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积雪草颗粒对UUO大鼠肾组织CTGF、α-SMA、HGF、MCP-1表达的影响
目的:探讨积雪草对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)、α-肌动蛋白(α-SMA)、肝细胞生长因子(HGF)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)-1表达的影响,为临床上应用积雪草延缓肾衰竭提供依据.方法:50只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、积雪草大剂量组、积雪草小剂量组、对照(福辛普利)组.每组10只,除假手术组外均成功建立UUO大鼠模型,术后21 d腹主动脉采血,检测肝、肾功能的变化;免疫组化检测CTGF、α-SMA、HGF、MCP-l的表达部位及含量.结果:模型组CTGF、α-SMA、MCP-1的表达高于假手术组(P<0.01),药物干预组指标低于模型组(P<0.01);药物干预组HGF含量显著高于模型组(P<0.01);其中积雪草大剂量组的表达高于小剂量组(P<0.01),但与福辛普利组相似(P>0.05).药物干预组BUN水平下降,Scr、ALT、AST变化不明显.结论:积雪草可通过上调UUO大鼠肾组织HGF的表达,抑制UUO大鼠肾组织CTGF、α-SMA、MCP-1表达而实现其抗肾小管间质纤维化(TIF)的作用,大剂量组与福辛普利组作用相似,且没有明显的肝肾毒性.
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积雪草对TGF-β1诱导的体外培养的肾小管上皮细胞MMP-2、TIMP-2表达的实验研究
也页目的:积雪草颗粒对TGF-β1诱导的体外培养的肾小管上皮细胞MMP-2、TIMP-2 mRNA及蛋白表达的影响。方法:将体外培养的大鼠近端肾小管上皮细胞(NRK52E)随机分为6组:正常对照组(DZ组)、TGF-β1诱导组(T组)、积雪草小( JX组)、中( JZ组)、大剂量( JD组)组及蒙诺组( M组)。培养48 h后取出,应用实时荧光定量PCR( RTFQ PCR)技术和western-blot技术检测细胞MMP-2、TIMP-2的mRNA及蛋白表达。结果:与DZ相比,T、JX、JZ、JD、M组细胞MMP-2、TIMP-2的mRNA及蛋白表达明显升高(P<0.05);JX、JZ、JD、M组细胞MMP-2、TIMP-2的mRNA及蛋白与T组相比明显下降(P<0.05),M组细胞变化与JD组相似(P>0.05)。结论:积雪草抗TIF作用可能通过抑制MMP-2、TIMP-2的高表达,调节MMP-2/TIMP-2的平衡而实现,且与其剂量呈正相关。
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苦参碱对肾小管间质MMP-3和TIMP-1的影响
目的:观察苦参碱对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠模型肾小管间质MMP-3和TIMP-1表达水平的影响,初步探讨其对小管间质纤维化的作用机制.方法:实验分为正常组(A组)、假UUO组(B组)、UUO组(C组)、苦参碱低剂量治疗组(D组)、苦参碱高剂量治疗组(E组)和福辛普利对照组(F组).运用免疫组化技术观察第7 d、14 d各组大鼠的MMP-3和TIMP-1表达水平,采用Pearson分析方法分析二者在C组中的相关性.结果:在C组和各药物组中,MMP-3表达水平在第7 d、14 d均显著低于A组和B组(P<0.05),但各药物组的表达水平明显高于C组(P<0.05);TIMP-1在A组和B组的表达低,各药物组的表达水平显著低于C组(P<0.05);MMP-3 和TIMP-1在E组与F组间均无统计学差异(P>0.05);MMP-3与TIMP-1在C组的免疫组化半定量分析呈显著负相关(P<0.01).结论:苦参碱可部分恢复肾小管间质MMP-3的表达,降低TIMP-1的表达,延缓肾小管间质纤维化的进程.
