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乳腺癌与细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶关系的研究进展
在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传递途径起着极为重要的作用,MAPK异常活化导致细胞分化、凋亡功能的丧失,引起细胞恶性转化,异常增殖、肿瘤发生、侵袭能力增强,终导致肿瘤转移.细胞外信号调节激酶(ERK)是MAPK家族极其重要的一员,它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心,其基本的信号传递步骤已明确,遵循MAPKs的三级酶促级联反应,即上游激活蛋白→MAPK激酶激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAPKK)→MAPK.在ERKs的传递途径中,Ras作为上游激活蛋白,Raf作为MAPKKK,MAPK/ERK激酶(MEK)作为MAPKK,ERK即MAPK,即Ras-Raf-MEK-ERK途径,它是表皮生长因子受体(EGFR)信号传导通路主要的通路之一,主要调节细胞增殖和生长.在恶性肿瘤尤其是乳腺癌的发生、发展、浸润和转移方面都起着重要的作用.
关键词： 乳腺肿瘤 丝裂原活化蛋白激酶 丝裂原激活蛋白激酶激酶类 -
ACS患者不同Hcy、MAPK水平与病情严重程度的关系探讨
目的：探讨急性冠脉综合征(ACS)患者不同同型半胱氨酸(Hcy)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)水平与病情严重程度的关系。方法将208例 ACS患者采用 ELISA 法分别测定其外周血 Hcy和 MAPK水平,根据其值分为非高同型半胱氨酸(A组,106例)及高同型半胱氨酸(B组,102例)；冠状动脉病变支数根据冠状动脉造影结果评定。发病1个月后应用心脏超声测定心脏射血分数(LVEF)。结果 A组单支血管病变比例显著高于B组(P<0.01),B组双支血管病变及三支血管病变比例显著高于 A组(P<0.01)。B组 MAPK浓度较 A组明显升高(P<0.05),LVEF较 A组明显降低(P<0.01)。结论同型半胱氨酸可作为 ACS患者病情严重程度的预测指标。而 MAPK可作为 ACS患者在应用同型半胱氨酸评价预后的补充。
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姜黄素抗脑缺血再灌注损伤作用与MAPK信号通路的相关性分析
目的 探讨姜黄素对大鼠脑缺血再灌注损伤中细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)、C-Jun氨基末端(JNK)/应激化蛋白激酶(SAPK)及p38MAPK信号转导通路的影响.方法 采用线栓法阻塞大鼠大脑中动脉(MCAO)建立局灶性脑缺血模型,观察不同浓度姜黄素(20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg)对脑缺血再灌注损伤后大鼠神经行为学评分的影响,并用Western blot法检测p38MAPK、P-p38MAPK、ERK1/2、P-ERK1/2及JNK的表达.结果 假手术组无神经行为学改变;各用药组神经行为学评分明显低于缺血再灌注组(P<0.05).与缺血再灌注组相比各用药组p-p38MAPK及JNK表达明显降低(P<0.05),而P-ERK1/2表达显著增加(P(0.05),p38MAPK及ERK1/2表达各组间差异无统计学意义(P>0.05).结论 姜黄素对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用,其保护作用机制可能与抑制p38MAPK和JNK/SAPK信号转导通路以及增强ERK1/2信号转导通路有关.
