性肝硬化、慢性肝功能衰竭急性变、急性肝功能衰竭等.2型HRS常发生在肝硬化难治性腹水的患者,肾功能在一段时间内上下波动.该定义主要是便于进行这一领域的研究,在这之前,临床和病理生理机制不同的病人常被归为一类;该定义的重点在HRS的发病机制上,可能导致AKI病人发现太晚,从而进展至晚期肾功能不全;而且用血清肌酐的绝对值作标准是不合适的,因为一个强壮的黑人男性和一个患有晚期酒精性肝病赢弱的白人女性肌酐值相同.两项关于HRS的研究显示34％～40％的患者对特利加压素治疗有效,可能是病人随机分组太晚了.目前我们能看到的文章都是以肌酐作为标准;另一方面是早期HRS比晚期肾功能衰竭的患者对治疗的反应要好,这在某种程度上是显而易见的.因此,我们需要一个新的可以适合不同个体的标准.
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美国肝病学会对急性肝功能衰竭处理的建议
一、前言近美国肝病学会(AASLD)公布了对急性肝功能衰竭(以下简称ALF)处理的建议,共44条,按循证医学分级(见表1).下列建议后括弧内的罗马字Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ指分级.
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生物人工肝及连续性肾脏替代疗法过渡支持治疗急性肝肾功能衰竭一例
患者男性,62岁,为长期慢性活动性乙型病毒性肝炎患者.因"原发性肝癌"行病灶切除术.术前ALT 129.6 IU/L,AST148.2 IU/L,其它肝、肾功能相关生化指标均正常.术后第2天出现尿黄伴皮肤、巩膜轻度黄染,神志不清、烦躁.第3天进入深昏迷,有肝臭、黄疸加深、尿量减少、球结膜水肿明显、对光反射欠灵敏和手术切口流出大量血性液体.查肝、肾功能结果:ALT 18 IU/L,AST 131 IU/L,TB 248.8μmol/L,尿素氮(BUN)7.3mmol/T,肌酐(Cr)69μmol/L,PT 22s,PTa 40%.考虑术后并发急性肝功能衰竭、肝性脑病(Ⅳ)和脑水肿,遂转入我科行人工肝支持治疗.
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IL-33及其受体 ST2在 D-GalN／LPS 诱导的急性肝功能衰竭小鼠中的表达及意义
目的：研究 D-GalN／LPS 诱导的急性肝衰竭小鼠中 IL-33及其受体 ST2的表达及意义。方法腹腔注射 D-GalN（900 mg／kg）／LPS（10μg／kg）诱导急性肝衰竭小鼠模型。通过 q-PCR、Western 印迹、ELISA、免疫组织化学染色等实验技术检测 IL-33及其受体 ST2在不同时间点的动态变化。结果急性肝衰竭小鼠肝内的 IL-33 mRNA 水平随着肝损伤加重不断增高，肝衰竭时上升至峰值，D-GalN／LPS 诱导后7 h，肝组织表现为明显坏死。而肝内 ST2L 受体蛋白含量在 D-GalN／LPS 诱导后3 h，未出现明显的肝细胞损伤前已显著升高，之后不断下降，到7 h 肝衰竭时其水平降至低。此外，外周血清中 IL-33蛋白水平亦随时间持续升高，在7 h 肝衰竭时达高峰，与 IL-33 mRNA 的动态变化相一致。然而血清 sST2蛋白水平在0 h 和3 h 肝细胞损伤的早期无明显差异，但在5 h 肝细胞损伤的中期却显著升高，之后又显著降低。免疫组织化学染色显示急性肝衰竭小鼠肝内 IL-33来源于血管内皮细胞和肝血窦细胞核内。结论IL-33及其受体 ST2随时间的动态变化与急性肝衰竭的病情进展存在紧密联系，提示 IL-33／ST2轴参与了急性肝衰竭的发生发展过程。
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急性肝功能衰竭大鼠肝组织内巨噬细胞形态变化特点
