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基于钾离子通道开放的中药降压成分发现研究
该文以降压靶标膜ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)为研究对象,构建其基于配体和基于受体结构的药效团模型,并分别筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD),利用分子对接评价筛选结果,发现具有潜在KATP开放作用的中药降压活性成分.其中,基于配体的药效团模型(ligand based pharmacophore,LBP)以对人源KATP具有开放活性的48个化合物为研究对象,利用Hypogen模块进行构建,优模型由1个氢键受体、1个氢键供体、1个疏水基团、1个芳香环和5个排除体积组成,预测训练集化合物活性相关系数为0.876 4,测试集相关系数为0.705 8,辨识有效性指数N为3.304,综合评价指数CAI为2.616;以KATP同源模建模型(PM0079770)为研究对象,构建基于受体的药效团模型(structure-based pharmacophore,SBP),优模型具有6个氢键受体、8个氢键供体、7个疏水基团和18个排除体积,辨识有效性指数N为2.200,综合评价指数CAI为2.017.分别用2个优模型对TCMD数据库进行筛选,对候选化合物进行Lipinski五规则及ADMET性质预测研究,LBP模型命中171个化合物,SBP模型命中178个化合物.利用分子对接技术分别对上述2组潜在中药活性成分进行评价,按照打分值由大到小的排序,分别选取对接pose个数的前3％为潜在活性化合物.得到由LBP模型虚拟筛选得到的10个化合物、由SBP模型虚拟筛选得到的2个化合物,共12个具有潜在KATP开放活性的中药成分.该研究为发现新的KATP开放剂提供了思路.
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钾离子通道开放剂对老年大鼠心肌保护作用的实验研究
目的：探讨钾离子通道开放剂(Nicorandil)对老年大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法：在老年大鼠离体心脏的改良工作模型上，观察St.Thomas液(S组)、 含20 μmol/L钾离子通道开放剂Nicorandil的超极化停搏液(N组)和Nicorandil强化的St.Th omas液(S+N组)对老年大鼠进行低温缺血再灌注后的保护效果。结果：缺血 再灌注30 min后冠脉流量(CF)恢复百分率、左室压力微分(±dp/dt)及收缩压、舒张压恢复 百分率S+N组明显优于S、N组(P<0.05)；灌注停跳液后心肌电活动和机械活动的消失时 间S组少于N、S+N组(P<0.01)；再灌注后乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸肌酶同工酶(CK-MB) 漏出量及心肌含水量3组间无明显差异。结论：Nicorandil可增强老年大鼠 心肌在缺血再灌注后的左室功能恢复，但延长心肌电、机械活动消失时间。因此，它对老年 心肌的保护作用尚有待进一步研究。
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钾离子通道开放剂对未成年兔心肌的保护作用
目的:探讨钾离子通道开放剂对未成年兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用.方法:在改良Langendorff模型上,对St.Thomas液(S组)及用10 μmol/L Nicorandil强化的St.Thomas液(S+N组)两种停跳液进行低温缺血再灌注离体心脏实验.观察缺血前、后心功能变化(左心室变化压、左心室舒张末压、大压力变化速率、心肌含水量及冠状动脉流量等指标).结果:离体心脏缺血再灌注后,S+N组左心室变化压、左心室舒张末压、大压力变化速率及冠状动脉流量等指标方面恢复明显好于S组.结论:Nicorandil作为新的有效的停跳液成分,可增强St.Thomas对未成年兔心肌的保护作用.
