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  • CTLA-4 Ig对大鼠类风湿性关节炎的负性调节作用

    作者:邓安梅;仲人前;陈孙孝;周晔;陈燕;孔宪涛

    目的:探讨CTLA-4 Ig 在类风湿性关节炎发病机制中的负性调节作用.方法:经牛Ⅱ型胶原(BⅡC)诱导SD大鼠建立大鼠关节炎模型;以抗原刺激培养的淋巴结细胞(LNC)后,用改良的MTT法检测LNC转化反应,ELISA法测定LNC培养上清中的IL-2和IFN-γ分泌量及BⅡC特异性抗体;观察CTLA-4 Ig对LNC转化及细胞因子分泌的影响.结果:CTLA-4 Ig可阻止SD大鼠发生胶原诱发性关节炎,可抑制LNC二次免疫反应中的淋巴细胞转化、IL-2和IFN-γ分泌、抗体产生.结论:B7:CD28/CTLA-4共刺激信号在诱发T细胞介导的自身免疫病中起作用,CTLA-4 Ig具有潜在的治疗作用.

  • CD28/CTLA4与支气管哮喘

    作者:商艳;李强;刘忠令

    细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4是已知重要的免疫抑制性受体,该基因的基因多态性与支气管哮喘发病密切相关,其融合蛋白能有效抑制哮喘动物模型的气道高反应性、肺部嗜酸粒细胞增多等表现,使抗原导致的气道功能紊乱症状明显减轻,对将来应用于临床提供了广阔前景.

  • CD28与器官移植

    作者:严佶祺;李宏为;蔡伟耀

    自从Murry于1954年成功地进行第一例人类肾脏移植以来,迄今临床器官移植已经历了四十余个春秋。器官移植作为治疗各类脏器疾患终末期的手段,其地位已被世界公认。尽管近年来环孢霉素A及FK506在抗排异方面的成功应用,然而以T淋巴细胞为中心介导的排异反应依然影响着器官移植的存活率。CD28作为活化T细胞的共刺激信号(辅助刺激信号)途径中的重要环节,其作用日益受到重视。本文复习了近年来对于CD28的研究,旨在为今后能更好地研究和控制由免疫细胞介导的排异反应提供参考依据。 CD28和B7的结构和功能 成熟的CD28是免疫蛋白超家族成员,为跨膜结构的二聚体糖蛋白,含有单个IgV的结构域,每一条多肽链含有202个氨基酸,分子量为23kd。编码CD28的基因位于2q33-34[1]。胞浆内的41个氨基酸顺序在人、大鼠、小鼠和鸡中有高度的保守性,推断这一功能区在信号传导中担当着重要角色。在人类的外周血中,有95%的CD4+T细胞以及50%的CD8T细胞表达CD28。而作为CD28配体的B7,早是在活化的抗原递呈细胞(APC)上被发现的。

  • CTLA4-Ig对过敏性哮喘作用的研究

    作者:周敏;徐青;万欢英;黄绍光;邓伟吾

    目的通过CTLA4-Ig阻断B4/CD28的结合防止CD4+T激活,探讨其治疗哮喘的可行性.方法 分别用6只BAB/C小鼠作为正常、哮喘、治疗组,于气道激发后24h进行外周血、支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞计数及分类、细胞因子测定和病理切片.结果哮喘组BALF细胞数增加、炎性细胞比例上升,全身及局部IL-4水平增高,病理示气道慢性炎症性改变,治疗组可减轻上述改变,两组比较差别有显著性.结论 CTLA4-Ig可引起抗原特异性免疫耐受,抑制哮喘反应.

  • 银屑病患者外周血T淋巴细胞CD40/CD40L表达上调

    作者:杨毅;韩义香;章圣辉;李秉煦

    近年来认为T细胞在银屑病的发病中起重要作用,共刺激信号CD40/CD40L对T细胞的活化是必须的.我们采用流式细胞仪检测进行期寻常性银屑病(以下简称银屑病)患者外周血CD40/CD40L的表达,以探讨其在银屑病发病中的作用.