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冬虫夏草通过诱导血色素加氧酶-1表达抑制肾小管间质纤维化
目的:观察冬虫夏草对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型大鼠肾小管间质纤维化进展的保护作用.方法:72只雄性清洁级SD大鼠随机分为4组:假手术组,UUO模型组,UUO加冬虫夏草治疗组,UUO加冬虫夏草和血色素加氧酶抑制剂卟啉锌[(zinc(a)protoporphyrin η,znpp)]治疗组.各组大鼠分别于术后(建模后)第3、7、14天分批处死,留取手术侧(模型组梗阻侧)肾脏组织.采用HE、Masson染色、荧光定量PCR、免疫组织化学染色评价肾小管间质纤维化损伤程度并检测肾脏组织血色素加氧酶-1(hemoglobin oxygenase-1,HO-1),α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)mRNA及蛋白表达变化情况.结果:冬虫夏草治疗组相对于UUO模型组,肾脏病理损伤及进展程度明显减轻且HO-1的表达上调,α-SMA的表达下调(P<0.05),而冬虫夏草加HO-1抑制剂znpp后,以上作用明显减弱.结论:冬虫夏草可以通过诱导血色素加氧酶的表达减轻肾小管间质纤维化程度.
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氟伐他汀对肾衰大鼠肾脏纤维化病变进展影响及机制探讨
目的:探讨丙戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂-氟伐他汀(Fluvastatin)在慢性进展性肾小球硬化和肾小管间质纤维化过程中对肾血管损伤、肾脏细胞外基质产生和降解过程中的影响.方法:采用5/6肾切除SD大鼠制备肾小球硬化及慢性肾衰实验动物模型,予氟伐他汀治疗后分别于治疗开始、治疗后第4周、第8周时间点观察大鼠血脂、尿蛋白、肾功能及血压变化,并评价该药对肾小球及小管间质组织病理学变化的干预作用.结果:氟伐他汀可降血压、减少蛋白尿、降低血脂、改善肾功能、防止和逆转肾血管硬化、狭窄.并通过影响PAI-1uPA等因子的表达而阻抑肾脏细胞外基质的产生,促进其降解.结论:提示氟伐他汀具有防治或改善慢性进行性肾小球硬化及间质纤维化的作用.
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积雪草颗粒对单侧输尿管结扎大鼠肾组织结缔组织生长因子表达的影响
目的:研究积雪草颗粒(CTA)对单侧输尿管结扎(UUO)大鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响,为临床上应用CTA延缓肾衰竭的进展提供理论依据.方法:采用UUO大鼠模型.60只雄性SD大鼠随机分为6组:假手术(SOR)组、模型(UUO)组、积雪草颗粒大剂量组(CTAh)、积雪草颗粒中剂量组(CTAm)、积雪草颗粒小荆量组(CTAl)、蒙诺组(Monopril).术后SOR、UUO组管饲与药物组同等容积的生理盐水;CTAh、CTAm、CTAI组于术后即每日分别管饲积雪草颗粒11.2 mg·100 g-1·d-1、5.6 mg·100 g-1·d~1、2.8 mg·100 g-1·d-1;Monopfil组每日管饲蒙诺20 mg·100 g-1·d-1,术后21 d处死各组大鼠.免疫组化法检测各肾组织CTGF的表达,RT-PCR方法检测各组CTGF mRNA含量.结果:UUO组CTGF的表达明显高于SOR组(P<0.01),而CTAh组和Monopfil组各项指标明显低于UUO组(P<0.01).CTAh组和Monopril组无统计学差异(P>0.05),CTA组间比较大剂量组抑制CTGF表达优于中、小剂量组(P<0.01).结论:CTA减轻RIF的程度可能与下调CTGF的表达有关,且随剂量增加其抑制CTGF表达的生物学效应亦增大,呈量效依赖关系,CTA大剂量组抑制CTGF的效应与蒙诺组相似.
