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第十三届国际肌萎缩侧索硬化症/运动神经元病专题研讨会纪要
第十三届国际肌萎缩侧索硬化症/运动神经元病(ALS/MND)专题研讨会于2002年11月17～19日在澳大利亚墨尔本召开.会议分10个专题就ALS的动物模型研究、基因研究进展、细胞死亡机制、细胞生物学和病理、神经保护和修复机制等基础研究;临床诊断和诊断技术方面的进展及治疗前景(包括新药验证)等进行了交流和讨论,下面仅就部分内容介绍如下.
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基因治疗技术发展在耳聋治疗研究方面的应用
基因治疗是指将外界正常或治疗基因，通过载体转移到人体的靶细胞，进行基因修饰和表达，从而改善疾病的一种治疗手段。基因治疗的概念早是在1972年由Friedmann和Roblin提出[1]。既往以同源重组(Homologous Recombination，HR)修复机制为基础的基因打靶(gene targeting)技术在研究基因功能方面发挥重要作用并用于基因治疗的探索。近几年基于同源重组修复机制和不依赖于同源重组的非同源末端连接(Non Homologous End Joining，NHEJ)机制的基因组编辑(genome editing)技术开创了基因研究及治疗的新天地。
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从肝损伤与修复机制探讨小柴胡汤副作用
2000年1月15日《朝日新闻》报道：“厚生省14日宣布，禁止对肝癌和肝硬化患者使用 ‘小柴胡汤’。小柴胡汤可能有副作用，从1998年开始的两年中，服用小柴胡汤患者中已经 有50人由此引发了间质性肺炎，其中8人已经死亡，死亡者表现为体力下降，肺炎症状加重 。”小柴胡汤源于《伤寒论》和解少阳之经典方。在日本小柴胡汤是作为肝硬化和肝纤维 化的对症方，在临床上一直广泛使用［1］，临床和实验均证明小柴胡汤具有明显的 抗肝纤维化 效果。然而小柴胡汤的副作用的确是事实，使日本取缔了小柴胡汤在肝硬化患者中的使用， 小柴胡汤应该寿终正寝了吗？本文应用现代生物学观点和中医基础理论对此问题进行了的探 讨。1 肝脏的损伤和修复 肝纤维化是机体对损伤应答，修复损伤形成疤痕过程。其目的是封堵住伤口，但由于修 复应答的空间和时间不准确性，细胞外基质（ECM）量和质的变化，导致肝的组织结构发生 了改变，终肝脏功能受到了影响。事实上肝细胞应答损伤是机体所有组织损伤修复的一个 范例，这些组织包括皮肤、肺、肾、动脉血管等，该修复过程中涉及到许多相同的细胞类型 、细胞间质成分和调节因子［2］。1.1 肝损伤后间质成分质和量的变化 正常肝脏非实质细胞包括：Kupffer细胞、肝星形细胞（HSC）、 内皮细胞和Pit细胞。 肝损伤后损伤因子和炎症因子的趋化下， Kupffer细胞、 HSC和Pit细胞数量均增加。其形 态也发生变化，尤为明显是HSC转化成了肌成纤维细胞（MFB）。MFB除了具有产生间质纤维 的作用外，有人认为有收缩的功能，可以牵拉伤口边缘聚合的作用［3］。 从正常肝脏到纤维化肝脏涉及到ECM大分子构成和排列方式的变化。这些大分子包括三 个主要类型：胶原、糖蛋白和蛋白多糖。在正常肝脏中Disse间隙隔开了窦内皮细胞和肝细 胞。间隙中含无电子密度基膜样基质（非典型基膜），肝细胞的基膜是非纤维形式胶原Ⅳ、 Ⅵ、Ⅹ Ⅳ、糖蛋白和蛋白多糖组成。该基膜可维持肝脏中肝细胞、HSC、血 窦内皮细胞的功 能。在正常肝脏与基膜基质相对应是间质基质：肝被膜、门管区和血管周围，由Ⅰ、Ⅲ型胶 原纤维形式、FN、Undulin 和Glycoconjugates组成。当肝发生了纤维化时，其成分、数量 和质量均发生了变化。胶原成分和非胶原成分增加了3～4倍。在皮下ECM的类型由正常低密 度基膜样基质转变成间质类型［2］。 胶原蛋白是相对惰性的生物大分子，但也始终在进行着更新代谢。不同成熟程度的胶原 蛋白相互组合一起，愈老的胶原蛋白的分子内与分子间的交联就愈多，也愈难分解；反之新 合成的胶原蛋白，如新矽肺患者，胶原蛋白合成旺盛，分解亦加快［3］。肝癌和肝 硬化病人一般是多年老患者，其胶原纤维是属于老胶原蛋白构成，很难分解。1.2 肝损伤后间质成分空间分布和时间关系 慢性肝损伤后随着其间质构成成分的改变，间质占据的空间位置也发生了改变。其积极 意义可能是有利于损伤部位的填充和修复，出现在肝小叶中或之间的纤维桥和隔可区划损伤 部位和炎症区域，防止损伤的病灶进一步扩大，有利于消除损伤因子。然而重新构筑的间质 空间结构是无序的，其填充的位置和方向是不精确的，破坏了原器官形态和结构的完整性。 肝脏血窦毛细血管化导致了肝细胞微绒毛丧失和内皮窗孔的消失［4］，终导致了 肝功能的 障碍。