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蛋白尿与免疫损伤机制的研究
肾小球疾病的病因和发病机制极为复杂,有众多因素参与,其中免疫损伤是多数肾小球疾病发生过程中的共同环节,几乎所有肾小球疾病的发病过程都有免疫学机制的参与.而蛋白尿是肾脏疾病常见的临床表现之一,它不仅是肾脏损伤的标志,而且作为一个独立的致病因素参与肾脏疾病的进展.本文就蛋白尿与免疫反应之间的关系作一综述.
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羟苯磺酸钙与贝那普利治疗早期糖尿病肾病的疗效比较
糖尿病肾病(DN)是糖尿病的慢性微血管并发症之一,也是糖尿病患者死亡的主要原因.在发达国家,DN已成为终末期肾病(ESRD)主要的病因.随着我国人民生活水平的提高及人口老龄化,DN的发病率也在逐年增高.DN的早期表现为肾小球"三高"(肾小球内高压、高灌注、高滤过)、肾小球肥大,出现微量白蛋白尿,继而肾小球系膜区细胞外基质(ECM)增生,肾小管间质纤维化,肾小球滤过率(GFR)进行性下降,尿蛋白逐渐增多,肾功能减退,后导致肾小球硬化,肾功能衰竭[1].在DN早期,肾脏病变尚处于可逆阶段,给予积极的治疗,可延缓甚至阻止其恶化.故加强对早期DN的认识及提高防治水平,对于提高患者的生存质量及降低医疗费用具有十分重要的意义.羟苯磺酸钙系血管保护剂,能够降低微血管壁通透性、血液黏稠度和血小板的高聚集性,可预防和治疗微循环障碍引起的多种疾病.本文旨在探讨羟苯磺酸钙对DN的疗效及作用机制.
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固精方治疗慢性肾脏病蛋白尿30例疗效观察
蛋白尿是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的主要临床表现之一,常迁延难愈,病情反复.长期蛋白尿可引起肾小球硬化和肾小管间质纤维化,加速肾病进展.因此,减少和控制蛋白尿是延缓慢性肾脏病,进展的治疗手段之一.本病散见于"尿浊"、"腰痛"、"虚劳"等记载中,为虚实夹杂之证,脾肾亏虚为致病因素,故益气固摄法是临床常见的治法之一.本文采用具有益气固摄作用的固精方治疗脾肾气虚型蛋白尿取得满意疗效,现报告如下.
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三七对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织和尿中细胞间黏附分子-1表达的影响
观察三七对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织和尿中细胞间黏附分子-1( ICAM-1)表达的影响,初步探讨其肾脏保护作用的部分分子生物学机制.方法 采用单侧输尿管梗阻(UUO)诱导大鼠肾小管间质纤维化模型.将52只SD大鼠随机分为假手术组(n=12)、模型组(n=20)、三七0.84 g·kg-1·d-1组(n=20).术后第7,14天留取标本处死大鼠,处死前24 h留取大鼠尿液用双抗体夹心酶联免疫吸附法( ELISA)检测ICAM-1的变化;用免疫组化方法检测肾组织内ICAM-1表达和定位.结果 与假手术组相比,模型组大鼠第7,14天肾小管间质损伤评分明显增高(P<0.05),肾组织及尿ICAM-1表达水平明显升高,且2者之间以及肾组织ICAM-1与肾小管间质损伤病理评分(肾损伤指数)呈正相关关系.三七0.84 g·kg-1 ·d-1组肾脏病理改变及肾组织和尿中ICAM-1的表达明显受到抑制(P<0.05);与同期模型组比较有明显统计学意义(P<0.05).结论 UUO模型组大鼠肾组织ICAM-1表达与肾损伤指数和尿ICAM-1水平分别呈正相关,提示尿中ICAM-1可作为检测肾组织ICAM-1的表达水平的指标.三七改善了模型组大鼠肾小管间质的病理组织学改变,对肾小管间质纤维化具有一定的保护作用,其机制可能部分地与下调肾组织和尿中ICAM-1的水平有关.
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积雪草对TGF-β1诱导的体外培养肾小管上皮细胞MCP-1、HGF、MMP-2、TIMP-2表达的影响
目的:观察积雪草颗粒对TGF-β1诱导的体外培养的肾小管上皮细胞单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、肝细胞生长因子(HGF)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)mRNA表达的影响.方法:将体外培养的大鼠近端肾小管上皮细胞(NRK52E)随机分为6组:正常对照组、TGF-β1刺激组、积雪草小、中、大剂量组及蒙诺组.培养48h后取出,应用实时荧光定量PCR技术检测细胞MCP-1、HGF、MMP-2、TIMP-2的mRNA表达.结果:与正常对照组比较,TGF-β1刺激组细胞MCP-1、MMP-2、TIMP-2的mRNA表达明显升高(P<0.05),HGF mRNA表达显著增加(P<0.05);各药物干预组与TGF-β1刺激组相比MCP-1、MMP-2、TIMP-2的mRNA明显下降(P<0.05),HGFmRNA表达明显增加(P<0.05);蒙诺组细胞变化与积雪草大剂量组相似.结论:积雪草抗TIF作用可能通过抑制MCP-1、MMP-2、TIMP-2的高表达,上调HGF的表达,调节MMP-2/TIMP-2的平衡而实现,且与其剂量呈正相关.