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IgAN肾小球硬化大鼠模型血/尿胱抑素C水平与肾纤维化的相关性研究
目的:探讨IgAN肾小球硬化大鼠模型血/尿胱抑素C水平的变化情况及其与肾小球硬化和小管间质纤维化的相关性.方法:将16只SD雄性大鼠随机分为假手术组和复合感染合5/6肾切除组,采用ELISA法检测大鼠第0、4、8、12周的血清胱抑素C水平及第0、4、6、8、12周的尿胱抑素C水平的动态变化,免疫荧光观察肾小球IgA表达情况,Masson染色观察第12周大鼠IgAN肾小球硬化和肾小管间质纤维化的情况,并进行肾小球硬化积分和肾小管-间质纤维化积分,分析其与血/尿胱抑素C水平变化的相关性.结果:复合感染合5/6肾切除组血/尿胱抑素水平均明显高于假手术组,呈时间依赖性上升,并与肾小球硬化积分和肾小管间质纤维化积分呈正相关(R1=0.81,R2=0.66,P<0.01和R3=0.70,R4=0.69,P<0.01).结论:血/尿胱抑素C水平可能是反映IgAN肾小球和肾小管间质纤维化程度的可靠指标.
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骨形态发生蛋白-7在幼年大鼠肾小管间质损伤中的表达及意义
目的:探讨单侧输尿管梗阻(UUO)幼年大鼠肾间质纤维化形成过程中骨形态发生蛋白-7(BMP-7)的表达趋势及其与转化生长因子-β1(TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的相关关系;观察血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的干预作用.方法:采用单侧输尿管结扎制备UUO模型.3~4周龄幼年Wistar雄性大鼠随机分为对照组、模型组和干预组.于实验第3、7、14、28天取大鼠8只处死.HE及Masson染色观察肾组织的病理改变;免疫组化半定量检测各组大鼠肾组织BMP-7、TGF-β1及α-SMA蛋白表达.了解BMP-7与TGF-β1、α-SMA、肾间质纤维化程度的关系.结果:随梗阻时间延长,模型组BMP-7表达逐渐下降,TGF-β1、α-SMA表达进行性增高,干预组BMP-7表达较模型组显著增加(P<0.05);TGF-β1、α-SMA表达较模型组明显减少(P<0.05).模型组肾小管间质TGF-β1、α-SMA表达明显增高(P<0.05),BMP-7表达显著减少(P<0.05).与模型组相比,干预组肾小管间质TGF-β1、α-SMA表达显著减少(P<0.05),而BMP-7表达显著增多(P<0.05).BMP-7与TGF-β1、α-SMA、肾间质纤维化程度成负相关(r分别为-0.844、-0.787、-0.952,P均<0.01).结论:BMP-7表达减少伴随着肾小管上皮细胞转分化出现,提示BMP-7可能具有维持小管上皮细胞表型作用.苯那普利联合氯沙坦可能通过下调TGF-β1、α-SMA蛋白的异常高表达,上调BMP-7蛋白的异常低表达,直接或间接负性调控肾小管上皮细胞转分化,阻止肾间质纤维化进展.
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李平教授治疗慢性肾脏病蛋白尿的思路与方法
蛋白尿是肾脏疾病的主要临床表现,也是影响肾脏疾病进展的主要原因之一.长期的、大量的尿蛋白丢失不仅仅导致血浆蛋白降低、脂代谢的紊乱,更重要的是丢失的蛋白在肾小管间质内刺激大量炎症因子的产生,加速肾小管间质纤维化的形成.
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肾小管间质纤维化动物模型和药物干预
肾小管间质纤维化( tubulointerstitial fibrosis,TIF)是几乎所有肾脏疾病进展至终末期肾病的共同病理表现,已经作为判断肾功能下降严重程度和预后的一个重要指标[1]。建立稳定的肾纤维化动物模型,研究TIF 的发病机制、抑制TIF 的发生发展具有重要意义。
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肾小管间质肌成纤维细胞来源——事实与争议
肾小管间质纤维化是慢性肾脏病进展过程中十分重要的、共同的病理改变,对慢性肾脏病的预后有着极其重要的影响.其主要病理特征为炎症细胞浸润、小管萎缩,毛细血管丢失和大量胞外基质成分(ECM)积聚.近年来,人们围绕细胞外基质产生的机制进行了大量研究,其中肌成纤维细胞被认为是产生胞外基质的主要细胞.然而肌成纤维细胞从何而来,目前存在不少争议.本文将着重对有关肌成纤维细胞来源的研究进行综述.确定肌成纤维细胞来源,对于靶向性抗纤维化治疗将具有十分重要的意义.
