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肝靶向水溶性药物纳米化的研究进展
目前,水溶性药物的肝靶向性研究一般有网状内皮细胞吞噬的被动靶向和基于肝受体识别的主动靶向[1].被动靶向主要依赖于微粒的大小及表面性质,主动靶向利用分子和受体的特异性配体的识别,肝实质细胞中的去唾液酸糖蛋白作为肝靶向的有效靶点而受到广泛研究[2].主动靶向制剂是利用肝受体的识别,使药物具有高度靶向性、缓控释性;被动靶向主要是利用纳米粒的小尺寸效应使其具备奇特的物理、化学特性.药物适合于制成哪种类型,要根据靶向部位要求和药物理化性质具体而定.
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纳米粒作为脑靶向给药系统的研究进展
中枢神经系统(Central nervous system,CNS)疾病,如脑肿瘤、老年痴呆、帕金森综合征、病毒感染等是威胁人类健康的一大类疾病.但血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的存在限制了许多有效的治疗药物从血液进入脑部而发挥作用.
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口服纳米粒胃肠道吸收研究进展
纳米粒是由天然或合成高分子材料制成的粒径在10nm～1000nm的固态胶体粒子.口服纳米粒作为一种极具潜力的新兴给药技术,已应用于多肽蛋白类、抗原类及其它不良反应较大的药物.通过制成口服纳米载药系统,能提高患者的顺应性,解决许多制剂技术难题,如防止蛋白类药物被胃肠道的酸和酶破坏,减少药物对胃肠道的刺激性,并可通过结构修饰达到定向释放的效果.目前,关于口服纳米粒的制备工艺、基质材料、药效学等研究都已取得了较大进展,而研究胃肠道吸收对于提高其生物利用度,早日应用于临床具有重大的指导意义.本文着重就口服纳米粒的吸收机制、影响因素和促进吸收的方法等作一综述.
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特殊纳米粒的研究进展及在肿瘤治疗中的应用
纳米粒(Nanoparticle,NP)是粒径10nm～500nm之间的固态胶状粒子,包括纳米囊和纳米球两类.NP可作为一种药物传递和控释的载体,亲脂性药物通过溶解和包裹的方式被包封于粒子内部;而亲水性药物常通过吸附、交联、共价结合等方式附着于粒子表面.NP自问世以来,由于具有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应及免疫反应、延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布、靶向释药性好等优点,同时又克服了脂质体因脂质膜易于降解,药物易渗漏、重复性较差、体内不稳定的缺点,而得到了广泛、深入的研究.
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以乳酸-羟乙酸共载体的纳米粒给药系统
乳酸 ( lactic acid) 与羟乙酸 (glycolic acid)的共聚物包括两种 : 一种是乳酸 - 羟乙酸共聚物 (poly- lactic acid- co- glycolic acid, 简称 PLGA), 为一定量的乳酸与羟乙酸聚合后的产物 ; 另一种是丙交酯 - 乙交酯共聚物 ( poly(lactide- co- glycoli- de)或 polyglactin 370, 简称 PLGA或 PLGA370) , 其合成原料为 2分子乳酸的脱水物 - 丙交酯和 2分子羟乙酸的脱水物 - 乙交酯 , 两者先在酸性条件下水解成相应的酸 , 再进一步缩合成丙交酯 - 乙交酯共聚物 . 在共聚物中 , 乳酸与羟乙酸的比例或丙交酯与乙交酯的比例可从 50∶ 50改变为 75∶ 25、 85∶ 15, 这种变化不但会影响聚合物的结晶度 , 也会影响聚合物的降解速率 , 进而影响纳米粒的降解以及被包封药物的释放 . PLGA可在体内分解 , 终生成二氧化碳和水 , 对机体无不良影响 , 因此被视为理想的载体材料且广泛应用于各种药物的纳米粒制剂 .