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解毒活血法对UUO大鼠IL-1β和TNF-α的影响
目的:通过观察解毒活血法对大鼠肾组织白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)的影响,探讨其对UUO大鼠的保护作用及可能机制.方法:采用结扎左侧输尿管的方法复制UUO大鼠模型.治疗组大鼠分别灌服缬沙坦26mg/kg·d,解毒活血中药12g/kg·d,24g/kg·d,共14d.放射免疫法检测IL-1β,免疫组化检测肾组织中TNF-α的蛋白表达.结果:模型组大鼠IL-1β和TNF-α的表达明显增高,各治疗组表达较模型组明显减弱.结论:解毒活血方药可降低肾组织中IL-1β和TNF-α的高表达,通过抑制炎症反应减缓肾小管间质纤维化的进程.
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益肾康对UUO大鼠肾组织HGF、MCP-1及其mRNA表达的影响
目的:探讨益肾康对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾组织肝细胞生长因子(HGF)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)及其mRNA表达的影响.方法:50只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、益肾康大剂量组、益肾康小剂量组、福辛普利组.每组10只,除假手术纽外均建立UUO模型,术后21d腹主动脉采血,检测尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的变化;用免疫组化法检测HGF、MCP-1的表达部位及含量,逆转录-多聚酶链反应(RT-PCR)检测HGF和MCP-1mRNA表达水平.结果:UUO组大鼠肾间质MCP-1及mRNA表达显著高于假手术组(P<0.01);药物干预组MCP-1及mRNA表达明显低于模型组(P<0.01);益肾康大剂量组低于小剂量组(P<0.01),但与福辛普利组相似(P>0.05);药物干预组HGF及mRNA含量显著升高(P<0.01),其中益肾康大剂量组的表达高于小剂量组(P<0.01),与福辛普利组相似(P>0.05).药物干预组BUN水平下降,Scr、ALT、AST变化不明显.结论:益肾康可通过上调UUO大鼠肾组织HGF及其mRNA表达,抑制UUO大鼠肾组织MCP-1及其mRNA表达而实现抗肾小管间质纤维化的作用,益肾康大剂量组与福辛普利组作用相似,且没有明显的肝肾毒性.
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肾间质纤维化与Vimentin和α-SMA的表达
肾间质纤维化是以肾间质中细胞及胶原成分聚集增多、伴肾小管萎缩和扩张变形、小管周围毛细血管减少、肾单位进行性破坏、肾小球滤过率持续下降为特点的病理变化.肾小管间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)与肌成纤维细胞密切相关.RIF主要表现为肾小管上皮细胞变性,萎缩和消失,肾间质单核细胞的浸润,同时肌成纤维细胞增生和细胞外基质过渡集聚.
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苦参碱对单侧输尿管梗阻模型大鼠肾小管间质纤维化的影响
目的观察苦参碱对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型大鼠肾小管间质的基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3,MMP-3)、基质金属蛋白酶组织抑制物-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、结缔组织生长因子(connective tissue growthfactor,CTGF)和α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达水平的影响,初步探讨其对小管间质纤维化的作用机制.方法实验采用UUO肾间质纤维化模型作为研究模型,分为正常组、假UUO组、UUO组、福辛普利治疗组(F组)、苦参碱大剂量治疗组(苦大组)和苦参碱小剂量治疗组(苦小组).运用免疫组化技术半定量分析实验第14天各组MMP-3、TIMP-1、FN、CTGF和α-SMA的表达水平.结果UUO组和治疗组的MMP-3在UUO模型第14天均显著低于正常组和假UUO组(P<0.05),但3个治疗组的表达水平明显高于UUO组(P<0.05);TIMP-1、FN、CTGF和α-SMA在正常组和假UUO组中的表达低,而3个治疗组的表达均低于UUO组(P<0.05);各指标在苦大组与F组间的表达均无统计学差异(P>0.05).结论苦参碱可以部分恢复小管间质MMP-3的表达,同时降低TIMP-1、FN、CTGF和α-SMA的表达,从而延缓肾小管间质纤维化的进程.
