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婆罗双树样基因4与疾病关系的研究进展
人们早对转录因子婆罗双树样基因4(SALL4)的关注,是发现SALL4突变导致了机体末端指节的发育畸形和眼球活动障碍.近2年来,关于SALL4与疾病关系方面的研究有了突破性进展,SALL4在白血病发生和维持胚胎干细胞多能性等方面起重要作用.
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卵巢癌患者RUNX3基因启动子区甲基化状态分析
目的 探讨人RUNX3(runt-related transcription factor 3 gene)基因在上皮性卵巢癌组织中的甲基化状态及其在卵巢癌发生发展中的作用.方法 用甲基化特异性PCR(MSP)检测32份卵巢癌组织、32份癌旁组织、36份卵巢良性上皮性肿瘤组织及10份正常卵巢组织中RUNX3基因启动子CpG岛的甲基化频率.培养2种卵巢癌细胞系(3AO,SKOV3),MSP法检测加入5-氮-2'-脱氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine)前后RUNX3基因在卵巢癌细胞系中的甲基化水平.逆转录(RT)-PCR检测加入5-aza-2'-deoxycytidine前后卵巢癌细胞株中RUNX3 mRNA的表达改变,及上述各卵巢组织中RUNX3基因mRNA的表达情况.结果 卵巢癌标本中53.1%(17/32)发生了RUNX3基因启动子甲基化;癌旁组织RUNX3基因甲基化率为37.5%(12/32);良性卵巢肿瘤组织中RUNX3基因甲基化率为16.7%5(6/36);10份正常卵巢组织均未检测到RUNX3基因甲基化.卵巢癌组织中甲基化率与临床分期、细胞分化程度无相关性.卵巢癌与良性卵巢肿瘤和正常组织间的甲基化率的差异有统计学意义(分别x2=10.060,x2=8.925,均P＜0.05).2株卵巢癌细胞系中均发生了RUNX3启动子甲基化,经5-aza-2'deoxycytidine处理细胞株后,可部分或完全逆转RUNX3基因启动子甲基化.RUNX3基因mRNA的表达在卵巢癌中为16.7%(6/32);癌旁组织为28%(9/32),良性肿瘤中为72%(26/36),正常组织中为80%(8/10),其表达在卵巢癌与良性肿瘤和正常卵巢组织中的差异有统计学意义(分别x2=19.443,x2=12.862,均P＜0.05).经5-aza-2'deoxycytidine处理细胞株后,各细胞株RUNX3基因mRNA较加药前均有不同程度的表达增加.结论 卵巢癌组织中RUNX3基因启动子有较高的甲基化率,且在卵巢癌的发生发展中起重要作用;有可能成为卵巢癌早期诊断的分子生物学指标.RUNX3基因甲基化与其mRNA表达密切相关,是基因表达调节的重要方式之一,这种改变可被甲基化酶抑制剂所逆转.
关键词： 卵巢肿瘤 DNA结合蛋白质类 转录因子 启动区(遗体学)DNA甲基化 -
MDS 相关分子标志物研究进展
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组复杂的造血干细胞克隆性疾病，不同类型的 MDS具有不同的病态造血表现。由于缺乏特异性标志物，这给 MDS 的诊断、治疗和预后监测带来了很大困惑。近年来，随着分子检测技术的进展，MDS 中越来越多高频异常基因突变相继被发现。通过MDS 相关分子标志物在临床诊断、预后评价及治疗监测等方面的新研究，进一步完善 MDS 诊断分型和预后评估体系，促进根据分子靶标为 MDS 患者制定个体化诊疗方案。（中华检验医学杂志，2016，39：536－539）
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急性髓细胞白血病中婆罗双树样基因4的表达及其临床意义
目的 探讨婆罗双树样基因4(SALL4)在急性髓细胞白血病(AML)中的表达及其临床监测意义.方法 采用逆转录PCR、实时荧光定量PCR、细胞培养、流式细胞术、骨髓涂片及血细胞分析仪等技术检测了68例AML患者(急性期36例、缓解期32例)、30名健康对照者、AML细胞系Kasumi-1和THP-1中SALL4的表达水平,评价其与骨髓原始细胞数、外周血WBC、未染色大细胞(LUC)计数及骨髓白血病免疫表型CD34表达率的关系.动态观察5例AML患者化疗前后3个时间点(化疗前急性期、治疗中第2～3周、化疗后缓解期)SALL4的表达水平.结果 急性期AML患者SALLA表达水平[69.01(17.20～120.28)]是缓解期AML患者SALL4表达水平[2.64(1.35～5.41)]的26倍,是健康对照组SALL4表达水平[1.14(0.50～1.62)]的61倍(Z=-6.48、-6.83,P均<0.01);缓解期AML患者SALL4表达水平是健康对照组的2.3倍(Z=-3.61,P<0.01).