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青藤碱PLGA-TPGS纳米粒对HCa-F细胞在小鼠淋巴管内增殖及异位移植瘤的抑制作用研究
目的：研究青藤碱乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E（PLGA-TPGS）纳米粒（SPTN）对小鼠腹水型肝癌高淋巴管转移细胞HCa-F在小鼠淋巴管内增殖及异位移植瘤的抑制作用。方法：将HCa-F细胞悬液分别加入生理盐水、5-氟尿嘧啶溶液（FS）、青藤碱溶液（SS）、青藤碱PLGA纳米粒（SPN）和SPTN，使终质量浓度均为80μg/ml，采用羧基荧光素琥珀酰亚胺酯（CFSE）标记；经小鼠一侧足垫注射各细胞悬液50μl，每组15只，分别于3、6、9、12、24 h用荧光倒置显微镜观察上述悬液对HCa-F细胞在小鼠体内淋巴管内增殖的抑制作用。取小鼠分为正常对照组、空白PLGA-TPGS纳米粒（EPTN）组、生理盐水组、SPTN组、SPN组、SS组和FS组，每组10只，后6组小鼠建立荷HCa-F细胞的肝癌异位移植瘤模型，尾iv相应药物15 mg/kg，每日1次，连续给药10 d；检测血清中丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、白蛋白（ALB）和总胆红素（TBIL）的含量；取出实体瘤，称量瘤质量和瘤体积，计算抑瘤率。结果：对HCa-F细胞增殖的抑制作用强弱依次为SPTN＞SPN＞FS＞SS＞生理盐水。与生理盐水组比较，SPTN组、SPN组、SS组和FS组小鼠血清中ALT、AST、γ-GT、TBIL水平降低，ALB水平升高（P＜0.05）；SPTN组、SPN组和FS组小鼠的瘤体积增长量和瘤质量明显降低（P＜0.05），抑瘤率依次为49.62％、40.53％、33.90％。结论：SPTN可抑制HCa-F细胞在小鼠淋巴管内的增殖，能改善荷HCa-F细胞小鼠肝癌异位移植瘤，且效果优于SPN和FS。
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两种齐墩果酸纳米粒的体外细胞摄取研究
目的:研究人肝癌细胞株HepG2对同时包载齐墩果酸(OA)和香豆素6的乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒(OCPN)和乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E纳米粒(OCPTN)的体外摄取情况.方法:以超声乳化-溶剂挥发法制备OCPTN和OCPN,其中香豆素6为荧光标记物;采用高效液相色谱法测定两种纳米粒中香豆素6的载药量,体外测定HepG2细胞对分别含100、200、400 μg/ml(低、中、高质量浓度)香豆素6的OCPTN、OCPN混悬液的摄取率,显微镜观察HepG2细胞对OCPTN的摄取情况.结果:OCPTN和OPTN中香豆素6的载药量分别为7.6％、6.3％;低、中、高质量浓度OCPTN的细胞摄取率为(62.1±1.2)％、(53.6±1.3)％、(40.9±1.5)％,分别是相同质量浓度OCPN的细胞摄取率[(36.8±1.5)％、(31.2±1.9)％、(22.4±1.3)％]的1.69、1.72、1.83倍;镜下观察OCPTN被HepG2细胞摄取,处于细胞核周围.结论:OCPN和OCPTN均能被HepG2细胞摄取,且OCPTN的被摄取性更强.