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钾离子通道开放剂停搏液对未成熟心肌电生理特性的影响
目的:观察钾离子通道开放剂加入St.Thomas Ⅱ液内,能否改善缺血后未成熟心肌的保护作用.方法:未成熟新西兰大耳白兔(2～3周)24只随机分为对照组、处理组和预处理组(各组n＝8),取离体心脏乳头肌标本.对照组充氧台氏液灌注平衡60分,St.Thomas Ⅱ号液灌注停跳30分,充氧台氏液复灌60分.处理组将钾离子通道开放剂Nicorandil加入St.Thomas Ⅱ号液灌注停跳30分.预处理组使用特异性钾离子通道阻滞剂Glibenclamide在平衡期后15分预处理乳头肌标本.利用传统玻璃微电极技术记录心肌细胞动作电位变化.结果:①处理组乳头肌停跳后静息电位低于对照组和预处理组,有显著性差异(P＜0.05).②处理组停跳时间短于其他2组,有显著性差异(P＜0.05).③复灌早期处理组50%动作电位时程(APD50、)、90%动作电位时程(APD90)短于停跳前,有显著性差异(P＜0.01),而对照组和预处理组APD50、APD90都明显延长,有显著性差异(P＜0.05),但2组间无显著性差异.④再灌注后处理组动作电位振幅(APA)、动作电位超射值(OS)及动作电位大复极速度(Vmax)的恢复优于对照组和预处理组,有显著性差异(P＜0.05),而对照组和预处理组间无显著性差异.结论:钾离子通道开放剂Nicorandil停搏液可以引起心肌细胞停跳在超极化状态,减轻心肌缺血再灌注损伤,提高再灌注后心肌功能的恢复率.
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钾离子通道开放剂的研究进展
心肌保护的目的是迅速使心脏电机械活动停止并保持心肌在低代谢状态.近来钾离子通道开放剂(PCOs)的特殊电生理作用引起许多学者的重视,成为目前心肌保护研究的热点.
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心肌缺血治疗中的钾离子通道开放剂尼可地尔的强效治疗作用
钾离子通道开放剂或兴奋剂是一类治疗心血管疾病,尤其是心绞痛和高血压的新型化合物.尼可地尔(nicorandil)是临床上仅有的一种具有抗心绞痛作用的钾离子通道开放剂.该药通过开放线粒体K+-ATP通道而导致心肌介质预处理作用以及硝酸酯类作用而显示出功效.心肌的预处理对于减小心肌梗死体积和心律不齐以及震颤的严重程度是重要的.这些作用使尼可地尔成为唯一的一种减轻心脏负荷、改善冠状动脉血流量的抗心绞痛化合物.比较的和非比较的临床研究均表明,尼可地尔可单独给药或与其他抗心绞痛药联合给药用于治疗心绞痛.尼可地尔治疗急性冠状动脉综合征,在小规模试验中有好的疗效,但尚需要大规模的试验研究来证实.
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抗癫痫新药瑞替加滨
瑞替加滨为神经元钾离子通道开放剂,是一种具有全新作用机制的抗癫痫药,临床上用于成人癫痫部分发作的辅助治疗.文中对瑞替加滨的作用机制、药效学、药代动力学、药物相互作用、临床评价和安全性等进行综述.
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二氮嗪对谷氨酸所致PC12细胞损伤的保护作用
近来研究表明,二氮嗪是一种选择性线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂,它不仅是血管扩张剂,还是耐缺血缺氧损伤的心脏保护药物.本研究的目的旨在从体外培养的PC12细胞水平初步探讨二氮嗪的神经保护作用.
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人心肌钾离子通道α1亚单位的分子克隆
钙离子通道是一个大分子的跨膜蛋白质,在心肌细胞的静息电位和动作电位的形成中起着非常重要的作用.不同来源的组织中均存在着钾离子通道,它们之间除了结构上的不同外,也存在着功能上的差异.不同进化程度、不同种系动物的电压依赖性钾离子通道在结构上也有很大的不同.因此,研究人心肌和其它组织的钾离子通道,对于进一步研究钾离子通道在不同组织中的作用以及钾离子通道开放剂和阻断剂的作用机制是至关重要的.