动态观察5例AML患者,SALL4基因表达水平随着治疗和病情缓解呈下降趋势,化疗前急性期、化疗中第2～3周和化疗后缓解期SALLA基因表达水平分别为79.74(33.76～89.09)、7.19(5.97～20.21)和3.40(1.44～15.53).骨髓原始细胞数增高组、LUC计数增高组及CD34表达率增高组中SALL4表达水平分别为33.82(16.00～144.01)、30.70(23.75～72.50)、56.25(23.79～153.81),高于相应正常组的2.74(1.59～5.13)、5.71(2.52～22.40)、20.82(14.03～55.12),差异有统计学意义(Z=-4.64、-2.18、-3.66,P<0.01或<0.05);外周血WBC计数增高组SALL4表达水平为89.26(23.75～154.34),高于相应的WBC计数正常组的3.86(2.03～6.01)和WBC计数减低组的6.66(2.51～17.06),差异有统计学意义(Z=-4.91、-4.21,P均<0.01);SALL4表达率与骨髓原始细胞数以及外周血WBC计数呈正相关(r=0.45、0.40,P均<0.01).结论 成功建立了人SALL4基因表达水平的实时荧光定量PCR方法,SALL4表达有望成为监测AML病情和判断预后的新指标.
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转录因子在食管鳞癌基因表达中的调控作用
目的:研究食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中转录因子的调控作用.方法:从GEO下载两个基因数据集,利用BRB-ArrayTool分析食管癌细胞和正常细胞之间差异基因表达.从差异表达基因中富集出转录因子,根据转录因子目的基因、结合蛋白和差异基因的相互作用来分析其调控作用.结果:根据463个差异表达基因富集了8个转录因子,差异基因中含此8个转录因子的110个调控基因,包括靶基因、和靶基因相互作用基因及其上游的酶基因.这些基因参与了许多的生物过程,如细胞周期、有丝分裂、细胞分离、细胞转移、DNA的损伤反应和DNA的修复.其中37个基因参与了KEGG信号通路,包括癌化途径、黏着斑、细胞周期、细胞外基质受体相互作用、小细胞肺癌、卵母细胞减数分裂、P53信号通路和脂肪酸代谢通路等.这110个基因和463个差异表达基因参与的信号通路没有明显的差异.这110个基因相互作用,形成有110个节点和316条边组成分子网路.结论:在ESCC中,8个转录因子通过调控其靶基因和相互作用基因而发挥重要作用,其调控基因组成一个复杂的相互作用分子网络.
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溃疡性结肠炎组织中NF-κB,OX-2和iNOS表达的意义
目的:转录因子NF-кB的诱导,调控着免疫和炎症反应中众多基因的表达.溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,C)存在上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞的异常激活及细胞因子的表达失调.我们检测了UC组织中NF-кBp65,及两种启动子含NF-кB结合位点的蛋白COX-2和iNOS的表达和分布,探讨他们在UC发病机制中的作用,及三者之间的关系.方法:用免疫组化SP法检测39例活动期溃疡性结肠炎内镜活检标本及30例正常对照石蜡包埋组织中NF-κBp65,OX-2和iNOS的表达情况.结果:UC组p65,OX-2和iNOS均为阳性表达,主要分布于上皮细胞.固有层炎性细胞及血管内皮细胞也有程度不同的表达对照组均为阴性或弱阳性表达.三者在UC组的表达与对照组相比,差异均有非常显著性(P＜0.01).p65的表达与内镜及病理分级有关.内镜Ⅱ级与Ⅰ级比较(5.8±2.6 vs 3.6±1.9),差异显著(P＜0.05).病理Ⅱ,Ⅲ级与Ⅰ级比较(6.1±2.4,.3±2.5 vs 4.0±2 3),差异显著(P＜0.05,＜0.01).iNOS的表达与病理分级有关,Ⅲ级与Ⅰ,Ⅱ级比较(7.8±2.5 vs 4.6±2.3,5.0±1.6),差异显著(P＜0.01,＜0.05).COX-2的表达在病情轻重,内镜及病理分级间差异无显著性(P＞0.05).p65与COX-2,NOS表达显著相关(rs1分别为0.713,.706;P＜0.01),COX-2与iNOS表达显著相关(rs1=0.854,＜0.01).结论:NF-кB的诱导参与UC的发生、发展.COX-2,NOS也参与UC的炎症及损伤过程,可能iNOS发挥的作用更显著.COX-2,NOS表达的调控机制可能相似,且与NF-κBp65的诱导有直接关系.