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怡肾丸对单侧输尿管结扎模型大鼠肾脏TGF-β1及P38MAPK表达的影响
目的:观察不同时相单侧输尿管结扎(UUO)模型大鼠肾脏组织,通过测定肾脏组织TGF-β1及丝裂原活化蛋白激酶 p38(P38MAPK)的含量,探讨怡肾丸是否是通过阻断P38MAPK信号传导通路来延缓肾间质纤维化的发展从而达到保护肾脏的目的.方法:采用UUO诱导的肾间质纤维化模型,分别于造模后3、7、14 d三个时间点处死该时间点大鼠,并用免疫组化法检测大鼠肾脏TGF-β1及P38MAPK的表达.结果:(1)怡肾丸组对改善大鼠活动等均优于其余各组;(2)通过采用HE及Masson染色观察UUO大鼠肾小管间质组织形态学的改变;(3)免疫组化结果提示怡肾丸组及依那普利组肾小管上皮细胞TGF-β1及P38MAPK的表达低于模型组.结论:(1)P38MAPK的活性在大鼠梗阻性肾病组织中随时间增加明显增高,提示P38MAPK的活化与肾间质纤维化有正相关.(2)怡肾丸可能通过抑制TGF-β1及P38MAPK的表达,减轻炎症反应和纤维化程度,从而达到保护肾脏、延缓肾间质纤维化的作用.
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环境内分泌干扰物对哮喘发生影响研究进展
环境内分泌干扰物对全球环境和生物方面的影响越来越受到重视,其可能通过影响神经中枢和免疫系统及激活相关丝裂原活化蛋白激酶通路而增加哮喘发生.本文以近年来各类内分泌干扰物相关毒理学研究资料为依据,综述其可能对哮喘产生的影响.
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磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶与转化生长因子β1在正常和腰椎间盘退变组织中的表达
背景:研究表明p38 丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路与椎间盘退变过程中炎症反应密切相关.目的:检测腰退变椎间盘组织和正常腰椎间盘组织中磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶和转化生长因子β1的表达.方法:选取经手术切除的36例退变椎间盘组织和10例正常椎间盘组织为对象,应用免疫组织化学法检测两组中磷酸化p38 丝裂原活化蛋白激酶和转化生长因子β1的表达,并应用真彩色病理图像分析系统进行分析.结果与结论:腰退变椎间盘组织中磷酸化p38 丝裂原活化蛋白激酶和转化生长因子β1的阳性表达率均高于正常椎间盘组织(P < 0.05),证实磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶和转化生长因子β1在退变椎间盘组织中呈高表达.
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周期性张应力诱导成纤维细胞凋亡中p38MAPK信号通路的作用
背景:当牙齿受异常咬合力时会导致牙体吸收、牙周组织的大量破坏.目的:研究牙周膜成纤维细胞在受到周期性张应力刺激后是否发生凋亡及p38MAPK信号通路是否参与该凋亡过程.方法:取4～7代成纤维细胞,同步化后随机分为对照组、加力组和SB203580组.加力组和SB203580组细胞加载力值为12%表面应变率,加力频率为6个循环/min,即5 s拉伸,5 s松弛.SB203580组细胞在加力前1 h加入终浓度为20 mmol/L的p38MAPK抑制剂SB203580.分别在加力6,12,24 h,取各组细胞,流式细胞仪检测细胞凋亡,RT-PCR检测细胞凋亡基因bax mRNA的表达.结果与结论:与对照组比较,加力后成纤维细胞凋亡率及bax mRNA表达增加(P < 0.05),且随着加力时间的延长而增强,12 h达高峰,之后逐渐下降.与加力组比较,SB203580组对应时间点细胞凋亡减少(P < 0.05),bax mRNA表达降低.说明细胞受到力学刺激会发生凋亡,而丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK信号通路参与了该凋亡过程.
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胶原诱导性关节炎大鼠滑膜组织中磷酸化p38与JNK通路及痹肿消汤的影响
背景:有研究报道滑膜细胞信号传导异常是类风湿关节炎发病的重要机制之一.目的:观察胶原诱导性关节炎大鼠中丝裂原活化蛋白激酶通路中磷酸化p38 和磷酸化JNK 的活化及痹肿消汤的影响.方法:将72 只SD 大鼠随机分为正常组、模型组、痹肿消汤组.模型组及痹肿消汤组大鼠足趾注射胶原蛋白乳剂制备胶原诱导性关节炎模型大鼠,10 d 后加强免疫,初次免疫后第14 天开始给痹肿消汤组大鼠每天痹肿消汤灌胃,模型组蒸馏水灌胃,正常组自由饮水.结果与结论:Western blot 检测结果显示,胶原诱导性关节炎大鼠中磷酸化p38 及JNK 的表达较正常组显著增高(P < 0.05).与模型组相比,痹肿消汤组能下调磷酸化p38 及JNK 蛋白的表达(P < 0.05).说明痹肿消汤可抑制类风湿关节炎中磷酸化p38及JNK 的高表达.
