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缬沙坦联合雷公藤多苷治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿的疗效观察
慢性肾小球肾炎(以下简称慢性肾炎)是由多种原因导致的肾小球的慢性疾患.蛋白尿是其主要症状之一,它不仅能反映肾小球损伤,而且与肾小管间质纤维化的发生发展密切相关,是一个导致肾脏病变进展的独立因素,大量和持续性蛋白尿是肾实质慢性进行损害和加重的标志.控制蛋白尿有利于延缓慢性肾脏病的进展.我们应用缬沙垣联合雷公藤多苷治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿60例,疗效满意,报告如下.
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硫化氢在单侧输尿管梗阻大鼠肾小管间质纤维化中的水平变化及其干预影响
目的 本研究通过构建单侧输尿管梗阻(UUO)诱导肾小管间质纤维化(TIF)大鼠模型,观察硫化氢(H2S)在血浆中的水平变化及两种关键合成酶胱硫醚β-合酶(CBS)、胱硫醚γ-裂解酶(CSE)在梗阻肾中的表达,并探讨H2S在TIF中的作用.方法 构建UUO致TIF大鼠模型,96只Sprague Dawley大鼠随机分为假手术组、模型组、NaHS低剂量治疗组(低剂量组)和NaHS高剂量治疗组(高剂量组),每组24只.治疗组分别于术后立即腹腔注射NaHS 1.4 μmol/kg和7μmol/kg,每日两次;假手术组和模型组同时腹腔注射等量生理盐水.各组分别于术后7d、14 d及21 d随机处死8只大鼠,采用去蛋白法测定血浆H2S含量;梗阻肾组织行苏木精-伊红及Masson染色,观察肾脏病理学变化;免疫组化方法检测梗阻肾组织CBS、CSE蛋白表达;RT-PCR法检测梗阻肾组织CBS mRNA、CSE mRNA的表达.结果 UUO大鼠肾小管间质损伤程度与血浆H2S浓度呈负相关(r=-0.891,P<0.01);外源性给予NaHS能显著减轻肾小管间质损伤(P<0.01),上调肾组织CBS、CSE蛋白及其mRNA的表达和血浆H2S水平(P<0.01),肾小管间质纤维化程度明显减轻(P<0.01);低、高NaHS剂量组间血浆H2S水平、CBS、CSE蛋白及其mRNA表达比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论 H2S参与UUO致肾小管间质纤维化的发展过程,而且CBS/H2S体系和CSE/H2S体系在TIF中发挥关键作用.外源性补充NaHS可以延缓TIF的进展.
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肾小管上皮间充质转化与肾脏纤维化
肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病( chronic kid-ney disease, CKD),包括原发性、继发性肾小球疾病,肾小管间质和血管疾病以及肾移植慢性排斥性病变发展至终末期肾脏病共同的终通路。目前认为,肾脏纤维化是不可逆的进行性病变,终需透析治疗或肾移植,对患者、家庭及社会造成沉重的负担。尽管世界各国肾脏病学者做了大量的工作,但目前对肾脏纤维化的发病机制仍缺乏全面认识,严重阻碍了临床抗纤维化治疗的有效进行。近年来,研究表明:在肾脏损伤过程中,多种因子可诱导上皮细胞转化为成纤维细胞/肌成纤维细胞,引起肾小管缺失与细胞外基质蛋白沉积,这一过程被称为上皮间充质转化( epithelial-mesenchymal transition, EMT)[1-2]。本文就近年来肾小管上皮细胞EMT在肾脏纤维化的作用及机制研究进展进行综述。
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大剂量氯沙坦钾对急进性肾炎大鼠肾小管间质纤维化的抑制机制研究