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使用ATP酶敏感钾离子通道开放剂—尼可地尔静脉给药用于冠状动脉腔内血管成形术介入治疗的药学证据
(接4月下)4实验结果4.1每组患者的特征 对两组患者的临床和生理学特征进行了总结,并在附表1呈现.观察他们的背景,包括年龄,性别,是否存在风险因素,以及造影定量评估的冠状动脉狭窄的严重程度,结果显示无显著性差异.冠状动脉成形术在所有44例患者中是成功的.
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使用ATP酶敏感钾离子通道开放剂--尼可地尔静脉给药用于冠状动脉腔内血管成形术介入治疗的药学证据
1前言
动物实验研究表明，反复短暂的冠脉闭塞导致心脏抗心肌缺血的发作，这种现象被称为缺血性预处理。一些研究表明，这种预处理的效果是由于ATP敏感性钾通道的激活（KATP通道）。人类涉及经皮冠状动脉成形术（PTCA）的临床研究发现KATP通道的关闭与格列本脲防止预处理的效果通常出现在反复球囊扩张期间血管成形术模型中，表明ATP敏感性钾通道在预处理中发挥了核心作用。尼可地尔是一种抗心绞痛药物，其性能依赖于硝酸盐和K+通道开放剂。近完成的随机IONA研究，采用安慰剂对照试验，明确表明了稳定型心绞痛患者口服尼可地尔后主要冠脉事件显著减少。这种药物也被证明在治疗各种缺血性心脏疾病是有效的，如慢性稳定型心绞痛，变异型心绞痛，以及急性心肌梗塞。 -
尼可地尔对大鼠供体肺功能和超微结构的影响
目的研究钾离子通道开放剂尼可地尔对低温保存后大鼠供体肺功能和超微结构的作用.方法24只健康雄性SD大鼠随机分为3组,A组为常规保存组,EC液灌洗后摘取心肺器官,于4℃恒温冰箱中保存8小时后取出,应用大鼠离体肺灌注模型以5ml/min流量再灌注60分钟;B组为尼可地尔(NCR)组,供体肺灌洗液中含有100μmol/L尼可地尔,余同A组;C组为尼可地尔+格列本脲(NCR+GLY)组,灌洗前15分钟根据体重取1mg/kg量选择性钾离子通道阻断剂格列本脲(Glibenclamide,GLY)经静脉给药,余同B组.再灌注过程中每10分钟测定肺动脉压力(mPAP),每20分钟测定供体肺静脉血氧分压(PvO2),以评定移植肺功能.实验结束时取肺组织观察超微结构改变.结果B组肺mPAP、PvO2及超微结构改变显著优于A组和C组(P＜0.05).A组和C组各项指标无显著性差异(P＞0.05),GLY阻断了NCR的有益作用.结论钾离子通道开放剂可改善低温保存后大鼠供体肺功能和超微结构.
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胰岛β细胞凋亡与钾离子通道开放剂
口服降糖药是目前治疗糖尿病的主要方法,但是无论何种药物都无法避免β细胞的凋亡.二氮嗪是早用于临床的非选择性钾离子通道开放剂,可以减少1型糖尿病自身抗原的表达;能有效抑制胰岛β细胞分泌胰岛素,给予β细胞一段时间的休息,减少β细胞过度凋亡,可部分或全部恢复β细胞功能;并可改善2型糖尿病外周组织对胰岛素的敏感性以及葡萄糖刺激的胰岛素分泌,有延缓和阻断糖尿病及其并发症的作用.
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尼可地尔减轻大鼠供体肺缺血/再灌注损伤的实验研究
目的研究钾离子通道开放剂尼可地尔对低温保存后大鼠供体肺缺血/再灌注损伤的作用.方法24只健康雄性SD大鼠随机分为3组,A组为常规保存组,B组为尼可地尔(NCR)组,C组为尼可地尔+格列本脲(NCR+GLY)组.再灌注过程中每15min测定动脉血氧分压,以评定移植体功能.实验结束时取肺组织测定丙二醛(MDA)的含量,测湿干比(W/D 值)及观察超微结构改变.结果B组肺PvO2,W/D及超微结构改变显著优于A组和C组(P＜0.05),同时,B组再灌注前、后肺组织MDA含量较A组和C组显著降低(P＜0.05).A组和C组各项指标无显著性差异,GLY阻断了NCR的有益作用.结论钾离子通道开放剂可减轻低温保存后的大鼠肺缺血/再灌注损伤.