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去甲斑蝥素及其壳聚糖纳米粒经大鼠肠黏膜的透过性研究
目的:研究去甲斑蝥素(NCTD)原料药及其壳聚糖纳米粒(NCTD-CS-NPs)经大鼠肠黏膜的透过性,并考察不同吸收促进剂对NCTD肠道吸收的影响.方法:采用体外扩散池法,考察NCTD原料药和NCTD-CS-NPs在十二指肠、空肠、回肠、结肠中不同方向即吸收方向(黏膜侧-浆膜侧,M-S)和分泌方向(S-M)的吸收情况；考察NCTD原料药和NCTD-CS-NPs不同质量浓度(70、80、90 μg/ml)对十二指肠黏膜的表观渗透系数(Papp)；比较0.1％、0.5％、1％的去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、低分子质量壳聚糖、高分子质量壳聚糖5种吸收促进剂对NCTD透过十二指肠黏膜的促进作用.结果:NCTD原料药和NCTD-CS-NPs透过4种肠段的Papp依次为十二指肠＞空肠＞回肠＞结肠,在十二指肠和回肠中M-S和S-M的Papp无明显差异,在空肠中Papp(M-S)＜Papp(S-M),在结肠中Papp(M-S)＞Papp(S-M)；与NCTD原料药比较,NCTD-CS-NPs透过4种肠段的Papp均明显增加(P＜0.05)；NCTD原料药和NCTD-CS-NPs不同质量浓度对Papp无明显影响；吸收促进剂对促吸收作用的强弱为低分子质量壳聚糖＞高分子质量壳聚糖＞泊洛沙姆＞十二烷基硫酸钠＞去氧胆酸钠.结论:壳聚糖纳米粒有利于NCTD在肠段的吸收；NCTD原料药和NCTD-CS-NPs在空肠和结肠的转运可能受不同方向转运体的调控;吸收促进剂能有效促进NCTD的肠道吸收.
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齐墩果酸/PLGA-TPGS纳米粒在小鼠体内的分布及肝靶向性研究
目的:研究齐墩果酸(OA)/乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E(PLGA-TPGS)纳米粒(OPTN)在小鼠体内的分布及肝靶向性.方法:取小鼠随机分为12组,每组10只,前6组为OPTN组,后6组为OA溶液剂(OS)组,剂量均为20 μg·g-1(以OA计).采用高效液相色谱法测定480 min内各组小鼠血清、肝、心、脾、肺、肾中的OA浓度,采用靶向指数(TI)、选择性指数(SI)、相对靶向效率(Re)和靶向效率(Te)全面评价OPTN对肝的靶向性.结果:OPTN组在小鼠血清、肝、心、脾、肺、肾中AUC0～480min值分别为(2 820.83±1.57)、(5 897.98±1.34)、(601.03±1.83)、(1 189.50±1.46)、(1 363.78±1.58)、(670.30±1.79)μg·min· mL-1,且肝脏的Te值均＞2;OS组各组织的AUC0～480min值均＜OPTN组,且肝脏的Te值除心外均＜1.除120、240、480m in时TI未检出,5 min时SI＜1外,其余各时间点肝脏的TI和SI均＞1;与其他组织比较,肝脏Re值大.结论:OPTN能提高药物在肝中的分布,具有肝主动靶向性,可提高药物疗效.
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乙型肝炎免疫球蛋白聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的体外跨膜转运试验
目的:探讨纳米化对乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的细胞内浓度和渗透率的影响.方法:取HBIG聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(HBIG-PBCA-NP),以OSG7701细胞为体外细胞模型,首先采用MTT法检测HBIG-PBCA-NP和HBIG在试验浓度下对细胞的毒性作用;再分别对细胞加入HBIG-PBCA-NP和HBIG处理后HBIG的胞内浓度和HBIG渗透率进行不同时间点的对比考察.结果:HBIG-PBCA-NP和HBIG在试验浓度下对细胞无毒性作用;HBIG-PBCA-NP组的HBIG胞内浓度和HBIG渗透率在各时间点均明显高于HBIG组(P<0.05或P<0.01).结论:HBIG纳米化能增强HBIG的细胞渗透能力,提高HBIG的胞内浓度.