目的 观察大剂量氯沙坦钾治疗前后转化生长因子-β1(TGF-β1),结缔组织生长因子(CTGF),和热休克蛋白47(HSP47)在急进性肾炎大鼠肾小管间质中的表达,并探讨上述因子在肾小管间质纤维化中的作用.方法 将雄性成年SD大鼠分为急进性肾炎组和正常对照组,急进性肾炎组采用切除右侧肾脏,并在第1周、2周静注抗Thy1.1抗体(1.2mg/kg)造模,在第4周急进性肾炎模型建立后分为:阳性对照组,无药物干预组;低剂量氯沙坦钾组(20mg/L);和高剂量氯沙坦钾组(80mg/L).分别在第4周、8周检测各组大鼠的24小时尿蛋白、鼠尾血压和血肌酐;同时留取部分残余肾组织做PAS,PAM,Masson等组织学标本,采用免疫组化、原位杂加和Rt-PCR分别检测肾小管间质纤维化前驱因子:TGF-β1,CTGF和HSP47在肾小管间质中的表达.结果 (1)低剂量和高剂量氯沙坦钾组的收缩期血压和血肌酐均显著低于8周的无药物干预组;与低剂量组(108±20.5mg/d)相比,高剂量氯沙坦钾组(29±3.6mg/d)24小时尿蛋白的下降还明显低于第4周组.(2)与低剂量组相比,高剂量氯沙坦钾组肾小管间质损害程度的评分不仅低于8周的无药物干预组(P<0.01),还较第4周组有显著的下降(P<0.05).(3)低剂量和高剂量氯沙坦钾组TGF-β1的表达较8周无药物干预组和第4周组均明显的下降.高剂量氯沙坦钾组CTGF和HSP47的表达较8周无药物干预组和第4周组均显著的下降;而低剂量氯沙坦钾组CTGF和HSP47的表达仅明显低于8周无药物干预组,与第4周组比较无明显的统计学意义.结论 氯沙坦钾可能通过下调急进性肾炎大鼠模型中肾小管间质前纤维因子TGF-β1、CTGF 和HSP47的表达,从而抑制了肾小管间质纤维化的进展.尤其是大剂量氯沙坦钾组,可能通过对CTGF 和HSP47因子的显著下调,逆转了肾小管间质的纤维化(与第4周组相比较).
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Smad 6和Smad 7基因治疗对肾小管间质纤维化进程的影响
目的观察腺相关病毒(rAAV)介导的Smad 6和Smad 7基因治疗对单侧输尿管梗阻性(UUO)肾小管间质纤维化进程的影响.方法构建产生表达Smad 6和Smad 7基因的无辅毒腺相关病毒载体,再将此病毒颗粒通过肾动脉途径转移到UUO模型.30只Wistar大鼠随机分为假手术组、梗阻组、LacZ AAV转染组、Smad 6 AAV转染组和Smad 7 AAV转染组(n=6),于术后第3周处死大鼠.采用β-半乳糖苷酶染色和免疫组化观察外源基因的定位,Western印迹法观察外源基因、胞内磷酸化Smad 2、PAI-1和α-SMA的表达;底物酶谱法检测MMP-2和MMP-9活性,分光光度法测定肾组织羟脯氨酸含量.结果Smad 6和Smad 7成功地转染到外髓的肾小管间质区,定位在肾小管和集合管细胞,而血管细胞、肾小球或间质细胞均未见有AAV转移基因的表达.Smad 7基因治疗可显著降低肾组织PAI-1、α-SMA的表达和肾组织羟脯氨酸含量,增加MMP-2和MMP-9活性,这些作用与Smad 7阻断Smad 2磷酸化有关.相反,Smad 6没有这样的治疗作用.结论Smad 7基因转移能有效缓解单侧输尿管梗阻肾小管间质纤维化,AAV介导的Smad 7基因转移有望成为治疗肾小管间质纤维化的方法之一.
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氯化钴积聚缺氧诱导因子对5/6肾切除大鼠肾小管间质纤维化的影响
进展性肾脏疾病存在慢性缺氧和肾小管周围毛细血管(PTC)的丧失,缺氧诱导因子(HIF)是缺氧适应时恢复细胞内环境稳定的一个核心调节因子,其转录激活靶基因后具有刺激血管新生、红细胞生成和无氧代谢等诸多作用[1].
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骨髓间充质干细胞在肾小管间质纤维化大鼠肾脏中的定位与分布
肾小管间质纤维化(TIF)是几乎所有慢性肾脏疾病进展至终末期肾功能衰竭的主要原因之一,是临床治疗的难题.
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结缔组织生长因子在大鼠肾小管间质纤维化中的表达及意义
在一些伴有细胞增殖、细胞外基质(ECM)沉积和小管间质损伤的肾脏疾病,肾间质结缔组织生长因子(CTGF)mRNA表达上调,提示它是调节肾脏纤维化的关键因子[1],但CTGF在肾小管间质纤维化发生发展中的动态变化规律,及其对肾间质ECM合成和降解的调节机制仍待阐明.