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乙型肝炎病毒DNA整合的机制及后果
乙型肝炎病毒(HBV)的感染,与肝细胞癌(HCC)的发生发展密切相关.关于HBV DNA与肝细胞基因组DNA之间的整合,在HCC的发病过程中具有十分重要的意义.经过30 a的积累,形成了一整套研究HBV DNA整合有效的研究技术.参与整合的HBV DNA片段大小不等,主要包括乙型肝炎病毒编码反式调节蛋白的基因区段,如X基因和羧基末端截短的表面抗原中蛋白的编码基因等.关于HBV DNA整合位点也没有明确的特异性位点.HBV DNA与肝细胞基因组DNA整合之后,引起了肝细胞染色体的不稳定性,甚至导致染色体的异常转位.整合的HBV DNA可通过调节基因序列启动指导细胞恶性转化的相关基因,同时HBV DNA整合的基因片段编码的反式激活蛋白可激活细胞生长及恶性转化的基因,导致正常肝细胞的恶性转化.与HBV DNA基因整合相关蛋白的研究还处于初级阶段,包括15AB结合蛋白、小鼠上游结合因子结合蛋白、DNA结合蛋白A、整合序列结合蛋白3以及转录因子阴和阳1蛋白有关.关于HBV DNA整合机制和后果的研究,必将进一步阐明HCC发生的分子生物学机制,为探索新型的治疗技术和治疗方法奠定基础.
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Runx3与胃癌关系的研究进展
Runx3基因是近年来发现的一个新的肿瘤抑制基因,是Runx转录因子家族成员.因其在小鼠胚胎发育过程及人类多种恶性肿瘤尤其是在胃癌的发生过程中起重要作用而倍受关注.现介绍Runx3的结构功能、传导通路、编码蛋白的结构及分子生物学特征,重点对Runx3基因与胃癌发生的关系及其分子机制的研究进展作一综述.
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p53抑制剂PFT-α研究进展
p53是重要的肿瘤抑制基因之一,各种应激反应损伤后p53短期内即可在细胞内累积,并作为转录因子调节许多下游的凋亡相关基因表达,诱导凋亡的发生.研究表明在抗肿瘤治疗过程中,放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时损伤增生活跃的淋巴、造血及肠上皮细胞,产生抗肿瘤的副效应,而p53介导的凋亡是产生这种副效应的关键因素.一种新的p53特异性抑制剂PFT-α(p-fifty threeinhibitor,PFT-α),可以暂时的可逆性抑制p53介导的凋亡发生,因此成为克服抗肿瘤治疗副效应和研究p53功能的有效工具.
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Sp1/Kruppel样转录因子家族研究进展
Spl/Kruppel样转录因子(Spl-like and Kruppel-like transcription factors,Spl/KLFs)是参与真核细胞转录的高度相关锌指蛋白,以细胞和启动子特异性方式通过调控富含GC启动子的基因表达,参与调节细胞功能如细胞增生、凋亡、分化和肿瘤形成.