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单侧输尿管梗阻大鼠α-平滑肌蛋白和E-钙黏蛋白表达与肾小管上皮细胞转分化
肾小球硬化和肾小管间质纤维化是各种原因引起的肾脏疾病进展为终末期肾功能衰竭的共同途径[1],而肾小管间质纤维化在其中的意义尤为重要.近年来研究提示肾小管上皮细胞转分化是致肾纤维化的重要机制之一.本研究采用免疫组织化学方法探讨单侧输尿管梗阻(UUO)幼年大鼠慢性肾小管间质纤维化形成的不同时期,肾小管上皮细胞转分化的相关分子E-钙黏蛋白与α-平滑肌蛋白的蛋白表达趋势及给予干预治疗的效应.
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肝细胞生长因子对糖尿病肾病肾脏形态的影响
肝细胞生长因子(HGF)在糖尿病肾病(DN)发生中,它可通过降低转化生长因子-β(TGF-β)和血小板源性生长因子(PDGF)的表达以及成肌纤维细胞的形成、促进肾脏表达基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、降低组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1和TIMP-2的水平,从而阻止肾小管间质纤维化和延缓肾小球硬化[1].
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细胞因子与肾小管间质纤维化的实验研究进展
各种慢性肾脏疾病,随着病情的进展,终都将导致肾小球硬化及肾小管间质纤维化,从而进展为终末期肾脏疾病(ESRD).本文主要综述了肾小管间质纤维化的发生机制及干预治疗的实验研究进展.
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纤溶酶原激活物及其抑制剂-1与肾间质纤维化
肾间质纤维化(RIF)几乎是所有慢性肾脏疾病进展到后期的终结果[1].无论肾脏病原发病因和部位在肾小球、肾小管还是肾血管,大多数进展性肾病均可见到肾小管间质纤维化.大量研究表明,RIF的程度与肾功能的相关性比肾小球硬化与肾功能的相关性更为密切,因此RIF越来越被人们所重视.实验及临床研究表明,细胞外基质蛋白(ECM)的过度合成及沉积和ECM降解受抑制是RIF形成的主要机制之一[2].作为调控ECM代谢的重要ECM降解酶系,纤溶酶原激活物(PA)及其抑制剂(PAI)的表达及活性异常在RIF病变中的作用至关重要.
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活血化瘀通络中药对糖尿病肾病大鼠肾小管间质纤维化的影响
目的:探讨活血化瘀通络中药对糖尿病肾病大鼠肾小管间质纤维化的影响,分析中药在肾小管损伤及间质纤维化过程中的肾保护作用及可能的作用机制.方法:研究时间为2015年1月-2015年12月,选择健康雄性SD大鼠60只,所有大鼠给予自由饮水进食适应1周,随机分组为正常组、模型组、活血化瘀通络组,每组大鼠20只,模型组、活血化瘀通络组行大剂量注射链脲佐菌素一次性腹腔注射建立糖尿病肾病模型,活血化瘀通络组造模后给予活血化瘀通络中药处理,观察与记录肾小管间质纤维化的变化.结果:正常组大鼠一般状态良好,模型组大鼠出现了明显的多尿、消瘦、多饮、多食症状;与模型组相比,活血化瘀通络组的大鼠一般情况好转.与正常组相比,模型组24 h尿蛋白定量明显增多(P<0.05),与模型组相比活血化瘀通络组24 h尿蛋白定量明显减少(P<0.05).病理学显示正常组大鼠肾小球结构完整清晰;模型组大鼠:肾小球的毛细血管球肥大,基底膜增厚;与模型组相比,活血化瘀通络组的大鼠肾小球病理改变较轻.免疫组化显示正常组AngⅡ和AT1R在大鼠肾脏的表达主要位于肾小管内,与正常组相比,模型组、活血化瘀通络组的AngⅡ和AT1R表达明显增加(P<0.05);与模型组相比,活血化瘀通络组的AngⅡ和AT1R表达明显降低(P<0.05).结论:活血化瘀通络中药可以改善糖尿病肾病大鼠的一般情况,减少糖尿病肾病大鼠尿蛋白的排泄,减少肾脏组织中AngⅡ和AT1R的表达,减轻肾功能的损伤,从而减缓对于肾小管间质纤维化的影响.