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双醋瑞因对白细胞介素1β诱导软骨细胞凋亡的影响
背景:双醋瑞因是一种新型的白细胞介素1 阻滞剂,其是否对软骨细胞的凋亡有抑制作用以及是否通过细胞信号转导通路发挥作用的基础应用研究较少.目的:观察双醋瑞因对体外白细胞介素1β 诱导大鼠关节软骨细胞凋亡的影响.方法:体外培养SD 大鼠关节软骨细胞,苏木精-伊红染色和Ⅱ型胶原免疫荧光染色鉴定软骨细胞,用白细胞介素1β 诱导大鼠关节软骨细胞凋亡模型,再用10-4,10-5,10-6 mol/L 双醋瑞因干预培养.结果与结论:10-4 mol/L 和10-5 mol/L 的双醋瑞因可降低白细胞介素1β 诱导的软骨细胞凋亡率(P < 0.01 和P < 0.05).10-5 mol/L 双醋瑞因能够显著抑制白细胞介素1β 诱导p38 磷酸化(P < 0.01).双醋瑞因干预的软骨细胞中p38 mRNA 的表达量较模型组下降0.38 倍(P < 0.01).结果证实,双醋瑞因能够抑制软骨细胞中p38 蛋白和基因的表达,从而抑制白细胞介素1β 诱导关节软骨细胞凋亡.
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天龙喘咳灵对转化生长因子-β1诱导的气道α-平滑肌肌动蛋白的影响及信号转导机制
目的 观察中药天龙喘咳灵对转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的气道上皮下成纤维细胞(HPBFs)α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达的影响,探讨其可能的信号转导机制.方法 2005-2006年,在广州市红十字会医院呼吸科于原代培养的HPBFs中,分别加入天龙喘咳灵合剂、天龙喘咳灵主要组分(淡附子、青天葵和法夏)的单味药预孵育2 h,再加入TGF-β1(10μg/L)共孵育;刺激10 min和30 min,分别提取细胞总蛋白,Western免疫印迹方法检测磷酸化p38MAPK、ERK1/2和smad2的蛋白表达;刺激20 h和72 h,提取细胞总RNA及蛋白,检测α-SMA蛋白及mRNA的表达.结果 天龙喘咳灵组和淡附子组α-SMA蛋白和mRNA的表达均较单纯TGF-β1刺激组减少(P＜0.05),天龙喘咳灵组对α-SMA蛋白和mRNA表达量的抑制程度高于淡附子组;天龙喘咳灵组和淡附子组磷酸化ERK1/2的表达明显低于单纯TGF-β1刺激组,而青天葵和法夏两组与单纯TGF-β1组相似.各药物处理组对TGF-β1诱导的磷酸化p38和smad2的表达无明显影响.结论 天龙喘咳灵抑制HPBFs的α-SMA表达,可能是通过降低TGF-β1诱导的ERK1/2磷酸化水平实现的,并且其中的组分淡附子可能起主要作用.
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转化生长因子β/骨形成蛋白通路与肺动脉高压遗传学机制的研究进展
肺动脉高压由多种心、肺疾病所致,以动脉压力进行性升高、肺血管阻力逐渐增加为特征,终导致右心衰竭和死亡,其发病机制至今尚未完全阐明.近期有研究发现,转化生长因子β/骨形成蛋白通路对肺动脉高压的发生发展可产生重要影响.针对转化生长因子β/骨形成蛋白通路的研究为肺动脉高压的防治提供了新的理论依据.该文就转化生长因子β/骨形成蛋白通路与肺动脉高压遗传学机制作一综述.