  • T淋巴细胞表面活化分子表达及其活化相关影响因子

    作者:周婷君;马江敏;张世玉;莫雪垠;范媛

    T淋巴细胞是一种重要的免疫活性细胞,在整个免疫应答中处于中心环节。T淋巴细胞的活化和增殖是其执行免疫功能的基础,但是在常规培养条件下,T淋巴细胞处于静止状态,体外存活时间较短,传代培养及转染都非常困难,所以体外诱导 T淋巴细胞使其增殖活化成为当今研究的热点。研究发现可通过多种不同的刺激物使 T淋巴细胞在体外活化增殖,而其活化的早中晚期细胞表面会表达不同的活化分子,标志着 T细胞活化成功。本文就近年来 T淋巴细胞表面活化分子及体外活化相关影响因子的研究进展及其在口腔疾病研究中的意义进行综述。

  • 骨髓输注联合共刺激阻断诱导免疫耐受的研究进展

    作者:朱振新;李元新

    诱导移植器官受者特异性免疫耐受是解决目前长期使用免疫抑制剂带来的一系列不良反应及其对移植器官慢性排斥反应终的手段.骨髓输注诱导嵌合体的形成和共刺激信号的阻断,是目前诱导免疫耐受为看好的途径.现就骨髓输注与共刺激信号阻断诱导免疫耐受形成的机制、策略和临床应用进行综述.

  • B7-CD28家族共刺激途径的研究进展及其临床意义

    作者:陈佳佳;李兰娟

    近几年,T细胞共刺激信号B7-CD28家族成员在调节T细胞活化和耐受方面的研究取得了重要的进展,新的共刺激分子被发现和阐述.这些分子及其同系物与受体结合后,在T细胞免疫应答的不同阶段中起着重要的调节作用,涉及整个免疫系统中细胞免疫和体液免疫正向负向调节的诸多方面.正确理解这些通路将为肿瘤、病毒感染、自身免疫性疾病、移植物排斥等疾病的治疗提供新的前景.

  • SLE患者外周血淋巴细胞的CD40-CD40L表达及意义

    作者:王世俊;刘东海

    系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus SLE)是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病.SEE的发病机制复杂,至今仍未完全阐明,目前普遍认为免疫调节异常在其发病中起到了主导作用,其中包括一对共刺激信号CD40-CD40L的调节异常,淋巴细胞的功能失调、异常活化等.本研究采用流式细胞术测定SLE患者CD40-CD40L、异常活化淋巴细胞的表达,以及与疾病活动度的关系,为揭示SLE的发病机制提供实验依据.

  • 结直肠癌中B7-H1表达的意义

    作者:李晓凤;巴彩霞;袁海清;张美云;白雪峰;高辉

    共刺激信号是1970年由Bretscher和Cohn在T细胞活化双信号模型的基础上提出并证实的[1],属于免疫球蛋白超家族(IgSF)的B7家族中的共刺激分子有些是激发或增强免疫应答,有些是下调或终止免疫应答。B7-H1是新发现的 B7家族成员之一,它在诱导初始T 细胞的增殖,抑制活化T细胞的增殖分化和分泌细胞因子,促进活化T细胞的凋亡中发挥重要作用。研究发现,B7-H1分子可在人类多种肿瘤组织中表达,促进效应性CTL(细胞毒T淋巴细胞)的凋亡,参与肿瘤的免疫逃逸过程[2]。本研究应用免疫组织化学法检测 B7-H1在结直肠癌组织和正常结直肠组织中的表达,并探讨该分子与肿瘤发生、发展及预后等方面的关系。

  • IL-10对小鼠移植免疫耐受的影响

    作者:姜晓峰;姚俊超;郭金帅;姜堃;林琳;郭大伟;孙文郁;梁健

    目的:探讨白细胞介素10(IL-10)对阻断共刺激信号CD40-CD40配体(CD40-CD40L)所诱导的小鼠移植免疫耐受的影响.方法:移植心脏和脾脏取自行心脏移植后的同种同系受体和同种异系受体[包括接受和未接受抗CD40配体抗体(MR-1)治疗],使用实时定量RT-PCR方法测定IL-10的表达.比较野生型小鼠和IL-10基因去除小鼠受体移植物的存活时间.同时通过使用IL-10受体单克隆抗体(anti-IL-10R mAb)阻断IL-10信号以研究IL-10对CD4+T细胞混合淋巴细胞反应、CD8+T细胞的细胞毒性及树突状细胞(DCs)的免疫抑制活性的影响.结果:移植免疫耐受的移植物较发生排斥反应的移植物表达更高的IL-10.使用MR-1在野生型小鼠受体中诱导出移植物的长期存活,但在IL-10基因去除小鼠受体中却无类似效果.IL-10缺失使T细胞的增殖活性及细胞毒性增强,而DC的免疫抑制活性下降.结论:在阻断共刺激信号CD40-CD40配体所诱导的移植免疫耐受中,IL-10能够促进免疫耐受状态的形成.

  • CD28/B7的免疫调节作用与自身免疫性疾病

    作者:弓娟琴;陈志强;李文忠

    淋巴细胞活化至少需要2种信号系统,第一信号为抗原特异性MHCII类分子和CD3/TCR组成的复合物,第二信号为非MHC限制的共刺激信号.淋巴细胞只有识别这两个信号,才能活化、分化和增殖,若缺乏共刺激信号,淋巴细胞则进入无反应状态,甚者发生程序化死亡[1,2].