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百令胶囊对肾小管间质纤维化大鼠模型肾小管损伤的保护作用
目的:观察百令胶囊对肾小管间质纤维化大鼠模型肾小管损伤的保护作用.方法:雄性3月龄SD大鼠90只,随机分为:对照组(30只),模型组(30只),预防组(30只).以2%腺嘌呤淀粉混悬液1 50mg·kg-1·d-1灌胃,连续17周,制作大鼠肾小管间质纤维化模型;预防组加以1.5g·kg-1·d-1百令胶囊溶于生理盐水灌胃以预防肾小管间质纤维化;对照组以等体积的2%淀粉溶液和生理盐水灌胃.分别于实验第7周、12周、17周时随机处死10只大鼠,进行血肌酐Cr、尿素氮BUN,24小时尿蛋白定量和尿NAG酶检测,光镜下观察肾组织的病理变化,计算肾小管间质纤维化指数.结果:①功能学变化:与对照组比较,各时相点模型组、预防组大鼠尿蛋白、尿NAG酶、血Cr及血BUN均升高(P<0.01),但预防组低于模型组(P<0.01);模型组、预防组自身对照各指标均较前一时相点升高(P<0.01).②病理学变化:7周时模型组、预防组即有肾小管间质损害;模型组、预防组自身对照肾小管间质损害均较前一时相点加重(P<0.01),但7周、12周时预防组肾小管间质损害均较模型组为轻(P<0.01),17周时两组间无显著差异(P=0.670).
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帕瑞昔布可缓解梗阻大鼠肾的纤维化
环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是前列腺素合成中的关键性限速酶,有COX-1和COX-2两种亚型.COX-1在正常组织中表达,参与生理过程;COX-2的表达与某些疾病有关[1].近10年来,已研制出不少选择性COX-2抑制剂,其中帕瑞昔布(Parecoxib)是较新出现的高选择性COX-2抑制剂[2].本研究观察了大鼠单侧输尿管梗阻术(unilateral ureteral obstruction,UUO)后肾组织及肾功能的损伤和肾组织中COX-2的表达,以探讨COX-2在肾小管间质纤维化中的作用和选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布对梗阻性肾损伤的保护作用.
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蛋白激酶C与糖尿病肾病的关系
糖尿病肾病(DN)是继发于糖尿病而引起肾脏结构和功能的改变,是糖尿病微血管病变的主要表现.DN发生于30%~40%的糖尿病病人,以基底膜增厚、肾小球系膜增厚和肾小管间质纤维化为特征[1,2].组织学特征为由高糖诱导多种细胞因子引起的细胞外基质(ECM)沉积[3,4].DN是糖尿病常见的并发症,也是糖尿病患者的主要死因之一.因此,DN是内分泌科医师和肾脏病医师面临的重要问题.由于分子生物学和细胞生理学等基础学科的发展,发现蛋白激酶C(PKC)通过信号转导在DN发展过程中起重要作用,成为现在研究的热点.本文将从以下几方面研究它们之间的关系.
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结缔组织生长因子与肾间质纤维化研究进展
肾小管间质纤维化被认为是各种原因引起的慢性肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的终共同通道[1].细胞因子在纤维化过程中发挥着重要的作用,其中转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)可能是主要的致纤维化细胞因子,大量证据表明TGF-β的增多与组织纤维化存在因果关系[2].
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辣椒素通过抑制肾小管间质纤维化改善高盐诱导肾脏损害的作用
目的 探讨辣椒素对高盐诱导肾小管间质纤维化(RIF)的作用和机制.方法 雄性Wistar大鼠36只,随机分为普食组(n=12,0.5%正常盐饲料)、高盐组(n=12,4%高盐饲料)、辣椒素组(n=12,4%高盐+0.02%辣椒素饲料).每4周用智能无创鼠尾动脉血压仪测大鼠尾动脉收缩压;24周测定血肌酐、24 h尿蛋白、尿视黄醇结合蛋白和尿TH-糖蛋白;HE、Masson染色观察肾髓质形态及纤维化;免疫组化法及Western-blot法检测肾髓质区瞬时受体电位通道香草醛亚型1 (TRPV1)、转化生长因子β1(TGF-β1)、p-Smad2/3、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、波形蛋白、I型胶原、Ⅲ型胶原蛋白表达.结果 与普食组相比,高盐组大鼠血压升高[(138.9±6.8)比(107.8±7.6)mm Hg,P<0.05],RIF指数明显增高(23.55±2.23比11.30±1.26,P<0.05),24 h尿蛋白、视黄醇结合蛋白明显增高,TH-糖蛋白降低;肾脏髓质区TRPV1表达降低,TGF-β、α-SMA、p-Smad2/3、波形蛋白、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原蛋白表达增高.辣椒素干预后,大鼠尾动脉收缩压较高盐组明显降低[(119.5±8.3)比(138.9±6.8)mm Hg,P<0.05],RIF指数明显降低(15.65±1.72比23.55±2.23,P<0.05),24 h尿蛋白、视黄醇结合蛋白降低,TH-糖蛋白排泄增高,肾髓质TRPV1表达明显增加,TGF-β1、α-SMA、p-Smad2/3、波形蛋白、I型胶原、Ⅲ型胶原蛋白表达显著降低(均P<0.05).结论 长期高盐摄入可诱导Wistar大鼠RIF,辣椒素可能通过激活TRPV1,抑制RIF,改善高盐诱导的高血压肾脏损伤.