在肾脏、肺和其他器官存在相似的损伤和修复过程及结果［5］。器官损伤 和修复的 组织空间变化是与修复的时间密切相关。目前尚无关于肝损伤到什么程度和什么时候开始启 动修复机制的直接报道，也没有关于什么时候停止修复的研究报告，但有迹象表明与基因的 调控有关［2］，其确切机制还不清楚。大量的研究表明损伤的修复与多种细胞因子 有关，其 中转移生长因子β1（TGF-β1）和血小板衍化生长因子（PDGF）扮演了重要的角色 ［6］。我 们的研究证明：采用猪血清免疫大鼠肝纤维化模型，在造模至3周时的鼠血清可使培养的HSC 高水平的表达TGF-β1［7］，这一事实说明纤维形成机制已经启动。同时我们还证 明HSC的细 胞增殖、表达胶原纤维和细胞因子的分泌并不同步［8,9］。另外文献报道肝纤维化 形成后有H SC细胞凋亡的现象［11］。相似的研究结果在肾、血管壁及其他组织器官损伤恢复得 到 证实［11］。即将发生细胞凋亡的HSC可高水平表达金属蛋白酶抑制酶（TIMP1） ［12］。以防止由间质 胶原酶过多的降解疤痕组织,预示修复即将结束。上述实验报道了损伤修复的启动和终止的 部分生物现象，但并没有彻底地说明器官损伤与修复的准确时空关系。
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hMSH2在子宫内膜良恶性病变中的表达及其临床意义
错配修复基因是1993年以来陆续发现的一组基因,主要包括hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2,其表达产物执行错配修复功能.错配修复(mismatch repair,MMR)是细胞复制后的一种修复机制,具有维持DNA复制保真度、控制基因变异的作用,对于维持细胞的遗传稳定起重要作用.变的参与.
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特殊眼外伤视功能损害特征、修复机制及临床治疗研究
基于全球工业化的发展、军事装备的提高,包括角膜化学烧伤、视网膜光损伤在内的特种眼外伤发病率明显提高.由于目前对此类疾病的发生、发展和转归的病理机制尚不明确,临床治疗中存在着许多难题.
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应用人工真皮修复骨外露创面的机制
目的：探讨应用人工真皮修复骨外露创面的机制。方法新西兰大耳兔72只，于头颅顶部制作创面模型，根据创面基底情况按随机数字表法随机分成3组各24只：（1）皮肤缺损组：切除皮肤保留颅骨骨膜；（2）骨膜缺损组：切除皮肤及颅骨骨膜，暴露颅骨；（3）骨烧伤组：在骨膜缺损组的基础上，将裸露颅骨用电烙铁烫伤致颅骨表层坏死，然后在各个创面上移植人工真皮。于移植后1、2、3、4周每组各取2只切取移植的人工真皮制作标本，HE染色观察人工真皮血管化情况；每组各4只进行伊文蓝灌注实验，定量检测组织中伊文蓝含量，间接测定人工真皮血管化程度。结果移植后1周，皮肤缺损组人工真皮内细胞充填较多，并有少量新生血管生长，其余2组仅见少量炎性细胞，新生血管很少；移植后2周，皮肤缺损组人工真皮内大量新生血管和成纤维细胞充填，骨膜缺损组和骨膜烧伤组人工真皮血管化迟滞；移植后3～4周骨膜缺损组和骨膜烧伤组人工真皮血管化程度接近皮肤缺损组，血管化较满意，形成有血运的薄层组织膜。伊文蓝灌注实验结果：移植后2周后人工真皮内染料灌注量皮肤缺损组即接近峰值，均显著高于骨膜缺损组和骨烧伤组[（2741±976）比（1039±590）和（403±209）μg／g，均P＜0.01]。移植后3周皮肤缺损组和骨膜缺损组均达峰值，两组间差异无统计学意义；但均显著高于骨烧伤组[（2943±793）和（2255±316）比（1125±404）μg／g，均P＜0.01]；移植后4周骨烧伤组达峰值，仍均低于皮肤缺损组和骨膜烧伤组，但差异无统计学意义[（1609±787）比（2298±778）和（2141±385）μg／g，均P＞0.05]。结论由于骨膜的缺乏和损伤，骨外露创面移植人工真皮后血管化过程延迟，其血管化过程主要起源自骨外露创面周边正常组织。
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衰老血管功能失调与核苷酸修复DNA相关
在发达国家老龄化人口中,动脉粥样硬化、糖尿病的血管功能失调与心血管疾病发病机制有关,正常机体内存在DNA的修复机制,可使损伤的DNA得到修复,但随着年龄的增加,这种修复能力下降,导致DNA的错误累积,本研究中观察到,核苷酸修复DNA基因-ERCC1发生突变导致小鼠早衰,故研究者推测:血管DNA损伤和细胞衰老密切相关,在衰老进程中,累积性DNA损伤将导致血管功能失调(Circulation,2012,Jun 15.[ Epub ahead of print]).