  • 再生障碍性贫血患者共刺激信号系统的变化及意义

    作者:张春青;徐从高;张锑;申蓉;孙婉玲;张茂宏

    目的:探讨共刺激信号系统在再生障碍性贫血(AA)发病机制中的作用.方法:应用流式细胞术检测22例重型再障(SAA)患者和12轻型再障(CAA)患者外周血T细胞共刺激信号分子CD28和B细胞CD28配体CD80和CD86的表达.同时体外培养SAA单个核细胞12 h,检测培养前后T细胞表面CD28表达的变化.结果:SAA患者外周血CD4+/CD28+、CD8+/CD28-T细胞与正常对照比较明显升高.免疫抑制剂治疗有效者,CD8+/CD28-T细胞表达降低;CAA患者外周血CD4+/CD28-、CD8+/CD28-T细胞较正常对照升高;CAA较SAA患者CD8+/CD28-细胞明显升高.AA患者外周血B细胞共刺激信号配体CD80、CD86无明显变化.体外培养12 h后CD8+/CD28-T细胞较培养前明显升高.结论:T细胞共刺激信号分子CD28的变化,导致某些T细胞亚群表达增加,与AA发病有关.

  • 移植免疫耐受诱导途径的研究进展

    作者:朱杰昌;朱理玮

    器官移植大的问题是移植排异反应.为了防止移植排异反应,受者经常需要长期服用免疫抑制药物.但现用免疫抑制药物为非特异免疫抑制,均有广泛的毒性和不良反应,长期应用会使受者处于免疫低下状态而发生感染、肿瘤和其他并发症.因此,诱导一种持久稳定且无需药物的免疫耐受是迫切需要解决的问题.迄今为止,多种人工诱导移植免疫耐受的方式已在动物实验中取得成功.现就人工诱导移植免疫耐受的途径及方法进行综述.

  • 人源抗肝癌单链抗体scFv-CD3ζ基因真核载体的构建

    作者:王健;李锴男;孙妍琳;刘彦仿;付勇;刁建升;屈晓杰

    目的克隆正常人T细胞CD3ζ的胞内区、跨膜区基因,将其与二硫键稳定的人源化抗肝癌的单链抗体scFv的基因克隆入真核表达载体,为制备肝癌靶向性嵌合锚定T细胞奠定基础,并探讨其对肝癌的杀伤活性.方法应用PCR法将二硫键稳定的人源化的单链抗体scFv的基因克隆入真核细胞表达载体pcDNA3,在5′端及3′端分别引入相应酶切位点;用RT-pCR法从正常外周血人T细胞扩增出CD3ζ的胞内区、跨膜区基因,然后将其克隆于scFv的下游,并在5′端及3′端引入相应的酶切位点.结果二硫键稳定的人源化抗肝癌的单链抗体scFv的cDNA片段为735bp与已知的序列相符;CD3ζ的胞内区、跨膜区的cDNA片段为294bp,与Gene Bank公布的序列一致.重组的表达载体经酶切琼脂糖电泳及测序加以证实.结论完成了二硫键稳定的人源化抗肝癌的单链抗体scFv及CD3ζ的胞内区、跨膜区融合基因真核表达载体pcDNA3-scFv-CD3ζ的构建,为制备肝癌靶向性嵌合锚定T细胞奠定了实验基础.

  • 联合阻断共刺激信号对兔新生血管化角膜移植术后免疫排斥反应的影响

    作者:孙璐;赵海霞;关文英

    目的 通过阻断新生血管化角膜兔模型穿透性角膜移植术后共刺激信号配体和受体的结合,探讨联合阻断共刺激信号对兔高风险角膜移植术后免疫排斥反应的影响.方法 缝线法制作新生血管化角膜兔动物模型,随机数字表法将其分组:对照组、MR1组、抗B7-1组、联合处理组,每组12只.术后裂隙灯显微镜下观察角膜排斥反应排斥情况,并记录各组角膜植片存活时间、制作植片生存曲线,比较其差异;术后4周或免疫排斥反应发生时各组随机选取5只兔模型摘取术眼角膜,对植片行组织病理学检查角膜组织结构改变及炎性细胞浸润情况,通过免疫组织化学方法检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在角膜植片中的表达.结果 与对照组比较,MR1组、抗B7-1组和联合处理组角膜植片均获得了较长的存活时间,差异有统计学意义(P<0.05).联合处理组分别与MR1组和抗B7-1组比较,生存时间更长,差异均有统计学意义(均为P<0.05);MR1组和抗B7-1组角膜植片生存时间比较,差异无统计学意义(P>0.05).联合处理组兔角膜植片炎性细胞浸润较其他三组明显减少,TNF-α表达平均光密度值显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);而MR1组与抗B7-1组比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 联合应用CD40L和抗B7-1单克隆抗体阻断共刺激通路受体和配体的结合,比单独应用其中一种抗体能更有效地降低新生血管化角膜兔模型穿透性角膜移植术后植片排斥反应的发生率,延长植片的生存时间,提高植片的存活率.