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环孢素A纳米粒在小鼠体内的药动学及组织分布
目的:研究环孢素A纳米粒(CyA-NP)在小鼠体内组织分布,并与市售新山地明微乳制剂(Neoral)的组织分布特征进行比较.方法:取小鼠120只,随机分为20组,每组6只,前10组小鼠按25mg·kg~(-1)的剂量灌胃给予Neoral溶液,后10组灌胃给予等剂量的CvA-NP溶液,于给药后不同时间摘眼球取血及制备各组织样品,各样品中的药物采用液-液萃取法提取,建立高效液相色谱(HPLC)法测定血液及各组织中不同时间的药物浓度,以各组织药动学参数和靶向参数为评价指标,对2种制剂在小鼠体内的分布特征和靶向性进行评价.结果:血药浓度测定方法的回收率均大于72%,日内、日间精密度良好;2种制剂在小鼠体内均符合口服吸收二室模型;与Neoral比较,CyA-NP给药后CyA在血液及各组织中药物浓度较快达到峰值,相对生物利用度为162.5%;在体内药物浓度分布趋势为肝>·心>肾>脾>肺,在肝中无蓄积.结论:与Neoral比较,CyA-NP体内分布迅速,组织分布广泛,促进了药物口服吸收,改变了CyA在体内的组织分布,有助于提高临床用药水平,对局部脏器移植有更好的疗效.
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吉西他滨聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒对大鼠脑移植胶质瘤的影响研究
目的:考察主动脑靶向制剂1%吐温-80包衣的吉西他滨(GCTB)聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(GCTB-PBCA-NP)对大鼠脑移植胶质瘤的影响.方法:用C6脑胶质瘤细胞制作大鼠恶性肿瘤模型,14 d后,15只雄性SD大鼠随机分成3组,各组分别给予1%吐温-80包衣的GCTB-PBcA-NP(GCTB包衣组)、注射用盐酸GCTB(阳性对照组)和生理盐水(阴性对照组),考察各组大鼠的平均生存时间和脑组织病理形态学.结果:GCTB包衣组、阳性对照组和阴性对照组的平均生存时间分别为(25.50±2.18)、(23.70±2.28)和(21.50±2.00)d(25.50±2.18 vs.21.50±2.00,P<0.05;25.50±2.18 vs.23.70±2.28,P>0.05),且GCTB包衣组脑组织病理形态学与阴性对照组比较病变恶化程度更轻.结论:1%吐温-80包衣GCTB-PBCA-NP后对大鼠脑移植胶质瘤具有一定的脑靶向及延长生存时间作用.
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注射用丝裂霉素纳米粒质量标准研究
目的:建立注射用丝裂霉素纳米粒(MMC-PBCA-NP)的质量标准.方法:采用透射电镜观察纳米粒形态,马尔文激光粒度分析仪测定粒径及分布,高效液相色谱法测定纳米粒中MMC含量,依据2005年版<中国药典>附录注射剂的规定对3批样品进行相关质量检查,并考察制剂初步稳定性.结果:本品为浅紫色疏松饼状物,载药纳米粒外观为圆球形,平均粒径、包封率和载药量分别为100.0 nm、85.8%、7.0%,各检查项目均符合<中国药典>的有关规定,初步稳定性良好.结论:所建质量标准可为该制剂工业化生产提供质量检验依据.
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HPLC法测定聚氰基丙烯酸正丁酯氧氟沙星纳米粒中主药的含量
目的:建立以高效液相色谱法测定聚氰基丙烯酸正丁酯氧氟沙星纳米粒中主药含量的方法.方法:色谱柱为KromasilC18,流动相为甲醇-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液(40:20:40),流速为0.5mL·min-1,柱温为25℃,检测波长为293nm.结果:氧氟沙星检测浓度在10.02～60.10 μg·mL-1范围内线性关系良好(r=0.999 6,n=6),平均加样回收率为99.01%(RSD=0.64%).结论:本方法操作简便、快速、准确,可用于该制剂的质量控制.