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《现代瘢痕学》读后谈
关于瘢痕组织的防治,国外学者曾有一句名言,"没有瘢痕,就没有创伤的愈合".这说明瘢痕形成是人体创伤愈合过程中的必然产物,是人体修复功能的一部分.在牛命伊始胚胎时期,可以获得无瘢痕愈合,但一旦胎儿离开子宫和母体,生命个体就拥有一套完整的创伤修复机制,使任何创伤终以形成瘢痕而结束,得到后的治愈.这是一条不可改变的自然规律,就像<西游记>中所说的孙悟空多变,但跳不出如来佛的手掌那样.
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脓毒症胃肠功能损伤机制及保护修复的研究进展
脓毒症是由感染引发的全身炎症反应综合征(SIRS),通常认为是由机体过度炎症反应或炎症失控所致[1].脓毒症的发病机制非常复杂,随着其病理生理、遗传、治疗的基础研究进展,目前认为脓毒症的发病机制除涉及感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等基本问题外,还包括炎症反应失控、细胞冬眠、细菌移位、基因多态性等新理论.脓毒症时常累及肠道,造成肠黏膜上皮水肿,上皮细胞膜及细胞间连接断裂,细胞坏死,上皮从绒毛顶端开始脱落,甚至黏膜全层脱落而形成溃疡,造成肠道通透性增加、肠屏障功能受损,肠道细菌及其毒素得以吸收进入循环系统而发生细菌移位,使SIRS加剧、失控,严重时诱发多器官功能障碍综合征(MODS),甚至危及患者生命[2].本文就脓毒症胃肠功能损伤的机制及其保护修复的进展进行综述.
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关于急性肾损伤与修复机制的研讨进展
急性肾损伤（AKI）的发病机制是复杂的，并在一定程度上因特定的原因而异。炎症促使这种病理生理变化在不同的情形下表现多样，并可以导致局部血液向外髓的流动减少，对肾小管功能和活力造成不良后果。微血管阻塞时常伴随血管收缩的增强。小管上皮细胞产生炎症前因子和趋化因子。为了应对双侧的缺血/再灌注损伤，小鼠肾脏生产D系列的溶解素和保护素，用以减少肾内炎症，并限制损伤程度，注射骨髓间充质干细胞（基质），可通过缺血发生24h后的血清肌酐测定来得到评估。
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专家首次为大肠杆菌植入人工碱基对
英国《自然》杂志7日公布的一项合成生物学研究显示，科学家首次将人工合成碱基对插入大肠杆菌的 DNA（脱氧核糖核酸）中，且并未影响其生长和复制过程。这一成果向利用合成技术“订制”特定生物组织迈进一步。遗传物质 DNA 由两条很长的糖链结构形成骨架，通过碱基对的结合形成稳定的螺旋结构。自然界的生命多姿多彩，基本的碱基对却只有两种：腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）和胞嘧啶-鸟嘌呤（C-G）。但美国研究人员构建出一种自然界不存在的生物体，它稳定包含一种代号为“ X-Y”的人工碱基对。美国斯克里普斯研究所等机构研究人员介绍说，将人工合成碱基对植入活体生物细胞需要克服诸多困难，比如人工碱基对需要与天然碱基对融合以保持 DNA 结构稳定。此外，DNA 在自我复制及转录为 RNA 的过程中，人工碱基对必须能在拉链样结构的 DNA 链中成功地“分分合合”，还要避免被 DNA 修复机制当作“外来者”而清除掉。
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经络机理分析
经络是人体把各个细胞有机组织起来,提供营养,运送垃圾实现人体功能的一种工作机制.经络的"硬件"包括神经系统、神经递质、括约肌、血管、细胞外基质(ECM)、肥大细胞、各种感受器,而工作的关键是神经系统的连接关系一"软件".