目的：探讨肝组织内巨噬细胞在急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）大鼠模型中的形态变化及其在肝脏炎性损伤中的意义。方法 Wistar 大鼠分为两组：实验对照组6只，模型组24只。通过腹腔注射 D-氨基半乳糖（D-GalN）及脂多糖（LPS）建立大鼠急性肝功能衰竭模型，动态观察各时间点（4、8、16、24 h）大鼠肝组织的病理变化以及 ALT、AST、TBil 和 TNF-α的含量变化，通过透射电镜观察各时间点大鼠肝组织中巨噬细胞的形态变化。结果D-GalN/LPS联合注射成功诱导大鼠急性肝功能衰竭模型，表现为建立模型后 ALT、AST 及 TBil 水平显著上升，于造模后24 h 表达高（犘＜0．01），病理变化符合急性肝功能衰竭的病理特点。以细胞体积增大、形状不规则、胞质伸出较多微绒毛和伪足者为激活的巨噬细胞判断标准。建立模型后，在同样放大倍数下，肝组织中巨噬细胞形态发生变化，以8 h 模型组的大鼠肝组织中巨噬细胞的形态变化为明显，随着炎性反应的进一步发展，其形态变化反而减弱。与此同时，TNF-α建立模型后其含量逐渐升高，以8 h 模型组的大鼠血清内含量高，此后逐渐下降。结论肝组织中巨噬细胞参与急性肝功能衰竭的病理生理过程，其在急性肝功能衰竭的初始阶段及促进炎性反应发展中发挥了重要的作用。
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肝性脑病动物模型的研究进展
肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由肝功能不全和／或门体静脉分流（portal systemic shunting，PSS）所引起的大脑功能障碍，其神经或心理异常表现程度各异，轻者为亚临床改变，重者可发生昏迷［1，2］。HE 分为3种类型：A 型 HE 为与急性肝功能衰竭相关的 HE；B 型 HE 为单纯门体旁路所引起；C 型 HE 是在慢性肝病患者中发生的 HE，患者通常已进展至肝硬化，并建立了较为丰富的门体侧支循环［3］。现就模型建立方法、机制、优缺点和行为学检测等方面对三型 HE 的常用动物模型作一综述。
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急性肝衰竭预后评估模型的研究近况
急性肝功能衰竭（ALF）是由多种病因引起的肝脏合成、生物转化和毒素清除等功能的严重损伤，临床常出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群［1］。药物和酒精是欧美国家引起肝功能衰竭的主要的原因，在药物中对乙酰氨基酚所导致肝衰竭患者达50％，而病毒性肝炎是我国引起肝功能衰竭的主要的原因。肝移植是目前国际上公认治疗肝功能衰竭有效的方法［2］，肝源的短缺限制其在临床上广泛应用，因此内科综合治疗是目前主要治疗方法。肝功能衰竭患者预后评估无论是对肝移植患者的选择还是在治疗过程中判断病情均尤为重要，本文就肝功能衰竭预后模型研究进展作一综述。
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糖皮质激素在肝功能衰竭中治疗作用的研究进展
肝功能衰竭（liver failure，LF）是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其生物合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群［1］。在欧美国家，药物是引起急性和亚急性肝功能衰竭的主要原因，酒精性肝损害常导致慢性肝功能衰竭。在我国，引起肝功能衰竭的主要病因是肝炎病毒，其次是药物及肝毒性物质（如乙醇、化学制剂等）。目前，重型肝炎肝功能衰竭临床救治仍然相当困难，内科多采用综合支持治疗。Marik［2］等研究发现，绝大多数肝功能衰竭患者存在肾上腺皮质功能不全，提出“肝肾上腺综合征”的概念，认为肝病患者肾上腺功能变化是一个动态过程，由于病情进展，肾上腺功能随之发生障碍，甚至衰竭。肾上腺皮质激素，又名糖皮质激素（glucocorticostemid，GC），可以阻止或延缓过强的细胞免疫引起的原发性肝损伤，可以稳定肝细胞膜，阻止肝细胞的崩解和坏死。但是激素在临床治疗过程中是一把双刃剑，在肝病领域使用更是存在很大的争议。
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药物性肝病
目前药物性肝损伤(DILI)越来越引起人们重视.DILI是发达国家急性肝功能衰竭(ALF)的首要病因,也是美国食品药品监督管理局(FDA)对药物采取警示的常见原因.发展为ALE者,自然恢复率仅约25％.DILI的发生率约为1/10000～1/1000000暴露患者年(PYE),接受药物治疗患者住院期间约1％可发生DILI,实际发生数至少为报道的16倍[1-2].因此,DILI越来越引起医药界、制药业、管理部门及公众的重视.