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桦木酸纳米粒的制备与表征
目的:制备桦木酸纳米粒,并对其进行表征.方法:以乙醇为溶剂、水为反溶剂,采用反溶剂重结晶法制备桦木酸纳米粒.以粒径为指标,采用单因素试验与正交试验优化桦木酸纳米粒处方工艺中桦木酸溶液质量浓度、反溶剂-溶剂体积比、反溶剂滴加速度、反应温度和搅拌速度,并进行验证试验.采用扫描电子显微镜、激光粒度仪、傅里叶红外光谱仪和质谱分析仪对所制得的桦木酸纳米粒进行表征.结果:优处方工艺为桦木酸溶液质量浓度为3 mg/mL、反溶剂-溶剂体积比为1:1、反溶剂滴加速度为8 mL/min、反应温度为20℃、搅拌速度为900 r/min;所制桦木酸纳米混悬液粒径为(156.0±8.6)nm(n=3),冻干后粒径为(235.0±12.2)nm(n=3),外观近球形、大小均匀、形态较规整;与桦木酸原料药比较,所制桦木酸纳米粒的化学结构没有发生改变,分子量和质荷比无明显变化.结论:成功制得桦木酸纳米粒.
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脂蟾毒配基PLGA-TPGS纳米粒的体外细胞摄取及毒性研究
目的:研究脂蟾毒配基(RBG)乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E(PLGA-TPGS)纳米粒(RPTN)体外被人肝癌HepG2细胞、小鼠腹水型高淋巴道转移肿瘤HCa-F细胞的摄取情况和对HepG2细胞的毒性.方法:制备包载RBG和荧光标记物香豆素6的PLGA-TPGS纳米粒(RCPTN),荧光倒置显微镜观察HepG2、HCa-F细胞对RCPTN的体外摄取情况.将试验分为阴性对照组、空白PLGA-TPGS纳米粒(EPTN)组、5-氟尿嘧啶溶液(FS)组、RBG溶液(RS)组、RBG/PLGA纳米粒(RPN)组、RPTN组,采用水溶性四氮唑(WST-1)法考察不同终质量浓度(1.25、2.5、5、10、20μg/mL)的FS、RS、RPN和RPTN作用24、48、72 h后HepG2细胞在450 nm波长下的光密度,计算细胞存活率(CV)和半数抑制浓度(IC50).结果:RCPTN分布在HepG2、HCa-F细胞的细胞核周围.RPN组和RPTN组细胞的CV随RBG浓度增加而减小,随作用时间延长而减小;与FS组比较,RPTN组细胞的CV均减小(P<0.05或P<0.01).FS、RS、RPN和RPTN作用于HepG2细胞的IC50随时间的延长而减小,且IC50的大小依次为RS>FS>RPN>RPTN;RPN和RPTN作用48、72 h的IC50明显小于FS与RS(P<0.05或P<0.01).结论:RPTN可将RBG带入HepG2、HCa-F细胞内部,其对HepG2细胞具有抑制作用,且作用强于RPN、RS和FS.
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载阿霉素PLGA-PLL-PEG纳米粒的制备及抑瘤作用研究
目的:制备载阿霉素聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇(PLGA-PLL-PEG)纳米粒,并研究其抑瘤作用.方法:应用PLGA-PLL和活化PEG聚合而成的PLGA-PLL-PEG为载体包载阿霉素,制得载阿霉素PLGA-PLL-PEG纳米粒.检测纳米粒的形态大小、粒径分布、阿霉素的含量,计算载药量和包封率,比较纳米粒和阿霉素在144 h内的累积释放率(Q)和对乳腺癌HeLa细胞的增殖抑制率,计算半数抑制率(IC50).结果:所制载阿霉素PLGA-PLL-PEG纳米粒为规则圆形,分散性良好,无黏连,平均粒径为(136.7±9.3)nm(n=5),平均包封率为(76.67±8.63)%,平均载药量为(3.86±0.55)%(n=3);阿霉素的Q12 h达100%,载阿霉素PLGA-PLL-PEG纳米粒的Q24 h为52.9%、Q144 h为81.2%.载阿霉素PLGA-PLL-PEG纳米粒对HeLa细胞的增殖抑制率较阿霉素增长缓慢,二者的IC50分别为1.844、0.345μg/mL.结论:成功制得载阿霉素PLGA-PLL-PEG纳米粒,其具有良好的缓释效果,其抑瘤作用强于阿霉素.