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螺内酯对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的防治作用
肾小管间质纤维化是进行性肾损害的主要病理特征,阻抑肾间质纤维化的进展意义重大.醛固酮在肾脏病进展中起重要作用[1],然而拮抗醛固酮的作用对肾间质纤维化的影响及其机制仍未阐明.在本研究中我们观察了醛固酮受体拮抗剂螺内酯对肾间质纤维化的影响并初步探讨了其可能的作用机制.
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肝细胞生长因子对大鼠肾小球系膜细胞表达基质金属蛋白酶及纤连蛋白的影响
肝细胞生长因子(HGF)能通过促进肾小管上皮细胞(TEC)合成基质金属蛋白酶(MMPs)而激活基质降解途径来减缓肾小管间质纤维化的进展[1].但HGF是否能通过促进MMPs表达来延缓肾小球硬化目前尚未见到相关报道,因此我们拟通过研究HGF对大鼠系膜细胞(MC)表达MMP-2、-9以及纤连蛋白(FN)的变化以探讨HGF对ECM的异常代谢可能的作用.
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福辛普利对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏保护作用机制研究
肝细胞生长因子(HGF)是一种具有多种生物学效应的蛋白.研究表明,重组HGF或HGF基因治疗可以明显延缓肾小管间质纤维化的进展.我们利用单侧输尿管梗阻(UUO)模型观察ACEI福辛普利对大鼠输尿管梗阻后肾脏HGF、转化生长因子β1(TGF-β1)及增殖细胞核抗原(PCNA)表达的影响,从而为ACEI在减轻肾间质炎症和纤维化中的应用提供新的理论依据.
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血管紧张素Ⅱ对人肾小管上皮细胞血小板反应蛋白1及转化生长因子β1表达的影响
血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)是RAS系统的重要成分,是导致肾脏损伤的重要因素.为进一步探讨在Ang Ⅱ肾小管间质纤维化中的作用,我们观察了Ang Ⅱ对体外培养的人肾小管上皮细胞血小板反应蛋白1(TSP1)和转化生长因子β1(TGF-β1)的影响.
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阿托伐他汀对单侧输尿管梗阻大鼠肾小管间质纤维化的影响
阻止或延缓肾小管间质纤维化对慢性肾衰竭的治疗具有重要现实意义.阿托伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂(HMA-CoA),主要用于高脂血症的治疗.近年来研究表明除降脂作用外,它还具有非依赖降脂的肾保护作用.我们拟探讨阿托伐他汀对肾小管间质纤维化的影响.
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肾小管间质纤维化中转化生长因子β1的表达特征
目的研究大鼠肾小管间质纤维化中转化生长因子β1(TGF-β1)的表达特征.方法以腺嘌呤灌胃法建立大鼠肾小管间质纤维化实验模型,应用免疫组织化学(组化)、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、原位杂交及Northernblot检测6只正常及30只模型大鼠肾组织TGF-β1蛋白及基因表达.结果6只正常大鼠肾组织TGF-β1主要位于皮髓交界处肾小管上皮细胞,TGF-β1免疫组化平均阳性表达率为(4.2±0.8)%;损伤的肾小管上皮细胞TGF-β1表达增加,给药1~5周,30只模型肾组织TGF-β1免疫组化平均阳性表达率分别为(8.3±0.4)%、(9.6±0.5)%、(11.5±1.0)%、(16.6±0.8)%及(17.8±0.9)%.各实验组TGF-β1平均阳性表达率均与正常对照组的差异有显著性意义(P<0.01);实验组的TGF-β1mRNA表达高于正常组,而且随着肾小管损伤和间质纤维化的日益加重,实验第5周TGF-β1mRNA表达量高.结论TGF-β1在肾小管间质纤维化中主要由受损伤的肾小管上皮细胞产生,通过自分泌及旁分泌途径发挥促纤维化作用.
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成纤维细胞生长因子与肾小管间质纤维化的关系
多数慢性肾功能衰竭都伴有肾小管间质纤维化,研究肾小管间质纤维化对于揭示慢性肾功能衰竭的发生机制有着重要的意义.已有动物实验证实,损伤和再生的肾小管能够合成和分泌较多的成纤维细胞生长因子(FGF)[1],而且细胞因子对靶细胞的作用需要相应的受体我们采用原位杂交和免疫组织化学(免疫组化)的方法检测FGF及其相应的受体(FGFR)在伴有肾小管间质纤维化的增生硬化性肾炎的肾穿刺组织的表达情况,试图阐明FGF在肾小管间质纤维化发生过程中的作用.