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Th1/Th2细胞亚群与炎症性肠病的关系
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)指原因不明的非特异性肠道炎症性疾病,包括克罗恩病(Crohn's disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC).其发病多与遗传、环境及免疫反应异常有关,是一种多基因参与的作用于免疫系统和靶器官的疾病.但是其病因和发病机制至今尚未被完全阐明,在治疗上仍存在较多问题,例如有相当一部分患者对氨基水杨酸类、激素和免疫抑制剂等治疗药物不敏感以及药物的毒副作用等.所以重视对IBD的研究,深入研究其发病机制将是十分有意义的.目前,免疫因素在IBD的发病学中为肯定,也是IBD的发病机制研究中与治疗目标接近者.很多证据提示,作为免疫系统重要组成部分的CD4+T细胞在IBD的发病中起重要作用,Th1/Th2亚群的平衡失调可能是IBD发病的重要机制之一.包括细胞因子、STAT4和STAT6等转录因子在内的许多因素参与了对Th1和Th2亚群分化过程的调节.
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肝脏糖异生的分子机制研究进展
肝脏糖异生是肝糖代谢的重要组成部分,受一系列转录因子的调控,其中Fox01、CREB、PGC-1α与激素和糖异生限速酶葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)编码基因的串话是决定糖异生启动的关键环节.另外诸多因素,如孤儿核受体Nur77和TR4、细胞因子抵抗素和脂联素、游离脂肪酸直接与转录因子结合,通过多种信号转导通路抑制或增强转录因子的活性,从而影响糖异生限速酶编码基因的转录.肝脏糖异生紊乱导致的肝糖输出增多是机体肝脏胰岛素抵抗发生的重要诱因,因此通过干预肝脏糖异生信号通路的不同环节,减少肝糖生成,将为治疗肝脏胰岛素抵抗综合征及新药研发提供广阔的前景.
关键词： 肝脏糖异生 转录因子 葡萄糖-6-磷酸酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶 -
Wnt信号传导通路及其在肿瘤发生中的作用
胚胎发育与肿瘤发生的关系甚密.近年来一直处于国际前沿研究热点的Wnt信号通路即是一个阐明二者关系的绝好例子.Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路.从低等生物果蝇直至高等哺乳动物,其成员都具有高度的同源性.目前认为Wnt通路的组成主要包括:细胞外因子(Wnt)、跨膜受体(frizzled)、胞质蛋白(β-catenin)及核内转录因子(TCF)等一系列蛋白.当细胞外因子与受体结合后,通过一系列胞质蛋白的相互作用使β--catenin蛋白在胞质内累积进而入核与转录因子TCF共同作用激活靶基因的转录.Wnt通路的下游靶基因多数是参与细胞增生与凋亡的基因,如cylinDl、c-myc等.越来越多的研究结果表明,Wnt信号通路不仅在胚胎发育过程中起着至关重要的作用,而且与许多人类肿瘤的发生发展也具有密切关系.本文将着重介绍Wnt信号通路的组成及调控,并分析其在肿瘤发生过程中的作用机制.
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Id蛋白与肿瘤关系的研究进展
DNA结合和分化抑制剂(inhibitor of DNA binding and differentiation,Id)是螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix,HLH)转录因子亚家族的一个成员,4个Id成员与碱性螺旋-环-螺旋(basic hehx-loop-helix,bHLH)蛋白形成二聚体,但缺乏碱性DNA结合结构域,因此,Id-bHLH异源二聚体不能结合DNA,故Id蛋白是bHLH转录因子的显性负调节子.Id蛋白也能与非HLH蛋白相互作用,如Rb、Ets、同源盒家族转录因子Pax、小鼠Id相关蛋白1(MIDA-1),并抑制其活性.现已证实Id在肿瘤细胞中通常过表达,并且与肿瘤细胞增生、分化、凋亡、侵袭等密切相关.
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肠道上皮特异性基因CDX2
同源异型框基因及相关蛋白是指在生物体中一个具有相对保守序列的基因及蛋白家族,广泛存在于从酵母到乳动物的所有真核生物,对生物的发育和细胞分化具有重要的调节作用.本文主要从各个方面对肠道hui特异性表达的同源异型框转录因子-CDX2(caudal-related homeodomain transcripdon 2)做一简单概述.