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学科联合攻坚克难临床基础全面突破第四军医大学三项成果获国家科技进步二等奖
本刊讯(特约记者 檀琳 徐竹蔚)在1月18日召开的国家科学技术奖励大会上,第四军医大学作为第一完成单位完成的《肿瘤分子生物治疗新靶位、新策略、新药物的研究和临床应用》、《脊髓与周围神经损伤关键修复机制及临床救治新策略》、《中国军人精神障碍流行特征和防治新策略的建立与应用》3项研究成果,获得国家科技进步二等奖.该校多个优势学科的力量,在基础和临床两方面各有突破,继连续4年获得5项国家科技进步一等奖之后,高等级成果继续保持良好态势.
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丹参与脊髓损伤后神经元自我修复机制的实验研究
脊髓损伤（SCI）是一种发生率很高的中枢神经系统（CNS）损伤，每年全球有数百万患者发病，且发病率呈逐年增高的趋势。因此有学者把21世纪的前十年称为“脊髓年”［1］。SCI的继发性损伤是中枢神经系统功能障碍的主要原因，其中包括缺血再灌注损伤机制、兴奋性氨基酸的毒性作用、炎性因子学说、凋亡学说等机制［2］。这些机制在损伤后的不同时间段发生作用，并互相交织在一起，因而使得SCI很难彻底地治愈。本研究拟通过观察丹参对大鼠SCI后脊髓神经元再生情况的影响，以揭示其参与脊髓神经元再生的机制，为临床SCI的治疗提供实验依据。
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幽门螺杆菌感染的致病机理
幽门螺杆菌(HP)感染与慢性胃炎和消化性溃疡的发病有着密切的关系,长期的HP感染可能是促使胃癌发病的重要原因.尽管HP感染可使宿主血清产生特异性抗体,但一般认为它的致病是通过局部作用实现的.HP凭借其毒力因子的作用,在胃内定植,诱发局部炎症和免疫反应,损害局部粘膜的防御/修复机制;另一方面HP感染可增加促胃泌素和胃酸的分泌,增强了侵袭因素.已经引起重视的致病因素包括细胞毒素、脂溶素、胺类和尿素酶等.
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DNA损伤、修复与帕金森病
DNA修复系统对保持神经系统功能的完整性有重要作用.DNA修复机制是由相互作用的基因产物所催化的复杂的酶组成.一个或多个酶或辅助蛋白的改变、缺失或减少都能阻碍修复过程.
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心肺复苏后脑缺血—再灌注损伤
心跳呼吸骤停后血粘滞度增高,微血栓形成是影响心肺复苏(CPR)后脑组织再灌注的重要原因.缺血时的组织低氧可使细胞内外环境发生重大变化,细胞反应可表现为坏死和凋亡,同时细胞也启动修复机制对缺氧损伤进行自我修复[1].持续缺血可使脑组织损害加重,及时恢复血流有助于逆转损害的神经元,但也可导致脑微血管损害,出现血管源性脑水肿、出血,加重脑损害.笔者就CPR后脑微循环障碍及其缺血-再灌注损伤可能发生的机制作以下综述.
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胃黏膜保护剂的药理作用和应用评价
一、胃黏膜保护剂的概念和分类胃黏膜损伤因子包括内源性因子如高浓度胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌(Hp)、十二指肠液和外源性因子如非甾体类抗炎药(NSAID)、乙醇等.胃黏膜具有下列防御和修复机制,包括黏液-碳酸氢盐屏障、黏膜屏障、黏膜下血流量、细胞更新、前列腺素(prostaglandins,PG)和生长因子等.
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热休克蛋白表达调控对角膜创伤修复作用的研究进展
在角膜创伤修复过程中,热休克反应及热休克蛋白(HSP)的表达调控有着重要作用.因此,探究调控HSP表达的因素及物质已成为研究角膜创伤修复机制及调控该过程的一个研究热点.本文就HSP的表达调控及其对角膜创伤修复作用的新研究进展作一综述.
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蛋白维护与皮肤衰老
氧化蛋白聚集是细胞衰老的标志,也是导致细胞出现衰老的主要原因之一.引起氧化蛋白聚集的主要原因是持续性的蛋白氧化损伤及细胞对受损氧化蛋白清除能力的下降~([1]).细胞内氧化蛋白的清除机制通常依赖于蛋白酶体系统对氧化蛋白的降解;此外,蛋白内部还有一些其他修复机制修复受损的氧化蛋白,如蛋氨酸残基的氧化可通过蛋氨酸硫氧化物还原酶(Msrs)系统逆转.