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MAPKs信号通路及其与疾病关联性的研究现状
丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是一种胞浆内广泛分布的含有丝氨酸和(或)苏氨酸残基的蛋白激酶,在真核细胞中,有4条信号转导通路,即细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)p42/p44通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和(或)应激活化蛋白激酶(SAPK)通路、p8通路和ERK5/大丝裂原活化蛋白激酶1(BMK1)通路,它们通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,可介导细胞生长、增殖、分化、死亡及细胞间的功能同步等多种生理病理过程.
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纤维连接蛋白诱导人胚胎肺纤维细胞增殖的MAPK信号转导通路研究
目的 探讨纤维连接蛋白(FN)诱导人胚胎肺纤维细胞(HFL1)增殖的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路.方法 采用不同浓度FN刺激HFL1,观察细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂PD98059、p38蛋白激酶抑制剂SB203580对FN诱导HFL1增殖作用的影响.用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测各组细胞增殖情况.结果 FN对HFL1诱导增殖作用呈剂量依赖性升高趋势,在50 ng/ml时作用显著;PD98059和SB203580可抑制FN诱导的HFL1细胞增殖.结论 FN诱导HFL1的细胞增殖可以通过MAPK信号转导途径实现.
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PI3K和MAPK信号通路通过FOXO1转录因子诱导A549细胞周期的阻滞和凋亡的研究
目的 探讨非小细胞肺癌(NSCLC)中磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK信号通路通过FOXO1转录因子对细胞周期及凋亡的调节及其分子机制.方法 体外培养NSCLC细胞系A549,分别选用PI3K/AKT信号通路特异性抑制剂LY294002和MAPK/ERK信号通路特异性抑制剂UO126及2种抑制剂联合处理细胞之后,采用Western blot检测蛋白FOXO1、p-FOXO1及其下游蛋白Bim、p27kip表达的变化；流式细胞术分析对细胞周期的影响；Annexin-FITC双染方法检测细胞凋亡.结果 Western blot结果显示:与对照组相比,FOXO1的蛋白水平未见明显变化,而FOXO1的磷酸化水平明显下降,Bim、p27kip的表达相应增加.与对照组相比,LY294002和UO126均可促进A549细胞周期阻滞于G1期,并诱导细胞凋亡.LY294002和UO126联合作用较2种药物单独作用时,A549细胞凋亡明显增加.结论 抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路可共同激活FOXO1转录因子的活性,协同促进细胞周期的阻滞,诱导细胞的凋亡.
关键词： FoxO1 磷脂酰肌醇-3-激酶 丝裂原活化蛋白激酶 肺癌 -
MAPK及其相关分子在卵母细胞减数分裂中作用的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,广泛分布在雌性和雄性动物的生殖细胞中[1],可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成分,且在细胞周期调控中发挥重要的作用.目前MAPK家族中有4个成员已被纯化和深入研究,如p42MAPK,p44ERK1,p54MAPK及p44MAPK,在爪蟾、小鼠、猪、山羊、牛、大鼠、马、和人的卵母细胞中都有发现.该文对MAPK家族分子在卵母细胞减数分裂中的作用的研究进展进行综述.
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Ras-MAPK-MMP信号通路在卵巢癌研究中的进展
卵巢癌是妇科临床常见的女性恶性肿瘤,死亡率高.据不完全统计其占女性生殖系统恶性肿瘤的22.9％[1].卵巢癌组织分型多种多样,以浆液性肿瘤为代表的上皮性肿瘤为常见.尽管近十年来在卵巢癌诊断和治疗中有了突破性进展,在一定程度上提高了其生存率及生活质量.但卵巢癌高死亡率依然是妇科肿瘤首位,其原因是缺乏早发现、早诊断及早治疗的有效手段和复发率高.对化疗产生了高耐药性使得一线临床一线化疗药物的未能很好抑制癌症的复发,复发后晚期再治愈概率几乎为零.近年来将研究集中于各信号通路,并发现多条经典通路参与卵巢癌的发展及耐药性.