  • CD40-CD40L与急性冠状动脉综合征的研究进展

    作者:田彩霞;李艳

    急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)是心肌急性缺血的一组临床表现,包括不稳定心绞痛,无ST段抬高的急性心肌梗死和有ST段抬高的急性心肌梗死,也包括猝死性冠心病.目前认为ACS的病理生理机制是粥样硬化斑块不稳定,发生溃破、出血,随后血栓形成,引起冠状动脉不同程度堵塞,造成心肌血和氧供应急剧减少.免疫和炎症反应在ACS的发生发展过程中起着重要作用,CD40-CD40L作为免疫和炎症反应中的重要信号转导系统,在动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)炎症调节中的作用已日益明确,它几乎贯穿AS发生发展乃至斑块破裂的全过程.Yan等[1]近报道,ACS患者血小板表面CD40、CD40L显著升高,且不稳定型心绞痛病人的CD40、CD40L水平显著高于稳定型心绞痛病人;Wu等[2]在兔AS模型中发现CD40、CD40L也显著升高,且与斑块中基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)成线性相关;Schonbeck[3]证实CD40共刺激信号在AS鼠的血管内皮及斑块中大量表达,且抑制CD40信号系统,限制AS的进展.故认为CD40、CD40L对斑块不稳定性及ACS的发展起一定作用.

  • CD40/CD40L系统在动脉粥样硬化发生发展中的作用

    作者:曾秀丽;张存泰;徐仁德;陈克俭;金良凤;郑奇兵;郑莲星

    从上世纪末开始,慢性炎症反应在动脉粥样硬化发生中的作用被明确[1].CD40/CD40L是炎症免疫反应的枢纽,参与动脉粥样硬化的发生、发展乃至斑块破裂的全过程.多项干预实验已经证实了CD40/CD40L信号的促动脉粥样硬化作用.1998年,Mach等[2]研究证实,应用抗CD40L抗体可显著降低LDLR-/-血脂异常小鼠的动脉粥样硬化斑块的大小和斑块内脂质的含量.

  • 重组腺病毒介导CD40L和CTLA4Ig的共表达和对人混合淋巴细胞反应的抑制作用

    作者:田普训;吴军;李钊伦;薛武军;丁小明;贺伟峰;易绍萱;陈希伟

    CD40/CD40L和B7/CD28是两条重要的共刺激通路,在T淋巴细胞活化过程中提供共刺激信号,在自身免疫性疾病和移植排斥反应的发生、发展过程中起重要作用,干预其相互作用,可有效地预防和治疗自身免疫性疾病和排斥反应[1,2].本研究基于我们构建的重组腺病毒CD40L-IRES2-CTLA4Ig[3],观察其体外的共表达情况和对人外周血混合淋巴细胞反应(MLR)的作用.

  • T细胞负性共刺激途径及其在免疫耐受诱导中的作用

    作者:姚爱华

    未致敏T细胞激活需要两个信号:抗原肽-MHC-TCR复合体提供第一信号和由共刺激分子和可溶性分子提供第二信号.若仅有第一信号,缺乏第二信号,T细胞将进入无能状态或出现免疫耐受,甚至引起程序性死亡.现分离鉴定的共刺激分子主要有:(1)肿瘤坏死因子(TNF)/肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族包括CD27/CD27L、CD30/CD30L、CD40/CD40L、OX40/OX40L、4-1 BB/4-1 BBL、RANK/RANKL、Fas-FasL;(2)免疫球蛋白超家族包括LAF1/ICAM-1/ICAM-2/ICAM-3、CD28/B7-1/B7-2、CTLA-4/B7-1/B7-2、PD-1/B7-H1/B7-DC、ICOS/B7HRP-1等,以及新报道的BLAT/B7-x.共刺激信号不仅可以辅助激活T细胞,而且可以通过负性共刺激信号下调免疫反应,从而精确的调节应答的程度和持续时间.因此,特别是以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)/B7,PD-1/B7-H1/B7-DC为代表的负性共刺激途径作为免疫干预的标靶,在免疫学的试验研究中和临床免疫治疗中均有着极其重要的意义.现将已发现的主要T细胞负性共刺激途径及理论作一综述.

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