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罗格列酮联合替米沙坦对单侧输尿管梗阻大鼠慢性肾纤维化的改善作用
[目的]观察罗格列酮、替米沙坦单用及联合使用对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾脏纤维化的作用.[方法]大鼠随机分成5组,即假手术组、模型组、罗格列酮干预组、替米沙坦干预组、联合用药组.术后14 d处死.RT-PCR方法检测肾皮质TGF-β1及TIMP-1 mRNA的表达,Western blotting方法检测肾皮质中MMP-9蛋白的表达.[结果]罗格列酮、替米沙坦单用都可减轻UUO模型大鼠肾脏TGF-β1和TIMP-1高表达;二者联合应用时,肾组织TGFβ1和TIMP-1表达下降更有显著性意义(P<0.05).罗格列酮、替米沙坦单用或联合应用对UUO模型大鼠肾组织MMP-9表达无明显影响(P>0.05).[结论]罗格列酮、替米沙坦均可下调TGF-β1的表达,纠正MMP-9/TIMP-1的失衡.
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抗肾间质纤维化在肾脏病研究中的新进展
肾小管间质纤维化是各种慢性肾脏病向终末期进展过程中的一种共同病理表现.近年来,众多研究表明肾间质纤维化与慢性肾衰竭的进展密切相关[1].
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糖尿病肾病诊治的新进展
糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常见的严重微血管并发症,是糖尿病死亡的主要原因.DN以早期肾小球高滤过,肾小球肥大,晚期肾小球系膜区细胞外基质增生,肾小管间质纤维化,终导致肾小球硬化为特征.其中国内发病率:1型糖尿病中5~10年发生DN的发病率为30%~50%,2型糖尿病中10~20年发生DN为15%~20%.据"美国肾脏资料系统(USPDS)"的统计,超过30%的终末期肾衰(ESRD)由糖尿病所致,己成为肾功能衰竭的首位原因[1],我国也有这种趋势.WHO预测二十一世纪糖尿病将在发展中国家流行,因此早发现、早诊断、早治疗对保护DN患者肾功能,延缓肾衰有重要意义.
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活性维生素D3对进展性肾炎大鼠肾小管间质损伤的干预作用
目的:探讨活性维生素D3对进展性肾炎大鼠肾小管间质损伤的干预作用及对肾间质纤维化的影响。方法实验动物按数字随机表法分为假手术组、进展性肾炎组(模型组)、活性维生素D3干预组(治疗组),每组7只。除对照组外,均采用右肾切除并两次注射 IgG(OX-7)鼠抗人Thy1.1单克隆抗体制备进展性肾炎大鼠模型。活性维生素D3干预8 w后,检测各组大鼠24 h尿蛋白、血肌酐( Scr)、尿素氮( BUN)及电解质的变化,并观察肾组织病理改变。免疫荧光检测肾小管间质低氧诱导因子( HIF)-1α的表达,原位杂交检测肾小管间质结缔组织生长因子( CTGF) mRNA的表达。结果与模型组比较,活性维生素 D3治疗不仅使 HIF-1α、CTGF 表达显著下调( P<0.05),还能使大鼠24 h 尿蛋白、BUN 明显降低( P<0.05),肾组织病理损害明显减轻。结论慢性低氧上调了HIF-1α及前纤维因子的表达,活性维生素 D3可能通过明显降低进展性肾炎大鼠肾小管间质HIF-1α、CTGF的表达,减轻肾小管间质纤维化而发挥肾脏保护作用。