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HSP60通过Toll样受体对ApoE-/-小鼠树突状细胞功能影响研究
目的:探讨HSP60通过Toll样受体(TLR)介导丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导在体外对ApoE-/-小鼠树突状细胞(mDC)的功能影响.方法:将ApoE-/-小鼠构建动脉粥样硬化模型后,从骨髓提取DC,体外培养成熟后分三组:HSP组、 LPS组及对照组,分别与HSP60、LPS及生理盐水孵育后,应用流式细胞仪检测细胞表面TLR及CD80水平,RT-PCR检测TLR的mRNA水平,免疫印迹法检测MAPK家族中p38及ERK水平;上清液用ELISA法检测IL-6及TNF-α水平.结果:与对照组比较,HSP组中DC表达TLR及MAPK家族水平、成熟标记物CD80水平、分泌IL-6及TNF-α水平均明显升高(P＜0.01);但与LPS组比较则无显著差异(P＞0.05).结论:HSP60通过TLR介导MAPK信号转导参与动脉粥样硬化模型mDC的活化过程.
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缺血预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的内源性保护作用
目的 探讨缺血预处理在脑缺血再灌注损伤中的脑保护作用.方法 采用大脑中动脉线栓法建立预缺血大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,将健康SD大鼠72只随机分为3组(A:假手术组,B:缺血再灌注组,C:预缺血组),每组按再灌注3、6、24、72 h分为4个亚组.用免疫组织化学法检测尾加压素Ⅱ(UⅡ)、GPR14的免疫活性,用Western印迹法测定ERK和JNK的活性.结果 缺血再灌注组UⅡ、GPR14免疫活性在再灌注3 h后开始呈平行升高趋势、24 h达峰值;再灌注相同时间点预缺血组UⅡ、GPR14免疫活性均低于缺血再灌注组(P＜0.05).ERK、JNK表达在再灌注3 h开始升高,24 h达峰值;在相同时间点预缺血组ERK阳性表达均高于缺血再灌注组(P＜0.05);JKN阳性表达预缺血组均低于缺血再灌注组(P＜0.05).结论 缺血再灌注24 h为损伤的高峰期;缺血预处理可通过抑制UⅡ的合成表达,促进ERK生存通路,抑制JNK死亡通路,产生内源性脑保护作用.
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丝裂原活化蛋白激酶在急性肝损伤发病机制中的作用
肝脏是体内大的消化器官,在机体代谢和内环境稳态维持过程中起着重要作用.但由于肝脏是一个高度血管化的器官,因此也是创伤失血性休克及内毒素性休克后易受损器官之一,急性肝损伤也成为重症监护室病死率较高的一种危重病.研究表明,丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路参与多种病理及生理过程的调节,是失血性休克及内毒素性休克致急性肝损伤的一个重要信号通路[1].MAPKs信号通路主要包括c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK)、p38 MAPK及细胞外调节蛋白激酶(ERK)等关键信号分子.本文重点综述MAPKs信号通路在急性肝损伤发病机制中的作用.
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蛋白激酶在脊髓损伤中作用机制的研究进展
脊髓损伤（ SCI ）分为原发性脊髓损伤和继发性脊髓损伤〔1〕。炎性因子、活性氧、兴奋性毒性和代谢异常是导致继发性损伤的主要原因。正常或病理条件下，磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）／磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK）信号通路在中枢神经系统（ CNS ）中扮演着不同的角色，两条通路的激活均能够诱导细胞结构和功能的改变。本文就PTEN／PI3K和MAPK信号通路在脊髓损伤中的作用及其分子机理进行综述。