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蛋白尿致肾小管间质纤维化的机制及防治
肾间质纤维化是各种不同病因的慢性肾脏病进展到终末期肾病(ESRD)的共同病变过程.动物实验和临床试验表明,各种肾脏疾病进行性肾功能恶化主要取决于肾间质损伤的严重程度.蛋白尿是肾小球疾病的共同临床表现,长期蛋白尿不仅引起肾小球硬化,而且可以直接导致肾小管间质损伤,后者与肾小球疾病进展的关系更为密切.我们的研究发现,在血压、肾功能均正常且其他各项临床指标相近的条件下,显著蛋白尿IgA肾病患者的肾小球及肾小管间质损害程度更为严重,蛋白尿可作为独立的致病因子,直接造成IgA肾病患者肾小管间质损害.因此,研究肾间质纤维化的分子机制,探索有效的防治措施,对延缓ESRD的进程意义重大.本文重点阐述蛋白尿致肾小管间质损伤的机制及防治现况.
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61例原发性膜性肾病患者肾小管间质纤维化与临床特征相关性分析
目的 了解原发性膜性肾病(IMN)患者肾小管间质纤维化(TIF)与临床特征相关性.方法 回顾性分析61例IMN患者临床病理资料.结果45例IMN患者发生TIF(68.9%).TIF与年龄、血清肌酐及估计肾小球滤过率水平有关(P<0.05或0.01),Logistic回归分析显示TIF与年龄呈显著正相关(P<0.05).结论IMN患者中TIF发生率较高,高龄是TIF的危险因素.
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TGF-β与肾小管间质纤维化的研究进展
由体内分泌的信号分子组成的转化生长因子-Beta(TGF-β)超家族,目前已知约有30多种蛋白,TGF-β除调节细胞功能外,还参与了细胞发育和致癌作用,同时是导致体内纤维化强和广泛的介质之一,尤其在肺纤维化、肝纤维化、慢性胰腺炎、硬皮病和肾小球纤维化及放疗、化疗和组织移植中并发的多器官纤维化方面,TGF-β为重要的介质之一[1].
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ERK通路与蛋白尿相关性肾小管间质纤维化
多细胞生物的细胞不与外界直接接触,而以细胞膜与外界相隔.细胞外的刺激如有丝分裂原等,通过细胞的信号转导将细胞外信号传递到细胞内,从而调节细胞的代谢和功能.细胞的信号转导过程是由一个复杂的网络系统完成,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是该网络的重要组成部分,目前真核细胞内已明确4条MAPK信号转导通路,即ERK、JNK、p38及BMK,其中ERK信号通路是研究早、深入也是主要的信号通路,它参与从细胞膜到细胞核的信号转导,在细胞增殖、分化、转化及凋亡等过程中具有至关重要的作用[1].而蛋白尿是导致肾间质纤维化的重要因素.本文试就ERK信号通路与蛋白尿相关性肾小管间质纤维化关系的研究进展作一综述.
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乙醛对人肾小管上皮细胞结缔组织生长因子表达的影响
目的:通过研究乙醛对体外培养的人肾小管上皮细胞结缔组织生长因子(CTGF)基因及蛋白表达的影响,以探讨酒精导致肾小管间质纤维化的机制。方法:人肾小管上皮细胞(HK-2细胞)培养于含5%胎牛血清的DMEM/F12培养液中。以不同浓度的乙醛(0、50、100、200、400μmol/L)刺激HK-2细胞24 h。半定量RT-PCR法检测HK-2细胞中CTGF的基因表达;Western blot法检测细胞中CTGF的蛋白表达。结果:半定量RT-PCR和Western blot结果显示,正常HK-2细胞中有少量的CTGF基因和蛋白表达,随着乙醛浓度的提高,HK-2细胞中CTGF基因和蛋白的表达量逐渐升高,且具有一定的剂量依赖性。结论:乙醛能够促进体外培养的人肾小管上皮细胞合成CTGF,可能促进肾小管间质纤维化的进展。