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Ets转录因子家族在发育和肿瘤发生中作用的研究进展
Ets转录因子家族包括30多个成员,具有复杂的结构和功能,通过调节细胞的增生、分化、凋亡及细胞与细胞间的相互作用,在许多生理和病理过程中发挥重要的调控作用.Ets家族成员在发育过程中特异性时空表达与其对发育的调控作用密切相关,他从细胞、组织、器官不同的水平调控发育过程,特别是在血管发生和免疫系统的发生中发挥重要作用.此外,Ets在肿瘤的侵袭、转移和血管生成过程中发挥重要作用,主要与调节细胞外基质(ECM)酶的转录活性有关.Ets转录因子受多种信号通路的调控,MAP激酶(Erk,p38和JNK)、Ca2+依赖的信号通路以及TGF-β、JAK/STAT信号通路都可以调控转录因子Ets表达和功能.
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胃肠富集Kruppel样因子的研究进展
胃肠富集Kruppel样因子(GKLF)是一种新发现的真核锌指蛋白转录因子.他通过调节其下游目标基因的转录表达而在细胞周期调控、细胞的增生分化中担任重要的角色,他可能与肿瘤发生、发展有着密切的联系.现就GKLF的结构、调节、功能及其与肿瘤的关系等方面的研究进展做一综述.
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反义Snail转录因子抑制肝癌转移
目的:研究反义Snail转录因子体外抑制肝癌转移的作用.方法:采用RT-PCR技术分别检测肝癌细胞株HepG2中Snail mRNA和E钙黏蛋白(E-cadherin)mRNA的表达水平.将HepG2细胞分为转染反义Snail质粒(反义组)和空载体质粒(对照组),观察Snail对E-cadherin mRNA表达的逆转作用及对肝癌细胞体外侵袭、运动的抑制作用.结果:Snail mRNA在HepG2细胞中有表达,E-cadherin mRNA在HepG2细胞中没有表达.HepG2细胞瞬时转染0,24,48 h时,SnailmRNA的表达水平分别为0.887±0.005,0.665±0.010,0.348±0.012;同时,E-cadherinmRNA开始有表达,分别为0,0.160±0.001,0.299±0.005,各时间点间分别比较,有显著性差异(P＜0.05).HepG2细胞稳定转染后,反义组、对照组Snail mRNA表达水平分别为0.131±0.010,0.3577±0.020,两组比较有显著性差异(P＜0.05);反义组E-cadherin mRNA开始有表达,表达水平为0.476±0.030,而对照组为0,两组比较有显著性差异(P＜0.01);检测间质细胞标志物纤维连接蛋白mRNA的表达水平,反义组显著低于对照组(0.201±0.010vs0.558±0.010,P＜0.01).体外细胞运动实验表明,反义组、对照组跨膜细胞数分别为(48±2)个和(401±17)个,有显著性差异(P＜0.01).重组细胞基底膜侵袭实验显示,两组穿透基底膜细胞数分别为(39±8)个和(211±61)个,显著性差异(P＜0.05).结论:肝癌细胞中存在Snail mRNA与E-cadherin mRNA表达的负向关系,抑制SnailmRNA的表达对肝癌细胞的侵袭和运动有抑制作用,可能为肝癌的基因治疗提供新的靶点.
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肝炎病毒蛋白对肝细胞基因组转录调节及信号转导机制的影响
乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性病毒性肝炎的主要肝炎病毒类型,而且也是肝细胞癌(HCC)的重要病因.HBV和HCV感染肝细胞之后,表达出肝炎病毒蛋白,HBV和HCV蛋白通过与转录因子蛋白结合,或通过对于肝细胞内信号转导通路的影响,使肝细胞基因组的转录表达产生异常的调节,从而影响HCC的发生.
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AP-1和肿瘤的关系研究进展
转录因子AP-1(activator protein 1),主要由Jun、Fos、ATF及JDP亚家族组成,亚家族单体以同源或异源二聚体的形式结合DNA靶序列,参与靶基因调节.对基因修饰小鼠和细胞的研究表明,AP-1参与细胞的正常生长和癌性转化过程,其在细胞中的作用取决于细胞类型、AP-1的组成和各组分的相对比例,也与刺激的种类密切相关.AP-1的活性受多种核因子调节,同时单体间也存在相互促进或拮抗作用.AP-1对各种刺激如应激、辐射或生长信号等作出生理或病理应答,参与细胞的增殖、分化和转化等过程,在肿瘤的形成、转移和侵袭中发挥重要作用,已经有学者研究通过抑制AP-1活性来发展抗肿瘤药物.