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水飞蓟素肠溶聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及体外释药研究
目的：制备水飞蓟素肠溶聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒，并研究其体外释药行为。方法：以羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）为肠溶材料，采用纳米沉淀法制备水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒和水飞蓟素PLGA纳米粒，观察其形态，检测其粒径、Zeta电位、包封率、载药量、稳定性、体外释放度（Q）。以粒径、包封率、载药量为指标筛选水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒中PLGA-HPMCP质量比。结果：PLGA-HPMCP的佳质量比为1∶0.25。所制水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒和水飞蓟素PLGA纳米粒的粒径分别为224、193 nm，Zeta电位分别为－37.8、－40.7 mV；包封率分别为（74.7±2.2）％、（71.7±2.5）％，载药量分别为（5.39±0.24）％、（5.21±0.22）％；4℃下储存3个月后的渗漏率分别为0.2％、0.5％；人工胃液中Q48 h分别为38.6％、70.5％，人工肠液中Q48 h分别为80.2％、73.5％。结论：成功制得水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒，其稳定性较好，能有效抑制水飞蓟素在人工胃液中的释放。
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载纳豆激酶的三甲基壳聚糖纳米粒的制备及体外释放度研究Δ
目的：制备载纳豆激酶（NK）的三甲基壳聚糖（TMC）纳米粒（TMC-NK-NPs），并研究其体外释放度。方法：合成季胺化度分别为15％、20％、25％的TMC（即TMC15、TMC20、TMC25），将其与NK自组装形成TMC-NK-NPs。测定TMC-NK-NPs的粒径、多分散系数（PDI）、Zeta电位，筛选TMC；观察并测定优处方制备的TMC-NK-NPs的形态、包封率、载药量、4℃避光下30 d的稳定性、24 h内的体外累积释放度（Q）及NK活性。结果：采用TMC20所制TMC-NK-NPs的粒径较小[（161.0±4.8）nm]，PDI小（0.204），Zeta电位为（19.2±1.5）mV，呈球形或类球形；包封率为（45.4±1.51）％，载药量为（14.2±0.25）％；30 d内相对稳定；峰值Q12 h为92.3％；NK活性在1 h时就达到大（76.6％），但随着时间延长，活性降低。结论：成功制得形态圆整、包封率与载药量较高，且具有较好缓释作用的TMC-NK-NPs。
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载塞来昔布-聚乳酸/羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及表征
目的：制备载塞来昔布-聚乳酸/羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒，并对其进行表征。方法：采用乳化-溶剂蒸发法制备塞来昔布-PLGA纳米粒，以包封率、粒径为指标，首选Plackett-Burman试验设计筛选出对纳米粒性质影响显著的处方和工艺变量，然后对筛选出的变量（PLGA质量分数、超声功率、超声时间）应用Box-Behnken效应面法进一步优化，并进行验证。采用粒度分析仪测定优处方工艺所制纳米粒的粒径分布和Zeta电位，采用透射电镜考察其形态，并考察纳米粒的体外释药行为和稳定性（25、5℃）。结果：优处方工艺为PLGA质量分数30.0％、超声功率180 W、超声时间8 min；所制纳米粒的包封率和粒径分别为（85.7±4.1）％、（226.1±36.1）nm（n＝3），粒径分布为（176.2±41.2）nm，多分散系数为0.211±0.021，Zeta电位为（－37.3±1.6） mV；电镜下微乳粒径均一，呈球状或椭圆形，24 h累积释放度为52.4％；纳米粒在5℃条件下放置3个月内稳定。结论：成功制得塞来昔布-PLGA纳米粒。