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K+通道开放剂对离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用
目的观察三磷酸腺苷敏感性K+通道开放剂(PCOs)Pinacidil 对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用.方法在改良Langendorff 模型上,20只SD大鼠随机分为两组,分别用St.Thomas 液(对照组)及经10 μmol/L Pinacidil 强化的St. Thomas液(Pinacidil组)两种停跳液进行低温缺血/再灌注大鼠离体心脏实验.离体心脏缺血90 min,再灌注15 min后观察缺血前、后心率(HR)、左室收缩高压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、大压力变化速率(±dp/dtmax)的变化,用RT-PCR方法检测心肌组织eNOS-mRNA和iNOS-mRNA的表达变化,通过凝胶图象分析系统对RT-PCR产物电泳条带进行密度分析.结果 Pinacidil组心功能指标明显好于对照组;eNOS明显升高(P＜0.01),iNOS下降(P＜0.05).结论 Pinacidil作为新的有效的停跳液成分可增强St. Thomas 液对离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用.
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钾离子通道开放剂对幼兔心肌缺血再灌注超微结构的影响
心肌保护不当是婴幼儿心脏术后死亡率较高原因之一.由于婴幼儿与成人在心肌结构、代谢、功能上存在差异,所以临床上采用的ThomasⅡ停搏液可能并不适合婴幼儿心肌.目的:通过研究钾离子通道开放剂Pinacidil在缺血再灌注下对幼兔心肌超微结构的影响,探讨其心肌保护作用.方法:采用离体心脏Langendorff模型,取20只幼兔心脏分为四组:对照组(O组),Pinacidil停搏组(50 μmol/L, P组),Thomas Ⅱ液停搏组(S组),Thomas Ⅱ液+Pinacidil停搏组(50 μmol/L,S+P组).在O组平衡15 min后和其他三组低温缺血90 min常温再灌45 min后,分别取左室心肌在透射电镜下观察超微结构,并对心肌线粒体和肌原纤维量化评分作半定量分析(得分越高,损伤越重).结果:缺血再灌注的三组均出现心肌超微结构的损伤,但P组损伤轻,S组、S+P组损伤较重;线粒体评分:O组0.388±0.001,P组1.462±0.293,S组2.368±0.227,S+P组2.188±0.205,P组与S组、S+P组相比,线粒体保护较好(P＜0.001, P＜0.05),但S组与S+P组间无显著差异;肌原纤维评分:O组0.200±0.001,P组1.533±0.757,S组2.533±1.222,S+P组2.467±0.643,O组与其他三组间均有显著差异(P值均＜0.001),但余三组间无显著差异(P值均＞0.05).心肌超微结构的改变表明:缺血再灌注下,Pinacidil可使幼兔心肌超微结构得以良好的保护,且效果优于ThomasⅡ液.Pinacidil不能提高ThomasⅡ液对幼兔心肌的保护作用.
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钾离子通道开放剂在治疗哮喘中的作用
通过对近年来有关钾离子通道开放剂用于哮喘治疗文献的综合分析,探讨钾离子通道开放剂在治疗哮喘中的作用及发展前景.钾离子通道开放剂能抑制气道平滑肌收缩和变应性炎症,抑制炎性渗出及黏液分泌、抑制气道重塑和气道高反应,它对气道作用的多样性,使其被用于哮喘治疗的研究,并有望在该领域发挥其独特作用.