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糖尿病肾病肾小管间质纤维化与肌成纤维细胞
糖尿病肾病(DN)是糖尿病重要的慢性并发症,是肾功能衰竭的主要原因之一.DN中肾小球病变得到了广泛关注,肾小管间质的病变却未引起足够重视.糖尿病初期表现为肾小管肥大、肾小管管腔扩张、肾小管基底膜增厚,晚期则出现肾小管萎缩及肾小管间质纤维化,肾小管间质纤维化的部位常伴有肾小球纤维化,但也可以不伴有肾小球纤维化.
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肾脏纤维化的进展与挑战
肾脏纤维化是各种原因引起的慢性肾脏病(CKD)进展至终末期肾病(ESRD)的共同病理特征,包括肾小球硬化、肾小管间质纤维化和血管硬化.流行病学调查发现,全球成人CKD患病率高达10%以上,而其中大约1%患者不可避免地发展为ESRD.CKD进展至ESRD后,患者必须依赖肾脏替代治疗(透析或肾移植)维持生命,不仅严重影响生活质量,而且耗费大量医疗资源.因此,阐明肾脏纤维化发生机制对于CKD防治具有十分重要的意义.
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肾小管上皮-间充质转化的研究现状
肾小管间质纤维化(TIF)几乎是所有慢性肾脏病进展至终末期肾病(ESRD)的终共同通路,肾小管上皮-间充质转化(EMT)是TIF的关键发病机制,成为目前肾脏领域研究的热点。本文旨在综述肾小管EMT的研究现状,总结目前肾小管EMT研究存在的问题及展望,为今后肾小管EMT的研究以及TIF的治疗提供新的思路。
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环孢菌素A致大鼠肾小管间质细胞凋亡及Losartan、Enalapril的保护作用
以低盐饮食(钠含量0.05%)饲养大鼠7天后随机分成①对照组,②CsA 处理组,③CsA+盐酸维拉帕米处理组,④CsA+Losartan处理组,⑤CsA+Enalapril处理组。CsA皮下注射剂量为15mg/(kg*d),连续4周。用TUNEL法检测凋亡细胞,免疫组化方法观察增殖细胞核抗原(PCNA)、Fas抗原表达。结果发现CsA处理后大鼠肾小管间质凋亡细胞较对照组明显增加,增殖细胞也有代偿性增加,肾小管上皮细胞Fas抗原表达增多。与CsA处理组相比,Losartan、Enalapril处理组肾小管间质细胞凋亡和Fas抗原表达明显减少。结果提示CsA可促进肾小管间质细胞凋亡,导致肾小管间质纤维化,Fas可能是介导肾小管细胞凋亡的重要介质。Losartan、Enalapril对CsA所致的肾小管间质细胞凋亡有保护作用。
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单侧输尿管结扎大鼠肾皮质PDGF-B表达及补阳还五汤对其抑制作用
目的:探讨单侧输尿管结扎大鼠肾皮质内PDGF-B的表达及补阳还五汤对其表达的调节作用.方法:采用单侧输尿管结扎的大鼠模型,观察补阳还五汤对大鼠肾皮质血小板源生长因子(PDGF)B链mRNA表达的影响.结果:补阳还五汤可显著抑制PDGF-B链mRNA的表达.结论:补阳还五汤对PDGF-B mRNA表达的抑制作用可能是其发挥临床疗效的机制之一.
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小分子热休克蛋白在大鼠肾间质纤维化中的表达
目的 观察小分子热休克蛋白27(HSP27)在肾小管间质纤维化(TIF)大鼠肾组织中的表达.方法 建立单侧输尿管梗阻(UUO)TIF大鼠模型,应用组织病理学和免疫组织化学SP方法,观察大鼠TIF的形成、HSP27、TGF-1及-SMA的表达.结果 大鼠TIF过程中,肾皮质小管表达HSP27明显上调,主要分布于扩张肾小管上皮细胞,UUO第3天达高峰,以后随着纤维化的进展逐渐下降,并与TIF程度呈负相关.结论 在大鼠TIF形成过程中,肾皮质小管HSP27的表达明显上调,并可能是损伤肾小管上皮细胞的早期应激反应.