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冠状动脉血管平滑肌KATP通道的特性和作用
Noma于1983年首次在心脏中发现KATP通道,随后相继在血管平滑肌细胞(VSMC)、 骨骼肌细胞、神经细胞等组织中发现有这些通道的存在[1].此通道的共同特征是可 以被二磷酸核苷酸(NDPs)例如二磷酸腺苷(ADP)、尿苷-5'-二磷酸(UDP)、二磷酸鸟苷(GD P)等和钾离子通道开放剂(KCOs)所激活,被磺酰腺(SU)类药物所抑制,例如优降糖和三磷酸 腺苷(ATP).由于VSMC膜KATP通道的研究较其他类型的组织细胞困难,人们对于冠脉V SMC的KATP通道的认识较局限.随着分子克隆技术和电生理技术的发展,目前对于冠 脉VSMC的KATP通道的结构、生理特性、通道的调节、在正常生理及病理情况下对冠脉血流的调节有了进一步的认识,本文就此作一论述.
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钾通道开放剂NS1619对哮喘大鼠肺表面活性物质系统超微结构的影响
目的 观察新型钾通道开放剂NS1619对哮喘大鼠肺表面活性物质系统(PSS)超微结构的影响.方法 以SD大鼠为实验对象,设立对照组,用卵清蛋白(OVA)诱发方式制成SD大鼠哮喘模型.将实验哮喘模型动物随机分为哮喘组、地塞米松组、NS1619组,分别给于雾化吸入生理盐水、地塞米松、NS1619,采用电子显微镜组织化学方法对肺组织的超微结构进行观察.结果 对照组I、I型肺泡上皮(AT-I、AT-I)细胞形态正常,AT-I细胞中板层体形态、结构、数量基本正常.哮喘组AT-I、AT-I细胞形态有改变.AT-I细胞中板层体排空空泡化明显,肺泡腔内可见脱落的管髓体.NS1619组肺泡腔内可见少量脱落的管髓体,AT-I、AT-I细胞形态改变及AT-I细胞中板层体排空空泡化较哮喘组轻.地塞米松组AT-I、AT-I细胞形态改变及AT-I细胞中板层体排空空泡化亦较哮喘组轻.结论 PSS超微结构于哮喘后出现明显异常,应用钾通道开放剂NS1619可减轻哮喘后PSS超微结构的异常变化.
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含匹那地尔的超极化停搏液对大鼠心肌的保护作用
目的:探讨含匹那地尔的冷超极化停搏液是否能延长心肌缺血的安全时限.方法:在改良Langendorff离体大鼠工作心模型上进行低温缺血/再灌注实验,以4℃除极化停搏液St.Thomas液为对照组,4℃含匹那地尔的超极化停搏液为实验组,根据停搏液种类和停搏时间不同,把40只大鼠随机分为4组,每组10只:S1,S2为对照组,停搏时间分别为1 h,2 h;P1,P2为实验组,停搏时间分别为1 h,2 h.观察缺血前及再灌注转为工作心后心功能指标,缺血前及再灌注后心肌酶值变化,心肌ATP含量,心肌超微结构改变及心肌含水率.结果: 低温缺血/再灌注后实验组P1,P2在心排出量恢复率,冠脉流量恢复率,左室大收缩压力变化速度及左室峰压恢复率均优于对照组S1,S2(P<0.05);灌注停搏液后心肌机械活动和电活动的消失时间,实验组明显长于对照组(P<0.01); 在保存心肌ATP含量及乳酸脱氢酶(LDH)方面,P1优于S1(P<0.05),而P2与S2相当.再灌注后磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)漏出量及心肌含水率,实验组P1,P2与对照组S1,S2相比无显著差异;在心肌超微结构改变方面,P1与S1,P2 与S2相似;再灌注时P2室颤发生率为20%.结论:匹那地尔可作为心肌保护成分.含Pinacidil的冷超极化停搏液可使心肌停搏的安全时限延至2 h.其心肌保护作用优于传统高钾冷晶体停搏液.
